疾病对临床用药的影响

疾病对临床用药的影响 讲课人：刘小玲 影响药物作 用的因素 药物因素（剂量、剂型、给药途径、给 药次数） 机体因素 生理因素 遗传因素 药物相互作用 病理因素 药动学 药效学 主要内容主要内容 一、 疾病对药动学的影响 二、 疾病对药效学的影响 三、 疾病状态下的临床用药原则 排泄代谢分布吸收 受体后机制受体效应配体数量受体数量 第一节 疾病对药动学的影响 （一）消化道疾病 1、改变胃排空时间 小肠是大多数药物吸收的主 要部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸 收 一、疾病对药物吸收的影响 （一）消化道疾病 2、改变肠蠕动 肠蠕动使药物与肠粘膜 接触面 增 大 然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间 缩短，减少了药物的 有效吸收时间 ， F下降 如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻 地高辛、诺氟 沙星的吸收减少 （一）消化道疾病 3、改变胃肠道分泌功能 胆汁分泌缺乏 /减少 脂肪消化受阻，导致脂 肪泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少 胃酸分泌缺乏 /减少 弱酸、弱碱性药物的吸 收均受到影响 （二）肝脏疾病 门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常 减 慢药物在肠道内的吸收速率 门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环 首 过效应 生物利用度 （三）肾衰竭 1、消化功能紊乱 如腹泻、呕吐，肠粘膜 水肿，减少药物吸收；胃内氨含量增高， pH 升高 弱酸性药物胃内吸收降低 2、低蛋白血症 ， 血中游离药物浓度 3、脱盐、脱水 肌肉和肠壁血流量 ，被 动转运药物量减少 （四）循环衰竭 n 心力衰竭 胃肠血流量 ， 药物吸收 n 周围循环衰竭，如：休克 皮下及肌肉血流量 ， 须静注给药 第一节 疾病对药动学的影响 体内分布 血浆蛋白含量及与药物的结合能力 体液 pH 药物脂溶性 二、疾病对药物分布的影响 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 p 人体血浆中含 60多种蛋白，其中 3种蛋白与大多 数药物结合有关 1酸性糖蛋白 脂蛋白 白蛋白 与大多酸性 药 物 结 合 与大多碱性和中性药物结合 v蛋白质摄入不足或吸收障碍 v蛋白质消耗过多 （失血、严重烧伤、恶 性肿瘤、肾病综合征） v蛋白质合成障碍 （肝脏疾病） 引起血浆蛋白减少的因素 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 p 慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不 良、心力衰竭、术后 p 白蛋白减少 药物与血浆蛋白结合率下降 p 血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积 使药物与血浆蛋白结合率下降 p 血中游离型药物浓度增加 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 p 低蛋白血症的患者 ，应用 高蛋白结合率 的药物时，由 于游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯 磺丁脲、华法林、洋地黄毒苷） p 应从小剂量开始，并加强监护 p 低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散 到组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利 于菌血症、败血症的治疗 （二）疾病改变血液 pH值 p 血液 pH7.4 p 血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等 p 酸血症，碱血症 p 药物血浆蛋白结合率受 pH影响 p 血浆 pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变 药物脂溶性，进而影响扩散分布 如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥 ）易分布进入中枢组织，毒性增加 （三）心、肾衰竭改变药物分布 p 肾功能衰竭患者 体内 酸性药物 的蛋白结合率明显 降低 p 原因： 1）自尿中丢失大量蛋白质 2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白结构改变 4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、 芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白 结合位点球蛋白比例 , 与球蛋白结合的药物结合量 (如奎尼丁 ) （三）心、肾衰竭改变药物分布 p 肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有： 苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水 杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法 林、磺胺类等 （三）心、肾衰竭改变药物分布 p 心衰 组织血流量下降（肾脏血流量减少显 著 (30%50%) ，其次是皮肤和肝脏等） Vd 减小 第一节 疾病对药动学的影响 （一）肝脏疾病的影响 p 代谢器官 肝脏 p 一般来说 , 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程 度成正比 p 影响因素 肝药酶的数量及活性、肝血流量、 肝 细胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、 门脉血液的分流、胆道畅通与否 三、疾病对药物生物转化的影响 （一）肝脏疾病的影响 多数药物生物转化 （肝药酶 ，肝血流量 ） , t1/2 药效 /毒性 有些药物在肝脏活化 疗效 ， 如泼尼松 有些药物肝脏首过消除 、生物利用度 如： 利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗 啡、哌替啶等 肝硬化时 普萘洛尔血药浓度变化 普萘洛尔血浆浓 度（ g/L ） 肝硬化 正常 h 药 物 给药 途径 正常 T1/2 (h) 病种 病 态 T1/2 (h) 对 乙 酰 氨基 酚 口服 2 肝硬化 3.3 哌 替 啶 静注 3.370.82 急性病毒性肝 炎、肝硬化 6.992.74 7.040.92 地西泮 口服 32.78.9 急性病毒性肝 炎 74.527.5 氨茶碱 口服 1.4 肝硬化 6.7 氢 化可的松 静注 1.63 肝硬化 5.33 林可霉素 静注 3.420.14 酒精性肝硬化 4.460.93 肝病对药物半衰期的影响 （二）肾脏疾病的影响 p 肾脏也存在 P450酶系，是仅次于肝脏的代谢器官， 代谢 能力为肝的 15% ，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、 5- 羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。 肾功不全 氧化代谢加速 如：苯妥英钠 还原、水解、乙酰化 生物转化障碍 如：胰岛素的 水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应 n 肺部疾病的影响 呼吸系统的疾病 泼尼松龙 肝代谢 ，半衰期 ； 慢性哮喘 甲苯磺丁脲 代谢 急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全 肝内供血 茶碱 肝内代谢 ，半衰期 n 心衰 肝肾血流量 利多卡因 的清除率减少 50 n 甲状腺功能 亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢 （三）其他疾病的影响 第一节 疾病对药动学的影响 n 药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗 腺或泪腺等处排出 n 肾脏途径最为重要 四、疾病对药物排泄的影响 1、肾脏疾病的影响 （ 1）肾小球滤过率的改变 主要经肾排泄的药物，半 衰期延长，易在体内蓄积 n 急性肾小球肾炎、肾脏缺血 滤过率降低，排泄减慢 （如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素） n 肾病综合征 蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球 滤 过排除的速度加快 肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游 离 型均可滤过 1、肾脏疾病的影响 （ 2）肾小管分泌功能的改变 n 主动过程 n 酸性载体 有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺 类、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米） n 碱性载体 有机碱 n 肾病酸中毒 内源性酸性产物 竞争抑制 酸性药物的排泌 。 n 有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故 尿毒症 病人应用 利尿剂必须加大剂量 。 1、肾脏疾病的影响 （ 3）肾小管重吸收 (简单扩散 )功能的改变 尿液 pH 肾小管性酸中毒： 尿液 pH 弱碱性药物解离 重吸收 排泄 低钾碱血症： 尿液 pH 弱酸性药物解离 重吸收 排泄 肾浓缩功能 ： 尿流加速、尿液稀释 重吸收 药物排泄 肾功不全： 有些药物 活性产物蓄积 毒性 , 如磺酰脲类、哌替啶 等 2、肝脏疾病的影响 肝功减退 肝细胞对药物的贮存、分泌能力 药 物经胆汁排泄 ，如地高辛、红霉素、利福平等。 n 胆道疾患影响药物从胆汁中排泄 n 胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即 肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一 部分。 第二节 疾病对药效学的影响 n 受体数目的改变 n 受体功能的改变（受体 -效应机制） n 受体后效应机制的改变 一、疾病引起受体数目的改变 n 受体受体 n 体内 介导细胞信号 的功能 蛋白质 ，能识别微量 化学物质，并特异性与之结合，进而通过中介 信息放大系统，触发后续的生物效应。 位于靶细胞细胞膜上 ： 如胆碱受体、肾上腺素受 体、组胺受体 位于胞浆内： 如肾上腺皮质激素受体、性激素受 体 位于细胞核内： 如甲状腺素的一部分受体 受体受体 受体的调节受体的调节 n 很多因素（生理、 病理 、药理）会导致受体 数目 、亲和力、效应 发生改变 n 受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定 的重要因素 n 一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质 的浓度或作用之间呈 负相关 内源性配体 神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、 NA） 激素（皮质激素、胰岛素） 自身活性物质（ 5-羟色胺、组胺、前列腺素） 外源性配体 药物 配体 能与受体特异性结合的物质 一、疾病引起受体数目的改变 （一）高血压 n 受交感神经、肾素 -血管紧张素、血容量调节 n 内源性 儿茶酚胺 和 肾素 浓度对临床用药影响大 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 NA、肾上腺素、肾上腺素 AD、多巴胺、多巴胺 DA 一、疾病引起受体数目的改变 （一）高血压 受体下调 (down regulation) n 心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强 ， 受体 长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（ NA、 AD ）中，致使受体下调 【 受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激 动剂后，可使受体数目下调 （ 负相关 ） 】 【 表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下 降，出现脱敏或耐受现象 】 一、疾病引起受体数目的改变 （一）高血压 受体下调 (down regulation) n 普萘洛尔 对 高内源性儿茶酚胺（ 内源性配体 ）患者 减慢心律作用明显 n 在涉及应用 内源性配体的 受体拮抗剂 时必须考虑 内 源性配体的浓度 对体内受体的影响，用药剂量要加 以调整 内源性配体浓度过高时 拮抗剂用量 病情好转，配体浓度降低 拮抗剂用量 一、疾病引起受体数目的改变 （一）高血压 n 高肾素型高血压 沙拉新（部分激动剂） n 1）具有微弱的血管紧张素 受体激动作用； 2） 竞争性拮抗血管紧张素 的作用 n 因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升 压的危险 （二）支气管哮喘 n 受体数目 ， 受体功能突出，气管收缩 ，诱发哮 喘 n 受体与腺苷酸环化酶 （ AC） 偶联有缺陷 ，体内 环 腺苷酸 （ cAMP）含量降低，使 受体 的功能相对 占优势 n 腺苷酸环化酶 （ AC）能够将 ATP转变成 环腺苷酸 cAMP，引起细胞的 信号应答 。 （二）支气管哮喘 n 大多儿茶酚胺类激素（如肾上腺素）都是通过 这一信息传递而发挥作用的 n 糖皮质激素可恢复 受体 -腺苷酸环化酶 -cAMP- cAMP依赖性蛋白激酶系统功能 ，使 cAMP含 量升高，哮喘得以缓解 （二）支气管哮喘 n 支气管哮喘，常用 受体激动剂 进行治疗 n 但长期使用 受体 激动药能引起支气管平滑肌上的 受体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受 n 因此，治疗时，应用 受体 激动药（如沙丁醇胺） 等舒张支气管平滑肌，同时加用 受体 阻断 药可得 到良好疗效 n 或可加用适当 糖皮质激素 一、疾病引起受体数目的改变 （二）支气管哮喘 n 患者，女， 36岁，被诊断患有支气管哮喘，间 歇发作，使用 沙丁胺醇 雾化治疗，一段时间后 患者感觉平喘效果欠佳，医生建议加用 倍氯米 松 雾化治疗 n 试分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加 用倍氯米松改善疗效的机制 一、疾病引起受体数目的改变 （三）糖尿病的胰岛素抵抗情况 n 胰岛素抵抗 指糖尿病患者每日应用超过 200IU的 胰岛素，没有出现明显的降糖效应 n 胰岛素受体下调 胰岛素浓度较高所致 n 急性胰岛素抵抗 并发症引起 n 慢性胰岛素抵抗 抗体、内源性递质 二、疾病引起受体敏感性的改变 （一）肝脏疾病 n 体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常 脑代谢异常 脑神经细胞敏感性 n 对 CNS抑制剂敏感性增高 n 镇静催眠药、镇痛药、麻醉药 敏感性 诱发肝性脑病 二、疾病引起受体敏感性的改变 （一）肝脏疾病 n 常量的氯丙嗪、地西泮 木僵，脑电波减慢。 氯丙嗪 脑内浓度 血浆浓度 地西泮 脂溶性高、 t1/2长、代谢产物具 相似活性且 t1/2更长 改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积 二、疾病引起受体敏感性的改变 （一）肝脏疾病 n 严重肝病禁用吗啡、巴比妥类、哌替啶、氯丙嗪 等（过于敏感，诱发肝昏迷、脑电图改变） n 肝硬化、水肿腹水 时，高效利尿剂引起低血钾， 诱发肝性脑病（肝昏迷） （应用保钾利尿药） n 低血钾 时，强心苷的毒性增加（心肌兴奋性增强 ） 二、疾病引起受体敏感性的改变 （二）肾脏疾病 n 体液调控紊乱 n 肾衰引起尿毒症， 血脑屏障减弱 对镇静药催眠药 ，阿片镇痛药 敏感性 n 对抗凝药、 胆碱酯酶抑制剂 敏感 n 对易致 钠潴留 药（如保泰松） 易心衰、体液平衡 失调 n 保钾药 高血钾症 二、疾病引起受体敏感性的改变 （三）心脏疾病 n 地高辛，抗心律失常药（治疗阈窄）。 n 低钾血症、高钙血症时 地高辛毒性增强 n 严重呼吸系统疾病（伴缺氧者） 地高辛敏 感性增强 引发心率失常 二、疾病引起受体敏感性的改变 （三）心脏疾病 l 1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如 地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药 l 2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感 ，用药必须谨慎！ l 3、窦房结功能低下时，对地高辛、 阻滞剂、维拉 帕米、地尔硫唑等敏感性 ，应禁用！ 二、疾病引起受体敏感性的改变 （三）心脏疾病 l 4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也 会增高，易引起心律失常。 如氨茶碱、左旋多巴、 三环类抗抑郁药等。 l 5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后， 如冠心病 久用 阻断剂治疗停止后，对 激动剂的高 敏性会持续数日 ，即使锻炼、激动都可能诱发心绞 痛甚至心梗。 三、疾病引起受体后效应机制的改变 n 受体激活后，通过一系列的生化过程，最终导致效应 器官的功能变化，即为 受体后效应机制 强心苷作用机制 : 与心肌细胞膜上 Na+-K+-ATP酶（强 心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制 引起心肌收缩力增加等效应。 n 以 地高辛 对不同类型心衰的效应为例 不同病因所致的心衰，其 Na+-K+-ATP酶后效应机 制受到抑制或损害的程度不一样 ，使强心苷的的临床 效果不一样 三、疾病引起受体后效应机制的改变 n 疾病抑制 Na+-K+-ATP酶后效应机制 低输出量型心衰 强心苷效果好 （由于受体后效应 机制未受损） 增加心肌收缩力，降低前、后负荷， 增加心输出量 高输出量型心衰 治疗效果差 （由于 存在心肌缺 氧和能量代谢障碍 ，强心苷受体后效应机制受到影响） 如：甲亢、贫血继发的心衰，肺源型心脏病所致心 力衰竭 三、