地中海贫血近十年的研究成果综述

兰 州 交 通 大 学 化 学 与 生 物 工 程 学 院 综 合 能 力 训 练 文 献 综 述 题 目 ： 地 中 海 贫 血 近 十 年 的 研 究 成 果 综 述 作 者 ： XX 学 号 ： 2009XXXXX 指 导 教 师 ： XX 完 成 日 期 ： 2010-7-21 地 中 海 贫 血 病 近 十 年 的 研 究 成 果 综 述 （ 张 育 兰 州 交 通 大 学 甘 肃 兰 州 730000） 摘 要 ： 地 中 海 贫 血 病 是 一 种 因 自 身 制 造 的 血 红 蛋 白 的 结 构 和 功 能 异 常 而 导 致 贫 血 ， 会 对 患 者 的 生 命 健 康 构 成 严 重 威 胁 的 疾 病 。 结 合 近 十 年 人 们 对 地 中 海 贫 血 病 的 研 究 成 果 （ 包 括 ： 病 因 和 致 病 机 制 ； 常 见 类 型 （ 型 和 型 ） 的 预 防 、 诊 断 以 及 治 疗 （ 中 医 治 疗 和 转 基 因 治 疗 ） ； 最 近 新 进 展 ） ， 做 一 个 简 要 的 综 述 。 关 键 词 ： 地 中 海 贫 血 病 致 病 机 制 检 测 诊 断 预 防 型 地 中 海 贫 血 病 型 地 中 海 贫 血 病 中 医 治 疗 西 医 治 疗 骨 髓 移 植 治 疗 基 因 治 疗 1、 引 言 ： 1.1 地 中 海 贫 血 病 ： 是 一 种 因 自 身 制 造 的 血 红 蛋 白 的 结 构 和 功 能 异 常 而 导 致 贫 血 。 该 病 因 最 先 发 现 于 地 中 海 地 区 而 得 名 ， 其 实 ， 地 中 海 贫 血 病 在 全 球 许 多 地 区 都 有 分 布 ， 世 界 上 每 年 大 约 有 10万 个 地 中 海 贫 血 症 患 儿 出 生 ， 被 世 界 卫 生 组 织 列 为 危 害 人 类 健 康 的 6种 常 见 病 之 一 。 东 南 亚 是 该 病 高 发 区 之 一 ， 我 国 广 东 、 广 西 、 海 南 、 台 湾 、 福 建 、 四 川 等 省 亦 多 见 。 要 了 解 地 中 海 贫 血 ， 首 先 需 要 知 道 一 些 正 常 血 液 与 贫 血 的 知 识 ， 比 如 它 的 致 病 机 制 等 如 下 介 绍 。 1.2 致 病 机 制 ： 众 所 周 知 ， 人 的 血 液 是 红 色 的 ， 因 为 红 血 球 中 含 有 血 红 蛋 白 。 我 们 通 过 呼 吸 从 空 气 中 获 得 氧 气 ， 但 氧 气 很 难 直 接 溶 于 血 浆 中 ， 必 须 与 血 红 蛋 白 相 结 合 才 能 运 至 身 体 的 各 个 部 位 ， 正 如 过 河 需 要 船 一 样 ， 血 红 蛋 白 就 是 氧 气 的 运 输 工 具 。 成 人 的 血 红 蛋 白 主 要 由 4条 多 肽 链 组 成 ， 两 条 甲 链 ( 珠 蛋 白 链 和 两 条 乙 链 ( 珠 蛋 白 链 )。 甲 链 和 乙 链 相 辅 相 成 ， 缺 一 不 可 。 如 果 人 体 内 任 何 一 种 血 红 蛋 白 链 合 成 量 不 足 或 者 完 全 不 能 合 成 ， 就 会 导 致 红 血 球 解 体 而 贫 血 ， 出 现 不 同 程 度 的 供 氧 障 碍 ， 即 患 地 中 海 贫 血 病 。 1 3分 类 ： 1.3.1 型 地 中 海 贫 血 病 ： 1.3.1.1 地 中 海 贫 血 病 ： 是 链 珠 蛋 白 中 链 的 合 成 部 分 或 完 全 被 抑 制 的 遗 传 性 疾 病 ， 可 简 称 为 地 。 本 病 多 见 于 东 南 亚 ， 在 我 国 南 方 也 不 少 见 。 据 报 道 ， 这 类 贫 血 在 泰 国 的 发 生 率 可 达 2030 ， 国 内 ， 黄 绍 良 等 报 告 广 州 地 区 发 生 率 为 2 6796， 赵 静 波 报 告 南 宁 地 区 达 14 95 。 1.3.1.2 地 中 海 贫 血 病 的 分 类 ： 此 病 在 临 床 上 常 见 的 四 种 名 称 是 ： HbBart8胎 儿 水 肿 综 合 征 (重 型 地 )； 血 红 蛋 白 H病 (中 间 型 地 )； 标 准 型 地 ， 静 止 型 地 (后 二 者 都 可 称 作 轻 型 地 )。 此 外 ， HbCons-LantSpring携 带 者 也 相 当 于 一 种 静 止 型 地 ， 而 且 它 还 有 相 应 的 血 红 蛋 白 H病 。 1.3.1.3 型 地 中 海 贫 血 病 的 致 病 机 制 ： 近 年 来 随 着 科 学 技 术 的 发 展 ， 许 多 直 接 实 验 结 果 完 全 证 实 了 基 因 学 说 的 客 观 性 。 曾 经 有 过 两 种 假 设 ： 单 一 基 因 ”学 说 ； “双 基 因 ”学 说 。 单 一 基 因 学 说 认 为 ， 每 个 染 色 体 上 只 有 一 个 位 点 控 制 口 链 合 成 ， 并 且 认 为 有 两 种 地 中 海 贫 血 基 因 等 位 存 在 ， 但 二 者 引 起 疾 病 的 严 重 程 度 不 同 。 其 中 之 一 称 为 地 中 海 贫 血 1基 因 ， 完 全 抑 制 链 的 合 成 ； 另 一 种 称 为 地 中 海 贫 血 2基 因 ， 部 分 抑 制 链 的 合 成 。 单 一 基 因 学 说 认 为 ， 上 述 两 种 不 同 地 基 因 与 正 常 基 因 的 各 种 不 同 组 合 ， 才 表 现 出 不 同 临 床 类 型 的 地 中 海 贫 血 ： 静 止 型 地 中 海 贫 血 的 基 因 型 为 地 ； 标 准 型 地 中 海 贫 血 的 基 因 型 为 地 ； 血 红 蛋 白 H病 的 基 因 型 为 地 。 双 基 因 学 说 认 为 ， 每 个 染 色 体 上 有 两 个 链 基 因 位 点 (故 亦 称 双 位 点 学 说 )， 也 就 是 说 ， 每 个 双 倍 体 细 胞 共 有 4个 链 基 因 。 双 基 因 学 说 主 张 ， 这 些 链 基 因 缺 失 数 目 不 同 ， 才 表 现 出 不 同 临 床 类 型 的 地 中 海 贫 血 。 例 如 ， Kan等 人 通 过 DNA分 子 杂 交 对 各 种 类 型 地 中 海 贫 血 进 行 鉴 定 。 他 们 提 取 出 患 者 细 胞 的 DNA与 放 射 性 互 补 DNA(cDNA， 即 口 基 因 的 探 针 )进 行 分 子 杂 交 ， 以 正 常 为 对 照 测 定 杂 交 百 分 率 。 所 得 结 果 是 ： 正 常 人 的 杂 交 百 分 率 为 6070 ， 标 准 型 地 中 海 贫 血 病 人 为 5060 ， 血 红 蛋 白 H病 患 者 为 4050 ， HbBar“胎 儿 水 肿 综 合 征 为 2030 。 限 制 性 内 切 酶 技 术 对 口 基 因 学 说 提 供 了 更 为 明 确 的 证 据 。 正 常 人 的 DNA经 内 切 酶 EeoR工 水 解 后 ， 可 以 产 生 一 种 长 度 为 23 0kb的 断 片 ， 其 中 含 有 两 个 口 基 因 ， 分 别 存 在 于 5端 及 3+端 。 如 果 单 倍 体 细 胞 的 染 色 体 上 只 有 一 个 邙 基 因 ， 则 产 生 另 一 种 19kb的 DNA断 片 。 根 据 这 些 特 点 来 研 究 地 中 海 贫 血 病 人 的 DNA， 得 到 如 下 结 果 ： 静 止 型 地 患 者 出 现 23kb和 19kb两 种 断 片 ， 说 明 有 一 条 染 色 体 上 缺 失 一 个 口 基 因 ； 标 准 型 地 患 者 出 现 两 种 情 ： (i) 只 出 现 23kb断 片 ， 支 持 一 条 染 色 体 上 同 时 缺 失 两 个 口 基 因 ， 另 一 条 染 色 体 上 这 两 个 基 因 仍 然 存 在 ； ( )只 出 现 19kb断 片 ， 支 持 每 条 同 源 染 色 体 上 各 缺 失 1个 a基 因 ， 血 红 蛋 白 H病 患 者 只 出 现 19kb断 片 ， 支 持 双 倍 体 细 胞 中 缺 失 三 个 e基 因 ； HbBart8胎 儿 水 肿 综 合 征 没 有 出 现 上 述 两 种 DNA断 片 ， 说 明 双 倍 体 细 胞 中 口 基 因 全 部 缺 失 。 限 制 性 内 切 酶 Hind 的 实 验 结 果 针 对 性 更 强 。 此 酶 能 特 异 地 切 割 口 基 因 内 部 若 染 色 体 上 只 有 一 个 d基 因 则 应 切 成 两 个 断 片 ， 如 果 有 两 个 口 基 因 则 应 出 现 三 个 断 片 。 用 此 法 检 查 正 常 人 DNA， 结 果 出 现 三 个 断 片 (17kb， 4 5kb及 3 9kb)， 这 是 对 双 基 因 学 说 直 接 而 又 非 常 有 力 的 证 据 。 此 外 ， Kan等 人 在 国 外 华 侨 家 族 中 还 发 现 另 外 一 种 类 型 血 红 蛋 白 H 病 ， 患 者 的 临 床 表 现 与 一 般 血 红 蛋 白 H病 相 同 ， 也 是 两 种 地 中 海 贫 血 基 因 的 双 杂 合 体 ， 但 此 时 一 个 是 地 2基 因 ， 另 一 个 是 非 缺 失 型 地 基 因 。 1 3.2 地 中 海 贫 血 ： 1.3.2.1 地 中 海 贫 血 病 ( 地 贫 )是 由 于 珠 蛋 白 基 因 的 突 变 或 缺 失 导 致 的 构 成 血 红 蛋 白 HbA( 2 2)的 珠 蛋 白 肽 链 合 成 减 少 或 不 能 合 成 造 成 与 肽 链 合 成 失 衡 所 引 起 的 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 . 若 胎 儿 同 时 接 受 来 自 父 母 的 两 个 地 贫 基 因 ,则 为 突 变 纯 合 子 ,绝 大 多 数 表 现 为 重 型 地 贫 疾 病 , 目 前 尚 无 有 效 疗 法 , 这 些 病 人 往 往 幼 年 夭 折 或 靠 输 血 维 持 生 命 , 通 过 基 因 检 测 预 防 地 贫 患 儿 的 出 生 是 控 制 该 遗 传 病 的 可 行 方 法 。 1.3.2.2 型 地 中 海 贫 血 病 中 -地 中 海 贫 血 病 基 因 常 以 点 突 变 最 为 常 见 。 可 以 分 为 四 类 ： 重 型 地 中 海 贫 血 ,中 间 型 地 中 海 贫 血 ， 轻 型 地 中 海 贫 血 ， 静 止 型 地 中 海 贫 血 基 因 携 带 者 。 1.3.2.3 型 地 中 海 贫 血 病 的 致 病 机 制 ： 珠 蛋 白 基 因 的 CD17(A T)点 突 变 是 最 早 报 道 的 与 地 贫 疾 病 相 关 的 点 突 变 之 一 。 2、 诊 断 ： 2.1直 接 诊 断 ： (一 )临 床 表 现 ： 1） 出 生 后 不 久 开 始 进 行 性 贫 血 (轻 型 可 无 贫 血 )， 溶 血 严 重 时 出 现 黄 疸 ， 颅 面 骨 呈 特 殊 面 容 (头 大 、 眉 距 增 宽 、 鼻 梁 低 平 、 颧 骨 突 出 )及 肝 脾 肿 大 。 2） 常 有 家 族 史 ： (二 )实 验 室 检 查 1） 呈 小 细 胞 低 色 素 性 贫 血 ， 红 细 胞 大 小 不 均 ， 可 见 异 形 ， 靶 形 红 细 胞 (可 有 0 66 )， 网 织 红 细 胞 增 多 。 2） 红 细 胞 渗 透 脆 性 降 低 。 3） 血 红 蛋 白 分 析 重 型 和 中 间 型 母 地 中 海 贫 血 患 者 的 HbF含 量 明 显 增 高 ， 抗 碱 血 红 蛋 白 可 在 40 以 上 。 轻 型 p地 中 海 贫 庇 患 儿 的 HbA2含 量 增 高 。 HbH病 或 Barts胎 儿 水 肿 综 合 征 患 儿 其 HbH于 HbBart的 含 量 分 别 增 高 。 2.2利 用 聚 合 酶 延 伸 技 术 诊 断 ： 利 用 聚 合 酶 延 伸 技 术 及 双 链 特 异 性 嵌 入 染 料 的 特 性 , 建 立 了 一 种 快 速 简 便 的 基 因 点 突 变 的 检 测 方 法 ， 在 特 定 引 物 聚 合 过 程 中 , 不 同 基 因 型 的 聚 合 反 应 进 程 被 实 时 转 换 为 荧 光 信 号 , 通 过 监 测 荧 光 信 号 的 变 化 实 现 基 因 点 突 变 的 快 速 检 测 ， 不 需 要 复 杂 的 凝 胶 电 泳 、 荧 光 和 同 位 素 标 记 等 操 作 . 通 过 对 珠 蛋 白 基 因 CD17 点 突 变 的 检 测 , 证 实 该 方 法 是 一 种 廉 价 、 简 便 、 快 速 的 筛 查 遗 传 性 地 中 海 贫 血 病 珠 蛋 白 基 因 CD17 点 突 变 的 方 法 , 该 方 法 可 扩 展 到 各 种 基 因 的 点 突 变 检 测 。 2.3利 用 分 子 生 物 学 技 术 诊 断 ： 分 子 生 物 学 技 术 的 迅 速 发 展 已 经 引 起 遗 传 性 疾 病 诊 断 的 革 命 。 分 子 诊 断 仅 需 少 量 DNA ,样 本 易 于 获 得 ,可 从 有 核 细 胞 如 白 细 胞 、 口 腔 粘 膜 细 胞 ,产 前 诊 断 时 可 用 绒 毛 膜 微 绒 毛 或 羊 水 细 胞 中 分 离 。 分 子 诊 断 的 主 要 限 制 是 构 成 遗 传 性 疾 病 的 遗 传 改 变 的 多 样 性 ,广 泛 变 异 从 单 个 碱 基 取 代 到 整 个 基 因 缺 失 。 Hb S基 因 改 变 总 是 在 2珠 蛋 白 第 6 位 密 码 子 A取 代 T ,而 囊 性 纤 维 病 (CF)的 情 况 就 很 不 同 ,70 %患 者 为 囊 性 纤 维 病 跨 膜 传 导 调 节 蛋 白 基 因 中 缺 失 3 个 碱 基 使 蛋 白 质 失 去 1 个 苯 丙 氨 酸 残 基 ,其 余 30 %患 者 的 基 因 突 变 各 不 相 同 ,已 鉴 定 者 多 于 200 种 7 ,10 ,11 。 鉴 定 突 变 基 因 需 测 定 与 遗 传 病 有 关 的 整 个 基 因 的 碱 基 顺 序 ,以 发 现 突 变 的 部 位 并 分 析 它 是 否 为 病 原 性 或 存 在 多 态 性 。 限 制 性 核 酸 内 切 酶 是 用 来 检 测 基 因 突 变 的 方 法 。 聚 合 酶 链 反 应 技 术 的 应 用 能 在 短 时 间 内 大 量 扩 增 目 的 DNA ,使 分 子 诊 断 更 加 快 速 和 简 便 12 。 基 因 诊 断 可 用 于 很 多 疾 病 患 儿 出 生 前 的 筛 查 。 意 大 利 的 撒 丁 岛 和 塞 浦 路 斯 的 新 生 儿 中 2地 中 海 贫 血 病 的 频 率 已 降 至 零 ， 这 归 功 于 产 前 筛 查 。 出 生 后 诊 断 包 括 对 患 者 个 体 的 诊 断 ,和 对 无 症 状 携 带 者 的 筛 查 。 当 前 只 能 对 极 少 几 种 病 进 行 筛 查 ,一 方 面 是 技 术 上 原 因 ,另 一 方 面 是 资 金 花 费 太 多 。 2.4生 物 芯 片 新 技 术 ： 3、 预 防 和 调 理 ： 3.1 预 防 ： 广 泛 有 效 地 开 展 遗 传 咨 询 与 产 前 诊 断 ， 为 最 有 效 的 预 防 手 段 ， 尤 其 要 在 多 发 区 普 及 预 防 宣 传 。 我 国 产 前 诊 断 方 法 已 达 国 际 水 平 ， 应 努 力 推 广 应 用 。 HbH患 者 应 避 免 使 用 氧 化 剂 药 物 如 磺 胺 类 、 非 那 西 汀 类 药 物 。 对 于 脾 亢 、 白 细 胞 减 少 者 ， 应 防 止 空 气 污 染 及 交 叉 感 染 。 3.2 调 理 ： (1)生 活 调 理 ： 地 中 海 贫 血 患 者 往 往 体 虚 ， 卫 外 不 固 ， 要 慎 起 居 ， 适 寒 温 ， 注 意 预 防 外 感 ； 多 进 行 户 外 活 动 ； 呼 吸 新 鲜 空 气 ； 进 行 适 宜 的 体 育 锻 炼 ， 气 功 锻 炼 ， 打 太 极 拳 等 有 助 于 增 强 体 质 和 抗 病 能 力 。 (2)饮 食 调 理 ： 注 意 饮 食 调 养 ， 宜 进 食 营 养 丰 富 的 食 物 ， 凡 辛 辣 厚 味 ， 过 于 滋 腻 ， 生 冷 不 洁 之 物 应 当 禁 食 或 少 食 。 农 工 党 中 央 了 解 到 ， 目 前 我 国 尚 未 将 地 中 海 贫 血 病 防 治 纳 入 公 共 卫 生 范 围 进 行 政 府 干 预 ， 国 家 实 施 的 出 生 缺 陷 监 测 和 卫 生 部 颁 布 实 施 的 新 生 儿 疾 病 筛 查 管 理 办 法 都 没 有 将 其 纳 入 监 测 筛 查 范 围 。 农 工 党 中 央 同 时 注 意 到 ， 在 几 个 地 中 海 贫 血 病 高 发 省 区 不 同 程 度 地 开 展 了 监 测 防 治 工 作 ， 取 得 了 良 好 的 效 果 。 农 工 党 中 央 认 为 ， 儿 童 地 中 海 贫 血 病 可 防 不 可 治 ， 其 预 防 技 术 成 熟 可 行 。 建 议 ， 由 国 家 有 关 部 门 牵 头 ， 在 华 南 、 西 南 地 区 制 定 实 行 “地 中 海 贫 血 病 干 预 工 程 ”方 案 ， 以 项 目 的 形 式 组 织 实 施 。 将 地 中 海 贫 血 病 干 预 纳 入 地 方 政 府 公 共 卫 生 工 作 ， 把 实 施 地 中 海 贫 血 病 干 预 工 作 纳 入 政 府 及 相 关 部 门 目 标 责 任 考 核 。 建 议 由 政 府 牵 头 ， 卫 生 、 计 生 、 教 育 、 妇 儿 工 委 、 财 政 等 部 门 联 合 实 施 地 中 海 贫 血 三 级 预 防 措 施 。 一 级 预 防 措 施 是 开 展 儿 童 地 中 海 贫 血 病 筛 查 。 建 议 由 卫 生 、 教 育 、 妇 儿 工 委 等 部 门 联 合 在 儿 童 入 学 时 进 行 血 常 规 筛 查 。 二 级 预 防 措 施 是 开 展 婚 育 年 龄 人 群 地 中 海 贫 血 病 基 因 普 查 。 最 有 效 办 法 是 婚 检 。 三 级 预 防 措 施 是 开 展 新 生 儿 地 贫 筛 查 。 建 议 国 家 有 关 部 门 对 地 中 海 贫 血 病 相 关 科 研 给 予 立 项 支 持 。 开 展 以 人 群 为 基 础 地 中 海 贫 血 病 监 测 ， 进 一 步 找 出 地 中 海 贫 血 病 发 生 的 地 域 、 人 群 规 律 ； 重 视 地 中 海 贫 血 病 导 致 的 出 生 缺 陷 干 预 研 发 廉 价 、 高 效 、 准 确 的 地 中 海 贫 血 病 筛 查 检 测 方 法 和 治 疗 药 品 的 研 制 和 生 产 。 4 治 疗 ： 4.1中 医 治 疗 ： （ 1） 中 药 处 方 ： 党 参 99， 白 术 99， 茯 苓 99， 黄 芪 129， 川 I芎 39， 当 归 129， 枸 杞 子 99， 补 骨 JJ旨 99， 巴 戟 天 69， 炙 甘 草 39， 肉 桂 (煸 服 )0 59。 水 煎 服 ， 每 日 IN。 另 配 丸 剂 ： 鹿 茸 1 89， 高 丽 参 309， 白 术 459， 黄 芪 609， 巴 戟 天 189， 当 归 头 309， 川 芎 249， 鸡 内 金 249， 干 姜 189， 锁 阳 189， 炙 甘 草 129。 （ 2） 中 药 配 制 方 法 ： 高 丽 参 (另 研 )与 鹿 茸 末 研 匀 ， 其 他 各 药 为 细 末 ； 另 以 紫 河 车 l具 ， 10碗 水 煎 浓 汁 至 约 半 碗 ， 调 上 药 末 ， 烘 干 再 研 细 末 ， 放 人 高 丽 参 及 鹿 茸 末 研 匀 ， 炼 蜜 为 小 丸 如 柏 子 仁 大 。 早 晚 各 一 次 ， 开 水 送 服 。 经 治 疗 约 100天 后 复 查 血 常 规 ， 示 HBl189 L， 唇 色 红 润 ， 头 晕 、 心 悸 症 状 消 失 ， 舌 淡 红 ， 脉 濡 。 追 踪 半 年 疗 效 稳 定 。 4.2西 治 药 疗 ： 轻 型 地 贫 无 需 特 殊 治 疗 ， 中 间 型 和 重 型 地 贫 应 采 取 下 列 一 种 或 数 种 方 法 给 予 治 疗 。 （ 1） 一 般 治 疗 注 意 休 息 和 营 养 ， 积 极 预 防 感 染 。 适 当 补 充 叶 酸 和 维 生 素 E； （ 2） 输 血 和 去 铁 治 疗 此 法 在 目 前 仍 是 重 要 治 疗 方 法 之 一 ； （ 3） 红 细 胞 输 注 少 量 输 注 法 仅 适 用 于 中 间 型 a和 地 贫 ， 不 主 张 用 于 重 型 地 贫 。 对 于 重 型 地 贫 应 从 早 期 开 始 给 予 中 、 高 量 输 血 ， 以 使 患 儿 生 长 发 育 接 近 正 常 和 防 止 骨 骼 病 变 。 其 方 法 是 ： 先 反 复 输 注 浓 缩 红 细 胞 ， 使 患 儿 血 红 蛋 白 含 量 达 120 1509 L； 然 后 每 隔 2 4周 输 注 浓 缩 红 细 胞 10 15ml kg， 使 血 红 蛋 白 含 量 维 持 在 90 1059 L以 上 。 但 该 法 容 易 导 致 含 铁 血 黄 素 沉 着 症 ， 故 应 同 时 给 予 铁 螯 合 剂 治 疗 ； （ 4） 铁 螯 合 剂 常 用 去 铁 胺 (deferoxamine)， 可 以 增 加 铁 从 尿 液 和 粪 便 排 出 ， 但 不 能 阻 止 胃 肠 道 对 铁 的 吸 收 。 通 常 在 规 则 输 注 红 细 胞 1年 或 10 20单 位 后 进 行 铁 负 荷 评 估 ， 如 有 铁 超 负 荷 (如 SF1000#g I。 )， 则 开 始 应 用 铁 螯 合 剂 。 去 铁 胺 每 日 25 50mg kg， 每 晚 1次 连 续 皮 下 注 射 12h； 或 加 入 等 渗 葡 萄 糖 液 中 静 滴 8 12h， 每 周 5 7天 ， 长 期 应 用 ； 或 加 入 红 细 胞 悬 液 中 缓 慢 输 注 。 去 铁 胺 副 作 用 不 大 ， 偶 见 过 敏 反 应 ， 长 期 使 用 偶 可 致 白 内 障 和 长 骨 发 育 障 碍 ， 剂 量 过 大 可 引 起 视 力 和 听 觉 减 退 。 维 生 素 C与 螯 合 剂 联 合 应 用 可 加 强 去 铁 胺 从 尿 中 排 铁 的 作 用 ， 剂 量 为 200mg 天 ； （ 5） 脾 切 除 脾 切 除 对 血 红 蛋 白 H病 和 中 间 型 地 贫 的 疗 效 较 好 ， 对 重 型 地 贫 效 果 差 。 脾 切 除 可 致 免 疫 功 能 减 弱 ， 应 在 5 6岁 以 后 施 行 并 严 格 掌 握 适 应 证 。 4.2骨 髓 移 植 治 疗 ： (一 )受 体 的 选 择 只 要 有 HIA相 合 的 血 缘 相 关 供 者 ， 早 期 移 植 治 愈 的 可 能 性 可 高 达 90 以 上 。 重 型 B地 中 海 贫 血 患 者 移 植 前 病 情 程 度 与 移 植 效 果 密 切 相 关 ， 因 此 移 植 前 对 患 者 的 评 分 十 分 重 要 。 移 植 前 受 者 按 铁 螯 合 剂 治 疗 史 、 肝 大 (肋 下 2cm以 上 )、 肝 脏 纤 维 化 三 个 危 险 因 素 评 分 标 准 分 为 3个 等 级 (表 431)。 肝 纤 维 化 及 铁 负 荷 是 重 要 危 险 因 素 。 造 血 干 细 胞 移 植 疗 效 顺 序 为 I级 级 级 。 由 于 病 者 移 植 前 长 期 反 复 输 血 、 慢 性 溶 血 等 使 病 者 处 于 骨 髓 造 血 极 度 活 跃 及 高 致 敏 状 态 ， 导 致 移 植 排 斥 可 能 性 更 高 。 因 此 ， 详 细 了 解 移 植 前 的 输 血 史 、 铁 螯 合 剂 治 疗 史 和 肝 活 检 情 况 极 为 必 要 。 (二 )供 体 和 预 处 理 方 案 的 选 择 ： （ 1） HLA完 全 相 合 同 胞 供 体 移 植 HLA配 型 相 合 同 胞 骨 髓 移 植 (BMT)的 临 床 疗 效 达 53 94 5 ， 非 血 缘 相 关 供 者 HLA相 合 BMT的 长 期 生 存 率 (DFS)也 达 6l ， 而 HLA不 全 相 合 同 胞 或 父 母 供 者 BMT的 7年 DFS仅 2l 。 （ 2） 血 缘 相 关 HLA不 全 相 合 供 者 移 植 由 于 这 类 移 植 排 斥 率 高 ， 因 此 须 慎 重 开 展 ， 只 有 在 无 受 输 血 及 去 铁 胺 治 疗 ， 且 找 不 到 HLA相 合 供 体 盼 隋 况 下 ， 才 考 虑 进 行 HLA不 全 相 合 移 植 。 意 大 利 Pesaro移 植 组 的 预 处 理 方 案 为 ： I级 和 级 儿 童 患 者 采 用 白 消 安 (Bu)14mg kg， 分 4天 ； 环 磷 酰 胺 (CTX)200mg kg， 分 4天 。 级 患 者 和 成 人 采 用 Bu14mg kg； CTX120 160mg kg。 为 了 增 加 植 入 率 且 不 增 加 移 植 相 关 死 亡 率 ， 级 儿 童 患 者 采 用 新 的 预 处 理 方 案 ： 从 一 45天 开 始 给 予 羟 基 脲 (hydroxyurea)30mg (kgd)， 硫 唑 嘌 呤 (azathioprine)3mg (kgd)， 高 量 输 血 联 合 去 铁 胺 治 疗 ； 氟 达 拉 宾 (Flu)20mg (1112d)X5 天 ， Bu14mg kg； CTX160mg kg。 I级 、 级 、 级 患 者 BMT后 10年 以 上 无 病 生 存 率 分 别 为 90 、 82 和 53 ； 移 植 相 关 死 亡 率 分 别 为 4 、 14 和 21 ； 排 斥 率 分 别 为 7 、 13 和 24 。 患 者 外 周 血 中 性 粒 细 胞 i0 5109 L的 中 位 时 间 为 19天 ， 血 小 板 50109 L的 中 位 时 间 为 24天 。 一 般 植 入 后 1年 生 存 率 、 无 病 生 存 率 达 稳 定 值 。 4.3脐 带 血 移 植 治 疗 ： 脐 血 移 植 (CBT)最 大 优 点 在 于 能 克 服 HLA不 全 相 合 的 障 碍 ， GVHD的 发 生 率 和 程 度 均 比 BMT低 。 其 他 和 骨 髓 抑 制 一 样 。 4.4基 因 治 疗 ： 肽 链 基 因 活 化 荆 y肽 链 基 因 活 化 剂 可 以 激 活 地 中 海 贫 血 患 者 已 基 本 关 闭 的 1基 因 ， 使 其 表 达 量 增 加 。 合 成 的 1链 可 以 代 替 缺 陷 的 B链 ， 与 相 对 过 剩 的 a链 构 成 HbF， 在 功 能 上 补 偿 HbA 的 作 用 ， 提 高 血 红 蛋 白 的 含 量 ， 同 时 可 以 减 轻 d链 包 涵 体 所 致 无 效 造 红 血 即 原 位 溶 血 ， 从 而 改 善 临 床 症 状 。 已 试 用 于 临 床 的 1基 因 活 化 剂 多 为 抗 肿 瘤 药 ， 最 常 见 的 不 良 反 应 为 骨 髓 抑 制 。 (1)5-氮 杂 胞 苷 (5-AZAC)： 为 DNA去 甲 基 化 剂 ， 最 早 发 现 有 1基 因 活 化 作 用 并 试 用 于 临 床 治 疗 地 中 海 贫 血 的 药 物 ， 增 加 1基 因 表 达 量 见 效 快 ， 2mg (kgd)， 7d后 y链 即 可 增 7倍 ， 但 由 于 维 持 时 间 短 、 不 良 反 应 大 ， 并 可 能 有 活 化 癌 基 因 作 用 ， 应 慎 重 选 用 。 (2)羟 基 脲 (HU)： 为 细 胞 周 期 S期 特 异 性 的 细 胞 毒 性 抗 肿 瘤 药 物 ， 抑 制 二 磷 酸 核 糖 核 苷 还 原 酶 ， 有 通 过 诱 导 红 细 胞 分 化 而 使 1基 因 表 达 增 加 作 用 。 HU常 用 的 给 药 方 案 有 3种 ： 经 典 5d疗 法 ： 25 50mg (kgd)， 5 7d为 1个 疗 程 。 温 和 持 续 疗 法 ： 10 30ms (mgd)， 疗 程 约 3周 。 长 期 应 用 ： 15 20mg d， 每 周 连 用 3d或 10ms (kgd)， 每 周 连 用 4d， 10周 后 渐 减 ， 期 间 监 测 粒 细 胞 数 使 之 在 正 常 水 平 。 这 样 既 可 以 增 加 HbF合 成 ， 又 不 致 出 现 明 显 骨 髓 毒 性 。 HU 对 轻 型 、 中 间 型 p地 中 海 贫 血 或 B地 中 海 贫 血 复 合 HbE患 儿 疗 效 明 显 ， 对 重 型 p地 中 海 贫 血 疗 效 不 显 著 ， 故 接 受 治 疗 者 血 红 蛋 白 水 平 最 好 维 持 在 60g L以 上 。 5、 近 期 的 研 究 进 展 综 述 ： 5.1将 地 中 海 贫 血 病 列 入 少 儿 医 保 大 病 门 诊 ： 报 海 口 2011年 2 月 21 日 讯 （ 记 者 魏 如 松 通 讯 员 张 泽 彪 ） 地 中 海 贫 血 病 是 我 国 较 为 常 见 的 遗 传 性 血 液 病 之 一 ， 目 前 地 中 海 贫 血 病 尚 无 有 效 治 愈 手 段 ， 常 规 疗 法 是 采 用 输 血 联 合 除 铁 维 持 治 疗 。 王 洁 委 员 建 议 在 我 省 实 施 少 儿 医 保 大 病 门 诊 制 度 ， 以 提 高 医 治 效 率 。 地 中 海 贫 血 病 主 要 分 布 在 广 东 、 广 西 、 海 南 和 福 建 等 地 ， 王 洁 告 诉 记 者 ， 地 中 海 贫 血 病 也 是 海 南 目 前 高 发 的 遗 传 性 血 红 蛋 白 疾 病 ， “我 省 已 将 地 中 海 贫 血 病 纳 入 到 新 农 合 和 城 镇 医 保 住 院 报 销 病 种 之 中 。 但 是 ， 按 规 定 输 血 治 疗 需 要 住 院 ， 住 院 必 须 做 相 关 检 查 ， 费 用 加 大 ， 同 时 又 有 时 间 关 系 。 而 重 症 地 中 海 贫 血 患 儿 ， 每 710 天 就 要 进 行 一 次 输 血 治 疗 ， 因 此 ， 很 多 市 县 重 症 地 中 海 贫 血 患 儿 放 弃 在 本 市 县 住 院 报 销 的 优 惠 ， 来 到 海 口 治 疗 。 这 些 患 者 的 家 长 宁 愿 自 行 承 担 门 诊 输 血 费 用 ， 这 样 可 以 节 省 时 间 ， 但 因 此 ， 治 疗 费 用 要 全 部 自 费 ， 每 月 要 花 费 2000 元 至 上 万 元 不 等 。 ”王 洁 建 议 ， 对 患 有 地 中 海 贫 血 病 的 患 儿 实 施 少 儿 医 保 大 病 门 诊 制 度 ， 由 省 卫 生 厅 协 调 ， 选 定 省 内 一 至 两 家 公 立 医 院 ， 定 为 地 中 海 贫 血 病 专 科 医 院 ， 对 地 中 海 贫 血 病 患 者 进 行 集 中 治 疗 ， 以 提 高 医 治 的 效 率 和 资 源 的 利 用 率 。 减 轻 患 者 家 庭 的 经 济 负 担 ， 让 患 者 家 庭 充 分 感 受 到 政 府 和 社 会 的 关 怀 和 爱 心 。 5.2西 部 首 例 脐 血 移 植 治 疗 重 症 地 中 海 贫 血 病 取 得 成 功 ： 2003年 8日 上 午 ， 4 岁 半 的 欧 怡 良 经 过 四 川 大 学 华 西 医 院 的 精 心 治 疗 ,又 恢 复 了 天 真 活 泼 的 本 性 ,蹦 蹦 跳 跳 地 出 院 了 。 他 的 出 院 标 志 着 西 部 首 例 用 脐 血 移 植 治 疗 重 症 地 中 海 贫 血 病 患 者 取 得 成 功 。 欧 怡 良 的 父 母 都 是 地 中 海 贫 血 基 因 携 带 者 , 小 怡 良 自 出 生 起 就 患 上 了 严 重 的 - 地 中 海 贫 血 病 ,一 直 依 靠 输 血 维 持 生 命 。 据 华 西 医 院 血 液 科 主 任 刘 霆 介 绍 , 这 类 先 天 性 患 有 严 重 地 中 海 贫 血 的 孩 子 需 要 长 期 输 血 ,随 着 年 龄 增 大 ,输 血 量 也 会 逐 渐 增 加 。 但 长 期 输 血 会 导 致 铁 不 断 沉 积 体 内 ,皮 肤 变 黑 ,破 坏 肝 脏 ,诱 发 糖 尿 病 ,导 致 心 功 能 衰 竭 ,这 样 的 小 患 者 绝 大 多 数 在 学 龄 前 就 夭 折 了 。 由 于 小 怡 良 的 白 细 胞 抗 原 基 因 罕 见 ,要 找 到 真 正 配 型 的 骨 髓 进 行 移 植 也 相 当 困 难 。 为 了 挽 救 欧 怡 良 的 生 命 , 他 的 母 亲 于 2002 年 10月 17 日 生 下 了 另 一 个 男 孩 。 虽 然 像 欧 怡 良 父 母 这 样 的 夫 妻 只 有 25%的 机 率 生 育 完 全 健 康 的 孩 子 ,万 幸 的 是 ,新 生 儿 完 全 正 常 。 今 年 5 月 16 日 ,华 西 医 院 将 已 经 冻 存 了 211 天 的 欧 怡 良 弟 弟 的 脐 血 干 细 胞 输 入 了 他 的 体 内 ,弟 弟 的 脐 血 干 细 胞 帮 助 欧 怡 良 重 建 了 造 血 系 统 ,小 怡 良 得 救 了 。 刘 霆 告 诉 记 者 , 用 脐 血 干 细 胞 移 植 治 疗 重 症 地 中 海 贫 血 对 相 关 技 术 要 求 很 高 ,风 险 性 也 很 大 ,因 此 这 类 技 术 的 应 用 在 国 内 还 处 于 起 步 阶 段 。 经 资 料 检 索 ,此 前 西 部 尚 未 有 成 功 的 治 疗 病 例 。 欧 怡 良 手 术 1个 月 后 ,就 再 没 接 受 过 输 血 。 目 前 的 基 因 检 测 显 示 ,弟 弟 的 造 血 干 细 胞 已 经 稳 定 植 入 欧 怡 良 体 内 ,他 的 造 血 功 能 正 在 逐 渐 恢 复 正 常 。 6 总 结 部 分 ： 地 中 海 贫 血 作 为 我 国 常 见 的 遗 传 病 之 一 ， 人 们 在 对 它 的 了 解 认 识 、 预 防 、 诊 断 以 及 治 疗 等 方 面 都 有 了 相 当 的 研 究 成 果 ， 相 对 十 年 前 已 经 有 了 新 的 飞 跃 。 尤 其 随 着 当 代 生 物 技 术 的 日 益 发 达 ， 可 以 利 用 脐 带 血 移 植 代 替 骨 髓 移 植 所 带 来 的 排 异 反 应 。 参 考 文 献 【 作 者 】 孟 祥 贤 ； 栾 瑞 波 ； 王 柯 敏 ； 羊 小 海 ； 郭 秋 平 ； 【 Author】 MENG Xiang-xian, LUAN Rui-bo, WANG Ke-min, YANG Xiao-hai, GUO Qiu-ping (State Key Laboratory of Chemo/Biosensing and Chemometrics; I