宫颈癌疫苗上市,覆盖人群扩大

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 宫颈癌疫苗上市,覆盖人群扩大 刚上市的二价和四价宫颈癌疫苗， 对中国女性都有比较好的效果。相比国 外疫苗，国产宫颈癌疫苗研发更加多样 化，未来上市后会有价格优势 中国论文网 /3/view-12981502.htm 2017 年 11 月 9 日，上市三个多 月后，二价宫颈癌疫苗进入北京。一名 10 岁女孩在同仁医院的预防保健科内接 种，成为第一针接种者。北京首批宫颈 癌疫苗供货一万余支，同仁医院刚刚到 货的 50 剂疫苗，在开针首日已有 10 人 预约。 紧随其后，11 月 13 日，一款四 价宫颈癌疫苗在重庆开启国内首针。同 一天，一个中国团队研制的九价宫颈癌 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 疫苗的临床实验，在国家食药监总局 （CFDA）申请获批。 2017 年 8 月 18 日，在海口一家医院，一名 15 岁的女 孩正在进行二价 HPV 疫苗注射。 预计今年年底，国产二价疫苗提 交上市审批申请。尽管动作如此密集， 从 2006 年首支宫颈癌疫苗研发成功并 经美国食品药品监督管理局（FDA）批 准上市，中国的宫颈癌疫苗比国外晚了 整整十年。这一疫苗已在全球 160 多个 国家和地区上市了，包括中国香港。 在这漫长的空白期中，中国宫颈 癌发病率有上升趋势，且患者趋于年轻 化，宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第二 位。 北京协和医学院肿瘤研究所的王 少明博士在疫苗 （Vaccine）发表的 论文显示，若未来我国 HPV 疫苗项目 的接种对象为 9 岁-15 岁女性，2006 年 至 2012 年 7 年 HPV 疫苗的免疫接种延 迟，可能造成 5900 万女性错失接种良 机。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 2012 年，中国宫颈癌患病数为 9.8 万人次，至 2013 年升至 10.7 万。 宫颈癌疫苗闸门放开之后，新的 市场之争正在酝酿。 二价到九价的距 离 宫颈癌是世界上唯一可被破解的 癌症，也是目前唯一一个世界卫生组织 （WHO）建议在全世界范围内开展筛 查的恶性肿瘤，99.7%的宫颈癌都源于 HPV（人乳头瘤病毒）感染。 目前全球范围内除二价希瑞适 （Cervarix） 、四价佳达修（Gardasil） 之外，还有九价佳达修。 随着二价、四价疫苗获批进入中 国市场，尚不可及的九价疫苗成为更加 受关注的选项。 顾名思义，不同价型的疫苗针对 相应数量的 HPV 亚型病毒。 目前，已经鉴定出的 HPV 约有 170 余种亚型。根据其致病危害性，可 分为高危型和低危型。基于 WHO 的全 球数据，HPV16 和 HPV18 为最普遍的 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 宫颈癌高危基因型，会导致女性宫颈癌、 阴道癌、外阴癌及男性阴茎癌等。70% 的宫颈癌和宫颈癌癌前病变与 HPV16、HPV18 型病毒有关。 “在中国的临床数据显示，84%的 宫颈癌是由 HPV16、HPV18 引起的。 ” 北京大学人民医院妇产科主任魏丽慧向 财经记者介绍。 二价希瑞适正是针对这两种亚型 病毒，四价佳达修在此基础之上增加的 HPV6 和 HPV11，属于低危型病毒，对 应的主要病症是生殖器疣。 而在 2014 年推出并获得 FDA 批 准上市的九价佳达修疫苗，是在原先四 价的基础上新增 HPV31、HPV33、HPV45、HPV52 和 HPV58 五种亚型病毒。其于 2015 年获 欧盟批准，将对宫颈癌的预防率提升到 90%。 不过，低价疫苗对中国患者保护 效力的数据受到质疑。 根据国内多个机构开展的筛查和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 检测，中国与其他国家的情况存在明显 差异。 中山大学药学院新药研发中心常 务副主任秦卫华曾撰文指出，除个别区 域，HPV16 仍是大多数国家或地区的主 要亚型。其他 13 种最普通的高危 HPV 亚型（包括 18、31、33、35、39、45、51、52、56 、58、59、66 以及 68）在不同国家有 不同分布，甚至在同一个国家的不同区 域也分布不同。 四川大学华西医院试验医学科对 2016 年 1 月至 9 月在华西医院体检健康 中心体检的 8944 例健康女性研究，发 现在单一和多重感染中，4 种最普遍的 基因型依次均为 HPV52、53、16 和 58，这非现有的二价 （HPV16、HPV18）和四价疫苗所能涵 盖。 对此，厦门大学公共卫生学院副 院长张军告诉财经记者，不同研究 的采样对象不一样，有些是健康人，有 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 些是已经发生病变的人， “疫苗的最终目 的是预防宫颈癌，HPV16、HPV18 型病 毒的致癌性强，在越高级别病变中占有 的比例越高” 。 魏丽慧所参与的宫颈癌疫苗临床 试验数据显示，随访 15 个月，二价希 瑞适防止 HPV 病毒感染率为 94.2%;随 访 57 个月，对于宫颈检查指标达 CN1+ 以上的感染预防达到 93.2%，高级别 CN2 的预防达到 87.3%。 “这已经很不错 了。 ”魏丽慧说。 佳达修随访 12 个月显示，防止 HPV 感染率为 91%;随访 78 个月，不管 是 CN1 或 CN2 以上的病变，全部是 100%。 这表明， “病变全部发生在安慰剂 组，疫苗组没有发生一例感染。 ”魏丽慧 对财经记者说，从目前的临床数据 来看，二价和四价对中国女性都有比较 好的效果。 抢滩中国市场 更大保护范围的九价疫苗上市后， 迅速占领了中国以外的全球市场。根据 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 公开的财报数据，2016 年葛兰素史克 （GSK）的希瑞m 全球营收约 1.07 亿 美元。与此同时，默沙东的佳达修在全 球揽入 21.73 亿美元。 美国疾病控制预防中心（CDC） 宣布，自 2016 年 4 月起，只采购九价 HPV 疫苗，它只需注射两剂，简单的免 疫程序有助于提升接种率。2016 年底前， 二价及四价 HPV 疫苗将不再供应美国 市场。2016 年 10 月，由于美国市场对 希瑞适的需求较低，GSK 决定将其从美 国市场退出。 两家公司的国际化征程其实早已 瞄向中国。GSK 和默沙东分别于 2008 年底、2009 年开始在中国招募临床试验 志愿者。 长城证券报告显示， HPV 疫苗的接种年龄为 9 岁-25 岁， 2016 年中国女性 9 岁-25 岁人口约 1.2 亿人，希瑞适在四川的中标价为 580 元/ 支，每人打 3 支，若 HPV 疫苗渗透率 达 1%，国内 HPV 疫苗的理论市场空间 超过 20 亿元，前景十分广阔。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 2016 年 7 月，二价希瑞适获得 CFDA 的上市许可 ;一年后，2017 年 5 月，四价佳达修也拿到中国市场的准入 证。 然而，这一时间差在上市这一环 节被缩短。在 7 月 31 日，希瑞适正式 供应后，仅 3 个月，四价佳达修就登陆 重庆。 目前，GSK 与默沙东在中国的竞 争没有针锋相对。 希瑞适在中国获批的适用年龄为 9 岁-25 岁，四价佳达修在中国获批的 年龄为 20 岁-45 岁。魏丽慧介绍，这主 要是由于前期的临床试验都只测试了相 应的年龄段。 中国药品注册管理法规定， 进口药企在中国申请新药注册，应当进 行符合技术要求的中国本土人群的 III 期临床试验，即再做一次专属于中国人 的 III 期临床试验， 要求招募一定数量 的健康受试者;证明疫苗可以预防感染、 疾病;评估保护效力、安全性等。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 不过，这一格局或许不会一直持 续下去。 四价佳达修在美国最初的适用年 龄也为 9 岁-26 岁，后在香港等地将年 龄扩展到 45 岁。 “希瑞适在欧盟及香港 获批的适用年龄均为 9 岁以上的女性。 ” 一位 GSK 的相关负责人表示，将会和 中 药监机构密切沟通，探讨如何基 于国外现行适应年龄及适应症来进一步 更新说明书。 除了在适用对象的竞争之外，九 价疫苗何时进入中国市场对现有市场格 局或许会有不小的影响。 默沙东公司全球副总裁李正卿此 前对媒体表示，九价疫苗引入中国已经 被纳入公司计划，但现在尚未进入到临 床试验和报批阶段。 疫苗具有特殊性，需要复杂的注 册审批过程。 “根据免疫学原理，九价疫 苗可以根据四价疫苗的使用情况桥接进 入，不必完全重新审批一次。 ”魏丽慧分 析，不过，按照国际惯例至少要在四价 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 疫苗使用两三年之后才会考虑桥接。 国产疫苗或有价格优势 国内 HPV 疫苗的研发已然成为 一大热点。 仅从审批进度来看，国产九价疫 苗已经领先于默沙东。厦门大学公共卫 生学院教授张军告诉财经记者，国 产二价疫苗预计今年年底提交上市审批 申请。 11 月 13 日，国家食药监总局 （CFDA）官网公布，厦门大学、厦门 万泰沧海生物技术有限公司和北京万泰 生物药业股份有限公司共同研制的九价 宫颈癌疫苗的临床实验申请通过审批， 成为中国首个通过临床实验申请的九价 疫苗。 影响国产疫苗上市时间的一道重 要关卡是临床试验终点指标的选择。 目前，九价疫苗具体的临床批件 还没有下来，尚不明确要求什么样的临 床试验终点。 “我们肯定希望将预防病毒 的持续感染作为疫苗有效性的终点指标。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 ”一名接近厦门万泰沧海的行业人士告 诉财经记者。 宫颈癌发生需要长时间持续性的 高危 HPV 感染，期间宫颈组织会有一 个内瘤样病变（CIN）的过程，这个 CIN 分为 3 期，最终结果才是宫颈癌。 欧洲药监局和 WHO 选择的是 “抑制 HPV 持续感染”为临床试验终点。而 CFDA 采用宫颈上皮癌前病变（CIN） 2 级及以上作为临床试验终点指标，一 般来说，从 HPV 感染到宫颈癌发生， 平均需要 8 年-10 年的时间。 在 CFDA 对十二届全国人大四 次会议第 3403 号建议的答复（关于加 快 HPV 疫苗内地上市进程的建议） 中 阐述了坚持该立场的原因：HPV 疫苗是 首次申请在我国上市的新疫苗，由于 HPV 病毒感染的 DNA 检测和疫苗免疫 原性检测的复杂性和缺乏国际公认的标 准，故采用与疫苗原产国一致的标准对 HPV 疫苗进行审核。 而 WHO 相关负责人对 财经 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 记者分析，从 HPV 感染到癌前病变需 要很长时间，导致临床试验耗时长，因 此，WHO 鼓励监管机构采用较早的临 床试验终点抑制 HPV 持续感染。 早在 2011 年，中国国务院常务 会议通过的疫苗供应体系建设规划 ， 将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大 类疫苗之一。6 年后，已申报至 CFDA 药品审评中心的 HPV 疫苗企业有 10 家。 已申报的 HPV 疫苗，研发型别 包括二价、三价、四价、六价、九价， 相同价数疫苗的型别也不尽相同，且不 同申请人所采用的表达体系、目的基因、 纯化工艺、佐剂类型等方面均存在差异。 据 2016 年 9 月 CFDA 消息， 5 家国内 企业已经在进行疫苗的临床试验。 相比国外已上市疫苗，中国 HPV 疫苗研发更加多样化。 美国的佳达修采用的酿酒酵母表 达系统、英国的希瑞适采用的昆虫细胞 表达系统，而厦门万泰的疫苗是以大肠 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 杆菌为表达系统、直接针对高危的 HPV16/18 型病毒的两价疫苗。张军称， “相对来说成本更低。 ” 宫颈癌疫苗是二类疫苗，目前仍 未被列入免疫计划，这意味着患者需要 自费接种。希瑞适在四川的中标价为 580 元/支，完成 3 次接种需要 1740 元。 四价佳