中药注射剂的研究、不良反应及发展前景概况[1]

中药注射剂的研究、不良反应及发展前景概况 中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或复 方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官) 的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉 注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射剂起效快，适用于心脑 血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。 一、中药注射剂的发展、使用概况 1 中药注射剂发展简史 中药注射剂最早出现在1941年，柴胡注射液首开中药注射剂之先河，该制剂始创于太行根据地 百团大战之后，八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”(后定名为利华药厂)，短短几 年，该厂自行研制的药品达七八十种之多，柴胡注射液就是其中之一。当时柴胡虽然制成了针剂， 但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辩证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征， 是典型的中药注射剂。1954年12月武汉制药厂对传统柴胡注射液重新鉴定，确定疗效并投入大批生 产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。上世纪50年代中期到60年代初期，上海等地研制出 “茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。70年代以来，全国研制成功并应用于临床的 中药注射剂品种较多，除1977年版中华人民共和国药典收载了23种以外，各省市卫生部门还陆 续制定了“中草药制剂规范”、“标准”，收集大量的中药注射剂。据统计大约有700余种。但 1985年版和1990年版的中国药典删除了所有的中药注射剂，1995年又开始收载，但仅有止喘灵 注射液一个品种。2000年版增加了双黄连(冻干)粉针。近年来，由于贯彻执GMP 标准，采用先进设 备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺， 开发了中药注射剂新剂型，并采用现代分析手段制定 质量控制标准，促进了中药注射剂工业水平的提高，中药注射剂的研发成为中药现代化的热点方向 之一。 2 中药注射剂的市场调查 中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床 应用，尤其是对急重症患者治疗更为有利。它的特点是疗效迅速，剂量比较准确，副作用较少，无 消化道吸收过程中的影响，适用于不宜口服或急症病例。中药注射剂为中药研究和发展开辟了广阔 的空间，为中药救治危重病人和提高中药疗效提供了新的途径。近十年来，中药注射剂的研究和生 产得到了长足的发展，以中医理论为基础，注重中医传统经验的古方、验方，研制了一批有生命力 的单方、复方全成分供肌注、静注的新型中草药注射剂。一些疗效显著的品种成了临床的常用药物， 被纳入医保目录，为临床治疗疾病提供了更多的选择。据报道，2005年110月，覆盖我国21个省 市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占l6种，且前5名均为注射剂， 19992005年间全国中药注射剂市场平均增长率高达35%，最近3年的增长率均超过了60%，2005年 平均增长率高达81.2%。根据测算，2005年国内中药注射剂市场已达到81.2亿元的规模，目前的年 销售额约为170亿元人民币，预计未来510年，我国的药品消费市场应能继续保持15%以上的年复 合增长率，占全国七大类医药商品购进总值的2.93%，整个行业呈现蓬勃发展的态势。根据国家对 中医药发展的支持政策和新的医改方案，未来的社区医疗和新农合的就诊率和治疗率将大大提高。 社区医疗和新农合将加大推广中医药的使用力度，由于主要的中药注射剂品种均在医保目录内，中 药注射剂的需求也将不断扩大。 225 强大的市场份额，被看好的发展前景，刺激着越来越多的生产企业涉足中药注射剂的研制和开 发，且研发投入资金逐年递增，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。截止到2007年8月，取 得药品批准文号的中药注射剂有135种，生产企业达317家，其中柴胡注射液的生产厂家竞达117家。 3 中药注射剂的研制情况 在药材或饮片基础上，一般要进行粉碎、过筛、提取、过滤、蒸发浓缩，如要配制液体药剂便 可配液、灌封等工艺；如制备固体药剂，则应再经过干燥、再粉碎、过筛、混合，然后按不同剂型 进行成型制备工艺。因为大多数药料要经过提取、分离、精制等过程，采用什么方法提取药料，对 所得制剂原料和成品的质量、规格影响很大。应按临床用药要求，药料、质地，特别是药料所含有 效成分性质，应综合考虑工艺路线和操作步骤。就是同一味药料，提取同一种成分，采用工艺路线 和操作方法各不同。设计中药注射剂制法的最大困难是有效成分不清楚。众所周知：中药的化学成 分非常复杂，即使单味药也不例外，不仅化学成分非常复杂，对其有效成分也是知之甚少，甚至一 无所知。在此情况下，为对质量要求很高的中药注射剂的设计制法，使其依然保持中药利用综合性 有效成分治病的特点，确实极其困难。所以，欲以天然药注射剂制法的水平要求中药注射剂的制法， 很不现实。但是，注射剂直接注入人体，其中如含有危害人体的杂质，用后势必造成较为严重的、 甚至不可挽回的不良反应，要求中药注射剂的制法尽可能完善，则是应该的。 3.1 常用制备工艺 3.1.1有效成分提取法 采用有效成分提取法制备中药注射剂，其化学成分和纯度比较容易控制，质量也比较稳定，如 果有效成分明确本法不失为一种好的制法。目前采用本制法的中药注射剂极为罕见，由于提取有效 成分制备的中药注射剂，纯度高、杂质少、质量便于控制，值得提倡。 3.1.2有效部位提取法 若主要有效成分基本明确，或有效部位（或有效部位群）清楚，则可采用提取有效部位（或有 效部位群）的制法。这种制法虽然不及有效成分提取法的质量稳定，但在目前乃不失为一种权宜之 计的制法，可以在严格控制质量的前提下，在积累工业生产和临床应用经验的基础上不断完善。 3.1.3水醇法 本法由最常用的传统浸提法水煎法和目前应用较广泛的精制法醇沉法联合而成。其原 理是中药原料中的大部分有效成分既可溶于水中又可溶于醇中，先用水提出有效成分，然后用不同 浓度乙醇除去杂质。 3.1.4醇水法 其原理与水醇法相同。但先用乙醇提取相关成分，可显著降低蛋白质、黏液质 、淀粉等在醇 中溶解度小的杂质，有利于提取液的进一步纯化与精制。本法虽然具有工序简单、药液受热时间较 短的优点；但也存在与水醇法类似的不易彻底除尽杂质、产品稳定性较差、质量不易控制等缺点， 也不是制备中药注射剂的理想方法。 3.1.5蒸馏法 为提取挥发性成分的一种简便而常用的方法，适用于含从挥发油或其他挥发性成分的中药注射 剂馏，虽然可以提高成分的含量，或提取挥发油配药液，其含量虽能得到较好的控制，但加热时间 较长，可能引起热敏性成分被破坏；挥发油是混合物，其组成不稳定，提取多了效果不一定好，提 多少合适，需要研究；在蒸馏过程中也可能存在挥发性有效成分挥散或破坏的可能性。 3.1.6含蛋白质 226 有的注射剂含有异种蛋白，容易引起过敏反应。 3.1.7附加剂 制备中药注射剂遇到有效成分难溶的情况，或调 pH值，或调渗透压，或抑制微生物，往往需 要加入附加剂，其中有的会带来不良反应，必须慎重。例如，为了增加溶解度加聚山梨酯80助溶， 聚山梨酯80有轻度溶血作用，供静脉注射的注射剂最好不加。 3.2 制备工艺新进展 3.2.1 以中药有效成份和有效部位制备注射液 中药有效成份是注射有效性的物质基础，由 于多数中药有效成份尚不明确，缺少客观的质量控制标准，因而中药注射剂有效成份的变化，影响 其有效性和质量稳定性。近几年来，国内外成功地开发了紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、川芎嗪、 地高辛、灯盏花素等有效单体成份的注射剂，使中药注射剂的理化性质与药效学水平的相关性成为 新药开发不可分割的一部分。丹参粉针、苦参注射液、银杏粉针和清开灵注射剂等均以明确的中药 有效部分控制质量，使中药注射剂的有效性水平有了显著地提高。 3.2.2 以新的工艺技术生产中药注射液 中药注射剂的制备工艺，一般为水醇法、醇水法、 透析法等，常因其不能适应不同处方中不同有效成分的需要，杂质难以除尽，而影响中药注射剂的 质量。超滤在中药注射剂中的应用已经有20多年的时间。超滤是以多孔性半透膜为过滤介质，常温 下依靠施压和流速，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留，达到除去杂质，提高药液澄明度的 一种膜分离技术。与通常分离方法相比，超滤技术具有明显的特点和优点：不需加热，热敏性物质 不易被破坏，比冷冻干燥或蒸发所需能源少，无相变化，不需添加化学试剂，产品回收时不发生盐 沉或溶剂蒸发时的化学变化，能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和大分子溶质，具 有破坏有效成分小、能量消耗少、工艺流程短等优点。一般说来，超过滤膜的孔径范围大体在 5010000A，可以截留粒径半径范围为120nm，相当于分子量为300300000的各种蛋白质和高 分子化合物。也可以截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值1万3万的超过滤膜基本上可以保 证有效成份的通过，而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截，可达到除去杂质保留有效成份的 目的。冷冻干燥技术的应用，解决了中药某些有效成份在生产和贮存期间的稳定性问题，而且对中 药注射剂有效成份的含量提出了更高的要求。 3.2.3 以新剂型制备中药注射剂 为了提高中药的疗效，降低副作用，提高中药注射剂的稳定 性，近年来，国内研制了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂。靶向给药是近年来重视研究 和发展的给药系统，如静脉注射用油酸喜树碱、高三尖脂碱等脂体注射。通过发挥淋巴系统定向性， 对癌细胞的亲和性和延长药物的血浆半衰期等特点，提高疗效，降低毒副作用。肝靶向羟基喜树碱 缓释毫微球研究表明，经动物静脉注射后，肝中药物聚集量为体内分布的6415%，有效血药浓度的 维持时间显著延长。 3.2.4 以现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量 由于光谱分析、色谱分析技术的发 展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高。如用紫外分光光度法测定银黄注射液中黄芩苷的 含量，薄层扫描法测定银黄注射液中的阿魏酸的含量等。利用色谱测定的样品指纹图谱使中药注射 剂的工艺过程和药材质量的控制有了可靠的手段。中药注射剂，虽然在20世纪30年代就有此方面的 研究，但发展缓慢，60年代兴起了研究热潮，但进展不大，进入70年代，中药注射剂逐步被人们认 识并接受，80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮，取得了可喜的成果。1995年版中国药典收 载中药注射剂2个，部颁标准收载中药注射剂70个品种。目前具有生产批准文号的中药注射剂将近 100种。 4 中药注射剂的分类 227 目前有国家标准的中药注射剂已达105 种，主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病 毒感染；另外，还有作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。 4.1 心脑血管类 心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。目前使 用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液、参 脉注射液、参附注射液、葛根素注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注 射液等。 4.2 抗肿瘤类 中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减 毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量。市场表现不错的品种有康莱特注射液、榄香 烯静脉乳剂、参芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。 4.3 清热解毒类 具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不 耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液等。部分 清热解毒类中药注射剂具有抗肿瘤功能。因此，清热解毒类与抗肿瘤类难以截然划分。 4.4 其它 除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的优势。如用于治 疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等，以及用于痔疮 的消痔灵注射液等。 5 中药注射剂的临床应用 中药注射剂是根据中医药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂。它改变了中药传 统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，尤其是对急重症患者治 疗更为有利。中药注射剂为中药研究和发展开辟了广阔的空间，为中药救治危重病人和提高中药疗 效提供了新的途径。 中药注射剂的特点是疗效迅速，剂量比较准确，副作用较少，无消化道吸收过程中的影响， 适用于不宜口服或急症病例。例如丹参常用于治疗心绞痛，口服效果不太理想，制成注射剂加入输 液中静脉滴注，不仅起效快，且在扩冠、增加心血流量等方面效果显著。由于有以上特点，使中药 注射剂在临床上具有顽强的生命力，出现了一批经受时间和临床考验的产品，如抗休克的生脉注射 剂，抗冠心病、心绞痛的丹参注射液，解热镇惊开窍的醒脑静针与清开灵注射液。解热、抗菌、抗 病毒的双黄连粉针，抗菌消炎、退黄的茵栀黄注射液，治疗脑血管病变及高血压的灯盏花素注射液， 清热解表的柴胡注射液等。有一些中药口服液仅对某种疾病有效，制成注射剂供静脉或肌肉注射， 扩大了应用范围，例如:以人参补肺益气，生津为主，辅以麦冬养阴清热，五味子敛肺止汗的生脉 饮。生脉注射液在古方生脉饮的基础研制而成的中药注射剂，由人参、麦冬、五味子3味药组成。 方中人参益气生津，麦冬润肺滋阴，五味子敛肺生津，助人参气阴双补，全方面具有益气生津、护 阴、摄血、救脱的作用，临床广泛用于急危症抢救。如各种休克、心衰、心肌梗死、各种出血性疾 病、脑血管病等。其作用温和持久， 疗效确切: 5.1 抗休克作用 用于轻、中度休克疗效确切，而对中度休克一般先用西药升压，然后再以 生脉注射液维持血压较好。通过临床用药经验，一般剂量以50100mL疗效明显，能改善周围循环 末梢循环， 有效地回升血压。 5.2 强心作用 生脉注射液能促使心排血量增加，血循环趋于正常，不增加心肌耗氧量。如 228 患者风湿性心脏病合并心衰，常服洋地黄制剂，此时运用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引 起加重洋地黄中毒。 5.3 降低颅内压作用 脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药会使血压突 然升高，而加重脑水肿，生脉注射液治疗后脑疝减轻，脑水肿得到改善，因急性脑血管病脑组织损 害的主要原因不是缺血缺氧的直接损伤，而是由于产生大量的自由基，造成神经功能的损害，生脉 注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血流量，减轻脑水肿。 5.4 抗心律失常作用 因生脉注射液可提高心肌抗缺氧能力，改善心肌缺血、缺氧，改善心 脏功能，使患快速房纤和房室传导阻滞的病人恢复窦性心律，而抗心律失常。 5.5 生脉注射液经改革，去掉疗效不显著且具有刺激性的药物五味子，以红参、麦冬组成参 麦注射液，具有补元气、益气固脱、养阴生津之功效。该注射液还具有加强心肌收缩、增加心输出 量、减慢心率、减少心肌耗氧量、扩张冠状动脉、增加心肌供血、降低缺血和再灌时心律失常再发 生。急性病毒性心肌炎在常规综合治疗的基础上加用参麦注射液，可缩短病程，促进痊愈，有较好 的疗效。对肿瘤患者的免疫功能有广泛的调节作用。参麦注射液能改善肿瘤患者的免疫状态，提高 患者的细胞免疫，为机体抑制肿瘤的发展产生积极的作用。该药在临床使用多年来，未发现有任何 的毒副作用，对恶性肿瘤免疫调节有较为广泛的效应。 近年来的临床观察和试验研究证实，中西医结合治疗急性白血病疗效成于单纯西药化疗，中医 扶正方药具有改善骨髓功能，防治白细胞减少及增进机体免疫功能。参麦注射液内含人参皂苷、麦 冬皂苷、麦冬酮等。具有大解元气、益气固脱、养阴生津之效。参麦注射液在急性白血病化疗中减 毒作用于其保护骨髓造血干细胞及粒系祖细胞，减轻化疗时细胞毒药物对其毒性作用。刺激骨髓造 血干细胞祖细胞增殖、分化，增强化疗药物作用。减轻白细胞对骨髓造血细胞的抑制有关。参麦注 射液在化疗中的应用，使化疗方案得以顺利完成，提高了化疗疗效，可谓一种较理想的化疗减毒增 效药物。 5.6 急性呼吸道感染和急性支气管炎是目前临床常见病、多发病，病毒感染、细菌感染是该 常见病的前奏。近年来由于不适当用抗生素，使细菌的耐药菌株不断产生，因而一般的抗菌药物在 治疗中难以取得理想的效果。通过临床观察对比，中药注射剂鱼腥草针、双黄连粉针在治疗呼吸道 疾病方面体现出疗效明确、作用迅速、抗菌范围广、副作用少，同时具有抗病毒及抗菌的双重作用， 是今后治疗呼吸道感染和其他系统感染的理想药物。 6 中药注射剂的相关法规、文件 药品监管部门早已注意到中药注射剂的不良反应等问题，回顾近年来一系列针对中药注射剂的 法规、文件，可以发现这个行业正在酝酿一场变革、一次真正的升级和彻底的换代。 61 中药注射剂指纹图谱研究技术要求(2000年8月15日，国药管注2000348号) 为保 证中药注射剂的安全性和有效性，建立有效的质量控制方法，国家加强了中药注射剂标准化工作， 2000年启动“已批准生产的中药注射剂质量标准的提高完善及指纹图谱工作”，发布了中药注射 剂指纹图谱研究技术要求，要求中药注射剂制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。 62 国家食品药品安全“十一五”规划(2007年4月17日，国办发200724号) 国家食品药品 安全“十一五”规划中指出国家将完善上市后药品监管体系。完善药品不良反应监测网络，规范药 品不良反应和报告监测制度，强化药品不良反应报告责任。制定实施药品再评价管理办法，制 订配套的技术规范与指南，对已上市药品分期分批开展再评价研究。在“十一五”期问，将完成中 成药部颁标准4000个品种的标准提高，完成1000种中药材和500种中药饮片的国家标准制定修订。 229 其目的是强化药品标准，提高上市药品的技术门槛，对合理引导促进产业集中和产品升级的步伐， 增强市场的竞争力具有重大的现实意义，对于一些不重视药品标准、技术水平低的企业将被淘汰出 局，而真正具有研发优势和标准技术优势的企业则必将不断成长壮大。 63 新版药品注册管理办法(2007年6月18日，局令第28号) 2007年新版药品注册管理办法明 确指出中药必须做临床试验并达到统计学要求，甚至对中药I、II、II、IV期临床试验的例数进行 了明确的规定。并指出将在中药、天然药物注射剂基本技术要求中对于中药注射剂进行专门的 详细的规定。 64 中药、天然药物注射剂基本技术要求(2007年l2月6日，国食药监注2007743号) 2007年12月6日，国家食品药品监督管理局(SFDA)组织制定了中药、天然药物注射剂基本技术要 求，被业内视为中药注射剂升级换代的转折点。该文件不但从安全性、有效性、必要性3个方面 提高了研发中药注射剂的门槛，也为中药注射剂再评价提供了重要依据，其中重点包括： 641 成分要求更严 对中药注射剂成分含量的要求在新的中药、天然药物注射剂基本技 术要求中得到重要体现。在“质量研究”项下对此有明确规定：注射剂中所含成分应基本清楚， 应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应 不少于90%；多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%。 642 加强风险控制，强制临床试验 规定要求：“中药、天然药物注射剂应当进行I期、 期、期临床试验。在申请上市时，应根据上市前的研究结果制定上市后相应的风险控制计划。风 险控制计划应包括：药品监测期内的期临床试验；药品上市后安全性和有效性进一步研究；临床 应用中的安全性及有效性观察计划和针对临床应用中可能发生的风险所制订的防范及应对措施”。 643 质量标准提升 质量标准中检查项除应符合现行版中国药典一部附录制剂通则 “注射剂”项下要求外，还应建立色泽、pH、重金属(汞、铅、镉、铜)、砷盐、炽灼残渣、总固体、 草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验 等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成分注射剂应对主成分以外的其他成份的种 类及含量进行必要的控制。此外，还要求中药注射剂的原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、 中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。 中药、天然药物注射剂基本技术要求的颁布与执行，将彻底解决中药注射剂成分复杂、临 床疗效和安全性不确定、质量标准欠缺这几大根源性问题。该技术要求将使产业门槛提高，中药注 射剂升级换代正在来临。据了解目前市场上只有注射用丹参多酚酸盐等极少数药物可完全达到该技 术要求。 二、中药注射剂存在的问题及其不良反应 然而随着中药注射剂越来越多地应用于临床，不良反应的报道也逐渐增多。较典型的事件有， 2006年5月27日，武汉市汽车配件厂职工医院发生注射克林霉素磷酸酯及新魚腥草素钠致患者死亡 事件。2008年10月6日，国家药监局接到云南省药监局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑 龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶） 出现严重不良反应，其中有3例死亡。同年10月19日，卫生部召开紧急电视电话会议，通报了陕西 省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有 4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿死亡。2009年2月8号，青海省大通3名患者因感 冒到当地村卫生室就医，使用了标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注 射液（批号：0809028、0808030，规格20毫升/支）发生不良反应事件，并有一例死亡病例报告。 据统计，2005年我国药品不良反应(ADR)报告17万例，中药不良反应占总数的14%，而中草药 230 注射剂占其中的75%。我国列入国家标准的中药注射剂有109种，中药注射剂不良反应几乎涉及目前 在用的所有品种。其原因：一方面是由于中药注射剂中成分复杂，特别是复方制剂，常含有几种或 十几种中药，因此难以制定一个科学、合理、完善的质量标准来评价药品质量。另一方面，制备工 艺落后、中药材质量、提取工艺、添加助溶剂等一系列问题也是造成中药注射剂发生不良反应的因 素。中药注射剂不良反应的问题已经引起社会的高度关注。如鱼腥草与双黄连注射液的不良反应事 件的报道，已成为了社会各方共同关注的焦点问题。进一步加强其安全性、有效性等方面的研究与 评价是中药注射剂发展的根本途径。为促进中药注射剂合理应用，降低不良反应发生，将其存在的 问题进行了如下归纳。 1 质量问题及其解决方法 主要表现为所含杂质多、澄明度和稳定性不理想等。中药注射剂由于原料药物化学成分十分复 杂，易在成品中出现沉淀问题，这与其中杂质的存在、有效成分不稳定、金属离子的存在等有关， 其中未知的非定量成分占有相当比例；一些大分子杂质难以完全除去，放置一段时间后会出现色泽 变深、浑浊、沉淀等，影响制剂的疗效和安全性。另外，药材的来源、加工炮制、储藏等也会影响 产品的质量。因此，中药注射剂在临床应用过程中，应严格检查其药液有无挂壁、沉淀和肉眼可见 异物，如发现澄明度不合格，即不可用。并且由于各种原因，中药注射剂的质量标准不够完善，产 品的内在质量及外观形状不容乐观。有的品种药液颜色差异显著，使患者产生误解，从而影响患者 的依从性。为提升中药注射剂的质量，提高临床疗效、降低不良反应，可从如下几个方面加以解决： 1.1 质量控制 从生产企业，包括原药材繁殖基地，饮片炮制和制药企业做起。对原药材实施 GAP管理，对来源，产地，采收时间，加工炮制严格执行标准。加快推进中药GAP的步伐建立中药材 种植GAP基地，从源头上解决中药原料的质量问题。制药企业加强中药生产过程的质量管理，尽快 全面实施中药生产企业的GMP认证，加强中药注射液制剂生产过程中的质量管理，根据不同中药成 分持点，制订出中药材质量及中药注射剂的质量管理的国家统一标准，保证中药注射剂原料的质量 及注射液质量，减少不良反应的发生。实行GMP的同时，应用指纹图谱技术控制中药注射剂的质量， 中药注射剂指纹图谱系指中药注射剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到能够标示该注射剂 特性的共有峰的图谱。以有效部位或中间体投料的中药注射剂，还需制定有效部位或中间体的指纹 图谱。中药指纹图谱既具有定性的作用(通过指纹峰位)，又有一定的定量作用(通过相关峰高)，在 一定程度上可较全面地控制药品的质量。指纹图谱技术通过对原药材、有效部位(或中间体)和成品 的指纹图谱控制，并对原料、半成品、成品进行质量控制，尽可能缩小各批次间的差异；同时，结 合中医药理论对该药的功能与主治的要求，并需考虑在临床使用中的疗效、吸收、用量、作用时间 等因素，通过不同方法的研究比较。构筑安全屏障建立更为严格的质量标准，在生产中推广现代工 艺技术，建立多指标项含量测定的质量标准，明确药物的有效成分，控制不良反应的发生。国家应 制定相应的措施鼓励生产厂家进行制备工艺研究和技术改进，提高中药注射剂的安全性。由于中药 注射剂化学成分复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察，所以需要 从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价，以减少和修正出现的质 量问题和不良反应的不确定因素。 1.2 对药品管理监督机构则要制定完善质量标准，有必要强制推行指纹图谱，加强质量控制； 同时加强上市前的审评工作，除了常规的要求外，更应从药学、药理毒性及临床和非临床方面进行 更多的研究；建立上市后的再评价体系，从药品的安全性，有效性，处方的合理性和工艺方面进行 上市后的再评价，及时找出产生问题的环节并修正问题。 231 1.3 对于政府管理部门要制定法律法规提高药品质量，保障公众的合理用药和身体健康；进一 步完善药品不良反应的监测模式；严格规范药品说明书的管理，避免因商业利益回避不良反应、禁 忌等警示性内容；大力宣传药品不良反应的相关知识。提高全民的认识和意识。与药品质量相关的 各环节都应严格地科学管理。 1.4 做到管理流程无缝隙，可防止病人相互间取错药的差错，却难免发生从医生为病人书写处 方、划价、调配、核对至发药整个流程中出现一些差错。 1.5 改变中药无毒或小毒的偏见，无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应的严重性， 改变中药“有病治病，无病健身”的观念。消除“纯中药制剂无毒副作用”和“中药制剂比西药安 全”等错误观点。认识到中药注射剂给药途径，疗效作用，安全性等已不同于传统药剂，它不再是 传统意义上的中药，不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，应强调其“注射剂”的概念， 即使用上安全性，不可盲目用药，以免发生不良反应。应做到因病施治，合理用药。 2 不良反应 2.1 中药的不良反应 中药不良反应按其发生的原因和临床表现可分为 A、B 两种基本类型的不良反应。 2.1.1 中药的不良反应的分类 A 型药物不良反应 A 型药物不良反应是可以预知的药物不良反应，是药物已知药理、毒理导致的临床反应和表现， 是由于药物本身的固有成分或代谢产物所致。此类不良反应，一方面是由于药物本身或其代谢物所 引起，占所有不良反应的 70%80%，常是药物固有作用增强或持续发展的结果，也可认为是由药 理作用增强所引起的。另一方面，不良反应的程度呈剂量依赖性，多能预知，发生率高而死亡率低。 临床主要包括： （1）作用增强型是由于药物本身固有作用的增强和放大而导致。如三七、云南白药具有止血抗 凝作用，可引起出血倾向；消渴丸可引起低血糖反应。 （2）副作用型是指在治疗剂量时，随药物的治疗作用而发生的一些与防治目的无关的作用。如 应用人参来补阳补气的过程中，可引起口干、心烦。 （3）毒性型主要是指药物在正常剂量、正常用法下发生的毒性反应，也包括用药时间过长、用 药剂量过大和相对剂量过大所引起的毒性反应，均可导致人体的机能异常和病理改变，可发生在任 何系统。包括急性中毒和慢性蓄积性中毒反应。如应用雷公藤抗风湿，治疗腰腿疼过程中，可引起 肝、肾损伤及妇女不孕症。 （4）继发型是指由于药物作用诱发的一些病症。如番泻叶、火麻仁等可引起此类反应。 （5）首剂综合征是指首次应用某些药物时所发生的不可耐受的强烈反应。 （6）撤药综合征是指突然停用某种药物后出现的症状反跳现象。如长期服用罂粟类药物可出现 成瘾现象。 B 型药物不良反应 B 型药物不良反应与病人的人体差异有关，此类不良反应的特点与药物的固有作用、用药剂量、 用药时间无关，是药物不可预测的不良反应，占所有不良反应的 20%30%。由于常规的毒理学筛 选不能发现，因此发生率低而死亡率高，究其原因可能与中药成分复杂、大分子物质含量高、中药 制剂工艺以及中药制剂的稳定性有关。如穿心莲注射液和穿心莲片剂的不良反应报道共 19 篇 22 例， 其中 12 例为 B 型药物不良反应。B 型药物不良反应在临床上主要包括： （1）不耐受性不良反应是因患者个体差异而表现出来的对药物毒理作用耐受低下，低于常规剂 232 量时就可发生的不良反应。 （2）特异质性不良反应是一种与正常药物作用不同的特异反应，与患者遗传因素有关，发生率 较低。 （3）变态反应性不良反应是患者被药物致敏，再次用药时诱发的一种免疫反应。中药中的很多 种动物药，如蟾蜍、僵蚕、全蝎等都可引起此类反应，不少中药注射剂，特别是静脉注射给药时可 引起变态反应。 2.1.2 中药不良反应的的机制 A型药物的不良反应机制 （1）药代动力学方面的因素 药物的吸收：口服给药时药物被吸收的量和吸收速度能影响某些不良反应的出现与否。脂溶 性药物容易在肠道内吸收，较短时间内达到较高的血浓度，引起型不良反应；非脂溶性药物在消化 道里的吸收不规则、不完全，而且个体差异大，同样剂量的一种药物，某些患者服用后见不到疗效， 而另一些患者服用后可能有不良反应， ，个体差异很大。有时一种药物能促进另一种药物的吸收， 而在治疗剂量范围内也可出现不良反应。 药物的分布：药物在体循环中量的分布也能影响某些不良反应的出现与否，这种分布与局部 的血流量和药物通过细胞膜的能力有关。例如主要经肝脏代谢的利多卡因在肝血流量减少时，药物 清除降低，可使该药物的血浓度在较长时间里保持较高的水平，引起一些A型不良反应。 药物与血浆蛋白结合：许多药物在循环血流中能与人体血浆蛋白结合。结合的多，游离药物 的血浓度就低；缺乏蛋白时，药物的结合量减少，游离药物的血浓度就高，容易引起一些A型不良 反应，如在老年人、病程较长的慢性病患者或长期处于营养不良状况的人，血中血浆蛋白含量低， 可增加某些A型不良反应的发生率。如复方丹参注射液引起过敏反应的主要原因就是药材中含有的 鞣质未能除尽。鞣质由化学性质活泼的多羟基芳香酸组成，进入人体后作为半抗原与血浆蛋白的氨 基缔合成更大分子的复合物，引起过敏反应。 药物与组织的结合：不同的药物对人体不同器官、组织、细胞的亲和力是不同的，从而引起 不同的不良反应。 药物的生物转化：大部分药物进入人体以后主要在肝脏内经肝微粒体氧化酶进行代谢，代谢 的过程包括氧化、还原、水解、甲基化、乙酰化、葡萄糖醛酸化等。多数药物经过代谢后药理活性 减弱，也有的药物（前体药物）经代谢转化后才表现出药理活性。这些生物转化过程受基因、遗传、 生活环境中其他化学物质和药物的影响，当一些药物抑制肝微粒体酶的活性或诱导肝微粒体酶增加 时，使需要代谢灭活的药物不能灭活或需代谢才能活化的药物被过度活化，均能引起A型不良反应。 药物的排泄：多数药物主要经肾脏排出。婴儿、老年人、肾脏疾病等患者的肾小球过滤功能 不足或减退，使这些药物从体内的排出减慢，药物在体内的停留时间延长，血药浓度在较长时间里 维持较高水平，容易引起A型不良反应，有的药物可抑制另一种药物的排泄，也可导致A型不良反应 的发生。 （2）影响体内的离子平衡 有些药物不良反应的发生是由于干扰了体内的离子平衡。如强心苷类药物可以增加心肌细胞的 铁钙离子浓度，所以才能增加心肌的收缩力，但是有些药物同时又能降低钾离子的浓度，引起心律 失常等不良反应。 （3）靶器官敏感性增强 233 大多数药物对机体的作用都有一定的选择性，但是有些药物可以有一个以上的受体。由于某些 原因使靶器官或受体的敏感性增强，也能引起一些A型不良反应。 B型药物不良反应发生的机制 （1）药物方面的因素 许多药物不良反应不是由于药物有效成分本身，而是由于生产过程中使用的添加剂，例如稳定 剂、着色剂、赋形剂、乳化剂、增溶剂等，或者由于化学合成、生产过程中产生的杂质，以及药品 在贮存、保管、运输过程中产生的氧化、分解、降解、聚合产物而产生的。 （2）机体的因素 一些患者因遗传因素，提内缺乏药物代谢酶，接触某些药物以后就会出现B型不良反应，如有 些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用常规剂量的安替比林、伯氨喹或磺胺类药物 后，容易出现出血性反应。 另外，有的患者对一些药物过敏，接触药物后可引起变态反应；有些药物干扰遗传基因，有致 癌、致畸、致突变作用，也属B型不良反应之列。 2.2 中药注射剂的不良反应 随着中药注射剂品种的开发和临床应用的不断扩大，加上对药品不良反应的日益重视，其不良 反应的报告（报道）也逐年增加，在中药的不良反应中所占的比例也越来越高，中药注射剂必须对 其安全性引起高度重视。 2.2.1 中药注射剂不良反应的类型 中药注射剂引起的不良反应类型多种多样，可涉及人体的各个系统和器官。常见的不良反应的 类型可分为： （1）皮肤及附件损害 主要临床表现为局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒、口腔黏 膜溃疡、脱发等。如文献报道过的板蓝根注射液过敏性皮疹较多，最快可立即出现，最迟1例在6天 后出现，表现为荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹、玫瑰疹、皮肤潮红等。 （2）全身损害 主要临床表现为全身不适、过敏性休克、发热、寒战等。如文献报道过的柴胡 注射液发生的眩晕或晕厥症状有头晕、不能站立、恶心、面色苍白、出汗、心悸、血压降低，甚至 有短暂意识丧失。 （3）呼吸系统 主要临床表现为呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等。如刺五加注射 液导致以哮喘为突出表现者均为女性，于首次静滴给药5-30min出现繁咳、均在静滴本品后出现上 腹部疼痛不适、恶心、呕吐、腹泻等，停药后好转，未再出现上述症状。 （4）循环系统 主要临床表现为心慌、心悸、胸前不适、静脉炎等。长春碱注射液说明书记载 的不良反应包括注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。 （5）消化系统 主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等。如参附注射液报道过的， 在静滴后出现上腹部疼痛不适、恶心、呕吐、腹泻等，停药后好转，未再出现上述症状。 （6）血小板异常 主要临床表现为血小板减少等。穿琥宁注射液造成的血细胞减少中，可逆性 血小板减少共占20.8%，用药时间为4-15天（平均8.2天） ，血小板计数由用药前正常范围降至 15109-86109/L（平均为40.710 9/L） ，红细胞、血红蛋白、白细胞及其分类均无异常发现。 （7）泌尿系统 主要临床表现为肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等。如得力生注射液说明书 中记载的不良反应为：少数患者用药后可能出现尿频尿急的泌尿系统刺激症状，偶可致血尿和蛋白 尿；少数患者用药后可能出现肝肾损害。 （8）肝胆系统 主要临床表现为巩膜黄染、肝功能改变等。如生脉注射液曾报道出的一个病例， 234 55岁男性患者因劳累后乏力、失眠静脉滴注生脉注射液后主要出现全身皮肤黏膜黄染，未见肝掌及 蜘蛛痣，全身淋巴节肿大，双眼睑轻度浮肿，巩膜黄染，腹平软等，诊断为急性药物型肝损害。 （9）神经系统 主要临床表现为烦躁不安、癫痫样发作等。长春新碱说明书中记载的不良反应 包括剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与积累有关。 运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏，并产生相应症状。 （10）肌肉及骨骼系统，主要临床表现为关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等。如脉络宁注射液 治疗脑梗死出现四肢不宁、痛苦难忍、乏力。 2.2.2 中药注射剂不良反应的特点 （1）普遍性：有些中药注射剂均可能发生不良反应。清热解毒和活血化瘀类中药注射剂多于 扶正补益类中药注射剂。与使用频率相关。一般来说，在不良反应中注射剂发生的程度比口服制剂、 外用药多而重。 （2）临床表现多样性：中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害。涉及心 血管系统、血液系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统。产生过敏反应、过敏性休克、 皮肤反应、肝脏损害、铅中毒等不良反应。 （3）不可预知性：由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过 预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。 （4）不确定性：一种中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应。例复方 丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种。 （5）批与批之间具有差异性：由于受药材质量、生产工艺及生产质量检测标准等方面影 响不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注射剂不良反应有差异。 2.2.3 中药注射剂产生不良反应的原因 中药注射剂引起不良反应的原因较多，包括药物因素、使用因素和患者因素。 （1）药物因素 药物成分 中药注射剂往往为多种中草药提取的复方制剂有效成分自身或混入制剂中的杂 质作为抗原或半抗原刺激机体产生病理性免疫反应。某些中药注射剂不良反应的发生与所含有效 成分相关。如双黄连、清开灵、鱼腥草、茵栀黄等品种均含有绿原酸。是这些药物抗菌、抗病毒的 有效成分。而绿原酸是一种高致敏的抗原物质。作为抗原进入机体可产生高致敏反应。静脉给药时 抗体的大量产生及抗原抗体结合的倾向性结合的程度比其他给药途径严重。 质量差别 中药强调地道药材同种药材不同产地有效成分含量不同 如黄连临床常用毛茛 科植物黄连、三角叶黄连和云南黄连的根茎。药材质量还受采收季节、加工炮制、贮存条件等影响， 伪品、变质药材增加了中药注射剂不良反应的发生。 制备工艺 中药本身成分复杂，提取工艺较为繁杂。提纯、杂质去除及微粒控制如何对临床 疗效及不良反应发生都有直接影响。除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着 色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂 质均能成为过敏原物质而致机体过敏。从而诱发各种类型的超敏反应。另外如果注射用水制备时操 作不当或蒸馏水器结构不合理。都有可能使注射剂中带有热原，即使原有的制剂不带有热原。如果 贮存时间较长也可能由于污染微生物而产生大量热原。而含有热原的注射剂可使人体产生发冷、寒 战、体温升高、身痛、发汗等不良反应，严重时会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。临床上称为 “热原反应” 。在制备过程中溶剂、容器、原辅料等都可能会被热原污染。 药理作用 中药中的有些成分引起的药理作用也可成为不良反应，如华蟾素的水溶性成分中 235 含有大量的吲哚生物碱，如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等，局部静脉反应发生的原 因可能为5-羟色胺刺激神经末梢的痛觉感觉器，引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，长期刺激致静脉 非特异性炎症；恶心纳差也可是5-羟色胺作用于肠肌丛致肠道平滑肌收缩所致；心律失常产生的可 能原因是蟾蜍色胺及蟾酥中极少溶于水的蟾毒配基。蟾蛛色胺引起肾上腺素的释放及增加人体对肾 上腺素的敏感性，肾上腺素作用于心血管系统和 1受体，增加窦房结的兴奋性、房室结的传导性 和心肌的收缩性，使心率增快， 心收缩力增加，部分窦房结敏感者出现窦性心动过速；而极少溶 于水的蟾毒配基不仅能通过迷走神经作用于心脏，还可直接作用于心脏，引起窦性心动过缓、窦性 心动过速、房室传导阻滞甚至心跳停止等严重心脏反应。 （2）使用因素 联合用药 中药多为联合用药，而联合用药因化学成分，PH值等变化使注射液中微粒数剧增， 大量不溶性微粒沉积在人体毛细血管中，引起毛细血管阻塞、缺血、缺氧，导致静脉炎、水肿，产 生微血管炎反应，抗炎反应等，还可引起发热、过敏等不良反应。 未辨证施治 中药注射剂本质还是中药，其极力特点是纠正偏性；若不遵从辨证施治的原则 可能造成“雪上加霜”或“火上加油”的错用效果。 用量过大 某些中药注射剂的不良反应与剂量和浓度有关。 用法失误 有些中药注射剂可能错用把肌注的中药注射剂擅自改为静滴。或者有的中药注射 剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良反应发生，如双黄连注射液。输液速度应根 据药物的性质及治疗需要进行调整，对于体质虚弱、敏感患者及老年患者，在输液时特别要注意其 滴速，防止由于滴速过快而引起患者不适甚至病情恶化，如刺五加注射液输液速度就不宜过快，成 人4050滴min为宜，又如患者在静脉输注丹参多酚酸盐注射液时，就会由于滴速过快而致轻度 头痛。 溶媒、载体选择不当 因药物本身理化性质及临床治疗的需要，不同药物应选择不同的适宜 溶媒，选择不当，则会使药物与溶媒混合后十分容易引起药液的PH、色泽、沉淀等发生变化，影响 疗效，甚至毒性增加，从而引起药物不良反应的发生，这种问题不仅在西药注射液中多见，且在临 床应用不断增多的中药注射剂中也日益突出。 中药注射剂中微粒大且多，与其他药物配伍后反应生成的某些聚合物质致热原阈值提高，人体 输人液体后产生热原样反应，易出现寒颤，发热现象。如复方丹参针用NS或5%GS稀释，后者不 溶性微粒明显增多，不符合药典对不容性微粒的规定。因此临床应用中药注射剂时应注意选择适当 的容媒，避免多种药物混于同一液体中使用。 微粒增加 静脉输液中不溶性微粒过多会造成局部血管堵塞、供血不足，产生静脉炎和水肿、 肉芽肿、过敏反应、热原样反应等不良反应。目前使用的中药注射剂多数为小容量规格， 中国药 典对小容量中药注射剂的微粒未进行要求，而在静脉滴注时常大量地使用小容量注射剂，导致在 溶解或稀释时，输液内的微粒积累增多，或由于稀释，产生各种变化（如注射剂的PH 改变）引起 微粒增多，如中药注射剂多含大分子有机物，与氯化钠注射液混合后常可因盐析作用而产生大量不 溶性微粒。此外，所选用的稀释用输液的种类对微粒的数量也有影响。 运输及存储 中药注射剂在搬运，储存中，若发生了一些碰撞而出现细小的裂纹，或者是由 于瓶盖的松动而造成漏气，导致微生物的滋生，污染了药液。特别是对于含糖成分的中药注射液而 言，在这种情况下更易长霉，如不慎使用会引起严重的不良反应。 （3）患者因素 个体差异 患者个体差异也是造成中药注射剂引起的不良反应的原因有过敏体质的人对多种 236 过敏物质敏感。容易造成过敏反应 另外，女性比男性更易发生中药注射剂引起的不良反应老年 人由于身体各系统功能逐渐衰退、老化，机体耐受性下降且老年人一般病种较多。联合用药较多， 因而中药注射剂引起的不良反应的发生率较高。 用药状态 使用中药注射剂时，若患者精神状态欠佳、空腹状态时，容易诱发低血糖反应、 过敏反应和胃肠道反应等。 2.2.4 中药注射剂不良反应的预防 预防中药注射剂不良反应的方法包括： （1）辨证施治，严格掌握适应证 如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，会 导致不良反应，故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用