乳腺癌研究与发病机理

乳腺癌的发病机理，分子机制 乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，大多数国家在过去 20 年中发病持续增长1 。据 世界卫生组织国际癌症研究中心发布的 GLOBOCAN 2008 估计，2008 年全球女性乳腺癌新 诊断病例约 138.4 万例，死亡 45.9 万例2。中国女性乳腺癌年龄标化发病率为 21.6/10 万，居女性癌症发病的第 1 位 ；死亡率为 5.7/10 万，居女性癌症死亡的第 6 位。在 20 世纪 70 年代，中国乳腺癌在女性肿瘤死亡分类构成中居第 7 位，占女性癌症死亡总 数的 4.65%。2004 2005 年乳腺癌上升到女性癌症死因的第 6 位，占女性癌症死亡总数 的 5.90%，特别是城市地区，乳腺癌已上升到女性癌症死因的第 5 位3。乳腺癌的危害及 其发展趋势受到社会经济发展、环境和生活方式的改变以及人口老龄化程度等诸多因素的 影响。与全球其他地区一样，中国过去 30 年中女性乳腺癌死亡率呈持续上升的趋势 4。 本研究收集中国 32 个肿瘤登记点的女性乳腺癌登记资料，分析乳腺癌在中国的流行现状， 为制定和评估癌症预防和控制规划及措施提供基础资料和依据。 1、 发病机理讨论 迄今为止,本研究是国内有关乳腺癌相关危险因素调查规模最大的配对病例对照研究。鉴 于研究经费等限制,前期研究仅考察了部分乳腺癌发病危险因素且调查范围局限、样本量小, 因此研究结果不能准确反映中国女性乳腺癌发病危险因素的真实情况。在“十一五”国家 科技支撑计划项目的资助下, 本研究全面收集了文献中已经明确的乳腺癌相关危险因素信息, 在全国 8 个省市 14 家不同级别的研究中心开展调查研究。 14 家研究中心分布分散、经济 水平差距大,且每个研究中心至少收集 30 个病例及配对健康对照者信息,对明确中国女性乳 腺癌发病相关危险因素具有重要的意义。研究发现,高 BMI、乳腺良性疾病活检史、月经初 潮晚、生存压力大、绝经、乳腺癌家族史及肿瘤家族史(乳腺癌除外 ) 36-37是与我国女性 乳腺癌发病危险性增加密切相关的危险因素,这与前期研究结果 7,13-16,19-20,26一致;前期 研究认为受教育水平高、脑力劳动者、未生育或无活胎生育史及哺乳时间短与乳腺癌发病 危险性增加相关 13,16,20,29,但本研究发现以上因素与我国女性乳腺癌发病危险性增加的 相关性并不显著,这可能与所研究的人群、地域差异有关。乳腺癌等多种疾病均与生存压力 密切相关,已引起广泛关注。Oerlemans 等 38回顾性分析荷兰大规模前瞻性流行病学调查 研究, 发现生存压力大与罹患恶性肿瘤的总危险性相关, 其中与乳腺癌发病危险性更加密切。 Wakai 等 39在日本人群中开展前瞻性研究,考察生存压力与乳腺癌发病危险性间的关系,发 现“感觉生活有意义”及“作事果断”可显著降低乳腺癌发病的危险性。本研究采用自评 法收集入组者自身生存压力信息, 0 分代表入组者认为生存毫无压力状态, 9 分代表生存压力 很大、接近极限状态,自评分值越高代表生存压力越大。病例组根据诊断乳腺癌前 3 个月内 生存压力进行自评,对照组根据被调查前 3 个月内生存压力进行自评。以 0 分组为对照,结果 1 4 分组和 5 9 分组罹患乳腺癌的危险性均明显增加,且 5 9 分组增加更明显,与前期 研究结果 26一致。本研究显示初潮年龄 14 岁可增加乳腺癌发病危险性,与前期研究结 果 13-14,16,20不一致。尽管国外多项研究均提示月经初潮早可增加乳腺癌的发病危险性 13-14,18,20,但 Ozmen 等 40在发展中国家土耳其开展的一项病例对照研究结果显示,月经 初潮年龄与乳腺癌发病危险性间不具有相关性。Wu 等 41在台北开展的病例对照研究显示,女 性一生中暴露于雌激素的时间长短与乳腺癌发病危险性高低具有相关性,雌激素受体阳性对 乳腺癌患者的影响更显著。雌激素暴露时间长短通常用“雌激素暴露关键时间”衡量,即指 月经初潮至第一次足月妊娠间雌激素的暴露时间。应用“雌激素暴露关键时间”代替月经 初潮年龄,考察其与乳腺癌发病危险性间的相关性可能更合理。本研究未发现“雌激素暴露 关键时间”与乳腺癌发病危险性间具有相关性。因此,尚不能明确亚洲女性月经初潮年龄与 乳腺癌发病危险性的相关性, 但鉴于月经初潮年龄与多种乳腺癌发病危险因素相互影响,故需 要进一步深入研究月经状况与乳腺癌发病危险性的关系。乳腺癌家族史是明确的乳腺癌发 病危险因素,尤其是一级亲属乳腺癌家族史。本研究单因素分析显示,乳腺癌家族史与乳腺癌 发病危险性具有相关性(P 0.05),这有待于进一步研究。Kilfoy 等 36研究同时指出肺癌、食管 癌及白血病家族史与乳腺癌发病危险性间的相关性值得深入研究。本研究收集了一级、二 级、三级亲属乳腺癌在内的各种肿瘤家族史,发现乳腺癌外肿瘤家族史与乳腺癌发病危险性 具有相关性(P 0.05),说明服用避孕药时间长短对乳腺癌发病危险性的影响不确切。Folger 等 43在 综合分析相关因素的基础上,考察短期服用避孕药( 5 cm 者占 15.5%;淋 巴结阳性者较多,占 54.2%;病理分期较晚, 期者达 34.3%。luminal 型乳腺癌患者年龄偏大, 35 岁占 91. 7%;确诊时病理分期较早,I 期者占 20.4%。陈莉颖等亦发现 luminal A 型所占 比例最高;Her-2 过表达型在 50 岁- 59 岁年龄段发病较多见;浸润性导管癌是最常见的病理组 织类型;Her-2 过表达型和 luminal B 型多枚淋巴结转移情况更常见:Her-2 过表达型和 basal- 1ike 型肿瘤较 luminal A 型更大 14。亦有研究发现年龄、月经状况、肿瘤大小、淋巴结状 况和临床分期等临床病理学指标在乳腺癌各分子亚型间的差异均无统计学意义15。我们 认为这种差异可能与研究对象、检测的技术和标准、研究环境等因素有关。 2.2.2 同预后关系 Ihemelandu 等16报道 372 例乳腺癌病例中位随访 36 个月的结果显示,各分子亚型的局部 复发差异无统计学意义,但 basal-like 型的远处转移率明显高于 luminal A 型、Her-2 过表达型 和 luminal B 型, 且 basal-like 型是预测远处转移的独立预后因素。basal-like 型、Her-2 过表达 型、luminal A 型和 lumi-nal B 型的平均生存期分别为 63.3、64.4、73.4 和 77.6 个月,各亚型 中 basal-like 型和 Her-2 过表达型预后最差,差异有统计学的意义。Haffty 等17回顾分析 482 例行保乳手术患者,中位随访 7.9 年,结果显示 basal-like 型的远处转移明显高于其他亚型 ,也 是预测远处转移的独立预后因素,而局部复发和其他亚型相比差异无统计学意义。袁中玉等 13中位随访 1280 例乳腺癌患者 46 个月时,发现 Basal-like 型、Her-2 型和 luminal 型乳腺癌 患者的复发转移率分别为 25.0%、27.9% 和 11.7%,basal-like 型和 Her-2 型乳腺癌患者的复发 转移率显著高于 luminal 型患者,basal-like 型与 Her-2 型乳腺癌患者的复发转移率差异无统 计学意义,但 basal-like 型乳腺癌患者肺转移发生率(13.4%)较高。同时作者还发现 basal-like 型、Her-2 型和 luminal 型乳腺癌患者的 5 年无病生存率分别为 72.2%、68.2%和 86.2%,5 年 总生存率分别为 88.6%、83.8%和 95.8%。连臻强15中位随访 482 例乳腺癌患者 62 个月的 结果显示,Her-2 过表达型和 basal-like 型的远处转移率均高于 luminal A 型,且差异有统计学 意义;而各分子亚型的局部复发差异无统计学意义;运用 Kaplan-Meier 法分析乳腺癌各分子亚 型的无病生存(disease-free survival,DFS)、无远处转移生存 (distant disease-free survival,DDFS) 和总生存(overall survival,OS)曲线。结果显示,luminal A 型的 DFS 和 DDFS 均明显优于 Her-2 过表达型、basal- like 型和 luminal B 型, 且差异有统计学意义。而 HER-2 过表达型和 basal-like 型的 OS 明显低 于 luminal A 型,且差异有统计学意义。众多研究均认为 basal-like 亚型是乳腺癌的独立预后 因素, 无论淋巴结转移与否, 患者无病生存间期及总生存期均明显缩短,成为除肿瘤大小外最 重要的患者预后预测因子。 综上所述,乳腺癌分子分型的理念以及近 10 年在该领域所取得的成就是对乳腺癌病理形 态学分型是一个有力的补充, 可为乳腺癌的临床诊