什么是肝纤维化

1. 什么是肝纤维化? 肝纤维化是指干细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生 的病理过程。几乎任何能造成慢性肝损害的病因都可导致肝纤维化。也就是说， 慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪性肝炎(酒精性或非酒精性) 、免疫性肝病、 血吸虫病、药物性肝病等都可以引起肝纤维化。 2. 什么是肝硬化？ 肝硬化是指有一种或多种原因长期或反复损害肝脏，导致广泛的肝实质损害， 肝细胞坏死，纤维组织增生，肝正常结构絮乱，质地变硬。可并发脾肿大、腹水、 浮肿、黄疸、食道静脉曲张、出血、感性昏迷等。 3. 肝纤维化和肝硬化的关系？ 肝硬化发病机制的中心关键环节是肝脏进行性纤维化，但具体演变机制未明。 研究认为是各种肝脏损害因素导致干细胞弥漫性反复变性坏死及炎症，进而大量 纤维组织增生和残余肝细胞结节状再生，使得肝小叶原有结构和血液循环通路不 断发生改建，从而最终形成肝硬化。 因为慢性肝病经由肝纤维化发展到肝硬化，后期乃至发生门静脉高压，腹水， 肝性脑病甚至引起肝癌等严重并发症。所以如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化， 就能在很大程度上改善肝病的预后。因此，肝纤维化的及时诊断和治疗，对于肝 病病人的诊治有着重要的价值。 病毒性肝炎 弥漫性肝细胞变性坏死（结构破坏） 慢性酒精中毒 进行性肝纤维组织大量增生 胆管炎或长期於胆 （肝纤维化） 中毒或代谢疾病 残存肝细胞结节状再生 寄生虫感染（血吸虫病等） （假小叶形成） 4. 肝纤维化的血清学诊断的方法有哪些？ 肝纤维化并无特殊的临床症状的体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血 清标志物及影响手段。鉴于肝脏穿刺组织病理检查和影像检查两种诊断方法的局 限性，人们一直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维 化的疗效。经过动物实验和临床病理研究发现了不少对诊断肝纤维增生有一定价 值的指标。 肝纤维化不同诊断方法的比较 检测方法 准确 性 安全性 方便性 诊断意义 病理学诊 准确性高 存在定 的损伤 和危险 性 需要专业 人员和器 材，很难 反复取材 诊断可靠，但不便于动态观察肝纤维化 的情况。 影像学诊 辅助作用 无危害 性 方便 只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像， 因此不可能作为早期诊断。检查可以发 现肝纤维化的某些征象，但不能对纤维 化做出确诊，更难于准确诊，更难于准 确诊断肝纤维化的严重程度。 血清学诊 准确性较 无危害 性 取材 方便、容易 可以对肝组织纤维化不同阶段做出相对准确的诊断。了解肝脏纤维化的发展变 高 复查 化情况，也可大致了解抗纤维化的治疗 的临床效果 5. 血清学检查对肝纤维化早期诊断的意义 肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化过程中的病理阶段，其发病机制复杂， 治疗相当不容易，判断慢性肝病是否伴有肝纤维化的“金标准”是干穿刺加上肝 脏病理检查。由于病人常畏惧肝穿刺，不愿意接受这项创伤性检查。给尽早准确 的判断肝纤维化的程度造成困难。而等到 B 超或 CT 检查发现肝纤维化（常常程 度已严重）甚至早期肝硬化时，则已失去了抗肝纤维化的最佳时机。按照国家标 准，肝纤维化程度乏味 4 期。S1 最轻，S4 最重。研究发现，治疗肝纤维化贵在 “早” 。 S1、S2 阶段，治疗效果最好，就有可能逆转肝纤维化，使病变的肝组 织结构恢复正常；而在 S3 阶段，治疗效果将大打折扣，肝纤维化不易被逆转； 因 S4 是肝纤维化程度最重要的阶段，实际上已属肝硬化，此时逆转肝纤维化的 可能性是很小的。 6.“肝纤四项”指的是哪四项？其临床意义如何？ 肝纤维化四项检查指标（简称肝纤四项）： 1.PNP(型前胶原氨基端肽 )是型前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的 N 端肽，故其升高反映的是肝脏纤维增生活跃。但和肝脏炎症活动指数也有一定 关系，因而在机型肝炎时亦升高；另外它在代谢需要肝血窦皮细胞的摄取，故在 肝功能衰竭时血清中 PNP 水平都明显高于慢性肝病患者，故对于慢性肝炎患者 如血清 PP 持续异常升高，应警惕肝癌的可能性。 2.IV-C(IV 型胶原)为基底膜的主要成分。肝纤维化发生时， IV-C 最早增生， 合成增加和降解加快，与层粘蛋白共同形成肝血窦毛细血管化。故血清 IV-C 主 要反映肝脏病变尤其是进展期肝硬化的变化。 3.LN（层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活 动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬化及原发性肝癌时明显增高,LN 也 可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN 水平越高，肝硬变病人的食管 静脉曲张越明显。 4.HA（透明质酸酶）：为基质成分之一，由简质细胞合成，可较准确灵敏地 反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整 反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬化的敏感指标。 纤维化指标 临床概况：肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生和纤维 分解不平衡的结果。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，一旦有害因素去 除、细胞外基质成分得到恢复则纤维增生停止，所以急性或一过性肝脏疾患即使 很严重也不会导致肝纤维化，但各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏 死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，向前发展发生肝小叶结构的 破坏及结节形成即成为肝硬化。 临床解读：联合检测四项血清标志物，对肝纤维化的活动性、相对严重程度、 早晚期、代偿能力、疗效观察、预后等均有一定诊断价值。由于单一指标肝纤维 化的一个方面，并且因结缔组织易受全身代谢影响，导致对肝纤维化的特异性下 降，但对其进行联合检测，可提高其灵敏度和特异性。血清 C-IV 在纤维化时升 高最早；PC可反映慢性肝纤维化的活动性，早期也显著升高； LN 升高与纤维 化程度及门脉高压呈正相关，纤维化后期升高由为显著；HA 反映肝脏损伤程度， 对肝纤维化诊断敏感性高于 80%。 一、型前胶原 PC：（正常人血清参考值：小于 130ng/ml 增强化学发光免疫 分析法） 临床意义：慢性迁延性肝炎、脂肪肝时不增高或仅轻度增高；慢性活动性肝炎、 慢性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化时均增高；原发性与继发性肝癌时显著高于其 他慢性肝病。血清 PC与纤维化活动程度呈正相关，与胆红素、ALT 、白蛋白 和 HBV-DNA 不相关，提示肝脏的炎症、坏死对其影响较小。 临床解读：反映肝内 III 型胶原合成，含量高低与肝纤维化程度一致，并与血清 球蛋白水平明显相关。它与肝纤维化形成的活动程度和病变程度密切相关， 但无特异性，其它器官纤维化时，也升高。持续升高的慢活肝，提示病情可能会 恶化并向肝硬变形成发展，而降至正常可预示病情缓解，说明 III 型前胶原不仅 在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。反映肝纤维 合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、 肝萎缩患者不一定增高。 二、型胶原 CIV：（正常人血清参考值：小于 85ng/ml 增强化学发光免疫分析 法） 临床意义：肝纤维化时，CIV 合成与降解均处于较高水平。慢性活动型肝炎、肝 硬化、肝细胞癌患者血清 CIV 水平依次增高，重症肝炎和酒精性肝炎也明显增高。 此外，如肾纤维化、中晚期糖尿病、结缔组织病、硬皮病等，血清 CIV 水平也可 显著增高。 临床解读：为构成基底膜主要成分，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏 反映出肝纤维化过程，是肝纤维化的早期诊断标志之一。也能反映肝纤维化程度， 随着慢迁肝慢活肝肝硬化肝癌病程演变时，型胶原血清含量逐步升高。 对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。是药物疗效和预后观察重要依据，血清型 胶原水平与肝组织学的改变完全一致。在与基底膜相关疾病可出现型胶原水平 异常的疾病，如甲状腺机能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等。 （肝脏发生纤维化 时，早期既见增生，且转换率较快，最后与持续沉积的层粘连蛋白形成完整的基 底膜，既“肝窦毛细血管化” 特征性表现） 。 三、透明质酸 HA：（正常人血清参考值：小于 110ng/ml 增强化学发光免疫分析 法） 临床意义：血清透明质酸水平是反映肝损害严重程度，判断有无活动性肝纤维化 的指标之一。肝病患者合成 HA 明显增多，同时肝细胞受损，对血中的 HA 摄取 及降解障碍，血清 HA 随着肝病的发展而逐渐增高；同时又随着病情的好转而逐 渐下降。血清 HA 在急性肝炎、慢性迁延性肝炎时轻度升高；慢性活动性肝炎时 显著增高；肝硬化时极度增高。HA 与血清胆红素、ALT、-球蛋白呈正相关， 与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关。此外，成纤维细胞和网状细胞肉瘤、间 皮瘤、审母细胞瘤等，血清 HA 也会升高。 临床解读：为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成 的纤维量及肝细胞受损状况，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。在急肝、慢迁肝 时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。透明质酸水平与血清胆红 素、谷丙转氨酶、-球蛋白呈正相关，与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关， 故血清透明质酸水平也是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量 指标。用于慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝的血透明质酸浓度与正常人无明 显差别，而慢活肝的升高明显。有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎慢活肝 肝硬化发展中，血清透明质酸逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。 （由于肝血 窦毛细血管化， （内皮细胞市区 HA 受体） 、肝血窦内皮细胞受损伤（失去代谢 HA 的能力）导致肝脏对血清中的 HA 摄取和降解减少所致） 。 四、层粘连蛋白 LN：（正常人血清参考值：小于 130ng/ml 增强化学发光免疫分 析法） 临床意义：在肝纤维化或肝硬化时，血清 LN 增高，且与其纤维化程度和门 脉高压呈正相关，纤维化后期增高尤为明显。慢性活动性肝炎和肝硬化患者血清 LN 水平明显高于慢性迁延性肝炎，有门静脉高压者高于无门静脉高压者。酒精 性肝病、肝癌患者血清 LN 水平也明显升高。此外，大部分肿瘤，尤其是肿瘤浸 润、转移的患者，血清 LN 水平亦升高；糖尿病、肾小球硬化等疾病血清 LN 也 见升高。 临床解读：为基底膜中特有的非胶原性