假体松动机制国内外研究进展

假体松动机制国内外研究进展 关节松动原因机制 导致人工髋关节松动的原因大致可分为机械因素和生物学因素两大类，机 械因素包括：假体设计、术中操作、应力遮挡等；生物学因素主要包括：假体 材料及其产生的磨损颗粒所引起的无菌性炎性反应。 1 机械因素 假体松动的机械因素很多，起主要作用的是微动和应力遮挡。 1.1 微动 假体一骨界面间均存在微动实验室研究表明：低水平的界面微动 （050m）假体与骨组织接触面将形成骨组织。Pilliar 动物实验证明微量 活动（28m）骨长入假体表面不受影响，soballe 证实微动大于 150 微米可 使骨生长受抑制，促进纤维形成，难以达成骨整合 12。在骨与假体之间诱发形 成一层纤维结缔组织-界膜(interface membrane)，促进了假体松动的进程 13。 外伤性如跌倒、坠落、撞击、车祸等原因，引起髋假体插入、松动、陷落、骨 折、变形、弯曲、折断、移位、翻转等导致假体周围的直径增大，直接导致假 体的松动，以及手术过程中骨水泥安装不当致假体不稳或由于髋臼磨锉规格及 使用不当都可引起假体微动发生 14。 1.2 应力遮挡 在关节面插入假体时，由于假体插入导致新的负荷引发骨的改造，骨的改 造遵循 Wolff 定律，由于假体植入体内承受的载荷后，应力主要有假体所传递， 造成骨组织吸收并发生结构改变，包括骨皮质变薄、髓腔扩大，促进骨的弹性 模量、骨强度进一步降低。在假体周围没有承受负荷的地方可以发生骨丢失， 生物学固定假体植入后常显著应力遮挡效应，出现股骨假体周围诱导性、废用 性的骨萎缩 15。 1.3 假体磨损 体内植入人工关节假体两个相对运动的界面即金属股骨头假体与聚乙烯髋 臼假体接触面在承受力。聚乙烯假体线性磨损平均 0.10.2mm年，相当于每 年释放 210741010、直径小于 10ILm 的磨损颗粒。不同金属材料股骨头 与聚乙烯假体磨损率不相同，钴铬合金、不锈钢、钛合金与聚乙烯假体磨损分 别为 0.05mm/年、0.06mm/年和 0.08mm/年 16。机体的磨损导致了假体之间的微 动加剧，以及磨损颗粒的生物学反应导致周围骨溶解。进一步导致假体的机械 固定失衡。 2 生物学因素 目前的人工关节假体无论采用何种材料和何种固定方式，关节负重面的摩 擦和材料与骨界面间的微动都会产生磨损颗粒，如聚乙烯颗粒、骨水泥颗粒以 及金属颗粒等 17。人工关节假体无菌性松动的发生和磨损颗粒的大小、数量、 颗粒表面形态及颗粒的理化性质有着密切的关系 18。磨损颗粒诱导的假体周围 骨溶解是导致假体无菌性松动的最重要原因。而假体磨损产生的磨损颗粒诱发 假体周围组织产生一系列生物学反应是导致假体松动的主要原因，但机制目前 还未明确，其中比较公认的主要为炎性激活学说和细胞生物学机制 19。 2.1 异物反应及炎症介质的影响 假体磨损首先损害假体同时产生大量微粒碎屑，随着关节液在关节有效空 间内迁移，扩散到假体周围组织中，引起一系列复杂的生物学反应。通过从髓 关节翻修手术中取下的假体周围界膜组织研究发现主要为异物肉芽肿，其中包 括吞噬了磨损颗粒的巨噬细胞、滑膜细胞、大量成纤维细胞、异物巨噬细胞、 成纤维细胞、淋巴细胞、成骨细胞、破骨细胞等，这些细胞其中以巨噬细胞对 于磨损颗粒的刺激反应最为强烈 20, 21。巨噬细胞充当识别磨损颗粒最主要的 细胞，早期启动免疫机制，释放细胞因子对机体起防御反应，是产生各种细胞 因子最早且最主要的细胞部分。释放多种炎症介质，诱导破骨细胞形成并引起 邻近骨质吸收、骨重建紊乱 19 ，破骨细胞是从单核 -巨噬细胞系的破骨细胞前 体细胞分化而来的多核细胞，是导致骨吸收最重要的细胞。磨损颗粒也可以直 接抑制成骨细胞活力，抑制增殖与分化，降低成骨能力 22。并且磨损颗粒通过 RANKL/RANK/OPG 系统促进破骨细胞的分化，使人工关节周围破骨细胞数量增多， 进一步加重局部骨代谢紊乱和骨溶解 23 。 2.2 相关细胞因子和信号途径 磨损颗粒可以刺激巨噬细胞等多种细胞产生各种细胞因子，其中主要包括： 肿瘤坏死因子 （TNF-） 、白细胞介素-1（IL-1） 、白细胞介素-3（IL-3） 、 白细胞介素-6（IL-6） 、列腺素(PGE)等。TNF-a 被视为引起骨溶解的最重要的 炎性细胞因子。它能促进已经与 RANKL 作用过的前体细胞分化为破骨细胞，同 时也能激活成熟的破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡，从而增加成熟破骨细胞的 数量 24。Sabokbar 等 25研究发现，细胞因子 TNF- 和巨噬细胞集落刺激因子 可诱导破骨细胞的分化，肿瘤坏死因子 和白细胞介素 1 之间也可以协同促 进骨溶解，提示当假体周围大量磨损颗粒聚集时，肿瘤坏死因子 也可能不通 过 RANKL/RANK/OPG 系统直接诱导骨溶解。白细胞介素是巨噬细胞激活后的常见 产物，IL-1 通过刺激破骨细胞的增生，激活破骨细胞破骨，诱导破骨细胞分泌 胶原酶和 PGE，对巨噬细胞有强烈的趋化作用并刺激其合成和分泌 IL-1 而发挥 作用 26。目前为止,对磨损颗粒引起骨溶解分子水平的细胞信号转导通路还没 有完全明确。RANKL/RANK/OPG 系统是近年来发现在破骨细胞分化过程中的一个 重要信号传导通路。核因子 B 受体活化因子(RANK)是位于破骨细胞及其前体 细胞(单核/巨噬细胞系统)表面的型跨膜受体蛋白，与 RANKL 结合后可激活前 体细胞内的信号转导系统，通过转录因子启动特定基因的转录和蛋白质的表达， 使前体细胞分化为成熟的破骨细胞 27。 假体的无菌性松动发生过程复杂，宏观上与关节的磨损密切相关，微观上 受局部一些细胞因子调控。随着对这些细胞因子及信号传导途径的研究和认识 的不断加深，为预防假体的无菌性松动提供理论依据。然而生物细胞因子及途 径之间呈相互联系，既有联合又有制约关系。以及细胞、细胞因子及信号传导 途径的具体作用机制和靶点尚无明确的答案。还有待更多的研究发现。 假体松动防治国内外进展 人工关节置换术是治疗终末期关节病损的方法之一。关节置换术后晚期并 发症最主要问题是骨吸收、骨缺损、骨溶解直接造成假体松动。目前治疗主要 方法以改进假体材料防治磨损颗粒的形成，改进手术方法，避免手术不当造成 的微动，阻断磨损微粒引起的生物反应。目前常规防治手段分为手术治疗和非 手术治疗，手术治疗主要包括手术方法及假体的改进，关节翻修术。非手术疗 法主要有药物防治；基因治疗；其他疗法。 2 非手术疗法 2.1 药物疗法 关节假体松动早期，患者的功能及活动未受明显影响。还未到行关节翻修 手术。药物主要从抑制破骨细胞的骨吸收、作用于炎症过程及细胞因子、促进 成骨三方面来防治骨溶解。目前研究最多的主要有二磷酸盐类、他汀类，大环 内酯类。 2.1.1.二磷酸类 目前研究较多且有效的就是使用二磷酸盐类药物，该类药物进入体内与羟 基磷灰石紧密结合，然后在破骨细胞周围释放并进入破骨细胞，抑制胆固醇合 成过程中甲羟戊酸合成途径的中间产物焦磷酸法尼酯/焦磷酸牛二酯(FPP/GGPP) 形成，使细胞内信号传导通路受阻，从而抑制破骨细胞的分化、增殖及成熟， 干扰破骨细胞功能，并促进其凋亡 4, 33, 34。但长期使用二磷酸盐类药物会产 生各种严重的毒副作用，如骨坏死、胃肠功能紊乱、全身骨软化及加重骨质疏 松等 35。 2.1.2 他汀类药物（statins） 他汀类药物本是用于心脏内科的降血脂药物，对于治疗心血管疾病有良好 的效果 36。他汀药物通过抑制甲羟戊二酸单酰 CoA 还原酶（HMG-CoA）的活性， 通过阻断甲羟戊酸（mevalonate）途径从而干扰肝脏胆固醇的合成，从而降低 血脂 37。最近发现他汀类药物有促进成骨的作用，能促进骨髓基质干细胞向成 骨细胞的分化且抑制其成脂分化。阻断甲羟戊酸途径后，异戊二烯 （isoprenoids）合成受到抑制，从而可以抑制破骨细胞合成及功能，降低骨的 吸收。他汀类药物干扰破骨细胞可能与其能调节 OPG/RANKL 的水平有关，通过 上调 OPG 表达，下调 RANKL 的表达，从而达到抑制破骨细胞形成的作用 38。 2.1.3 红霉素（erythromycin） 既往的研究表明红霉素可以通过调节炎性因子释放和分泌从而改善呼吸道 的慢性炎症 39, 40。在磨损颗粒刺激下，炎性细胞可以释放炎性因子，从而刺 激破骨细胞的生成和功能。因为这 2 个过程有一定的类似，都有过量的炎性因 子的产生，引发炎症反应，从理论上分析，红霉素对于磨损颗粒的反应可能有 抑制作用。体外的研究表明，红霉素可以通过下调核因子 Kappa（NFB）信号 通路抑制破骨细胞功能，从而防止磨损颗粒诱导的体外骨溶解的发生 41-44。小 鼠体内磨损颗粒颅骨溶解模型研究表明，红霉素可以干扰磨损颗粒诱导的炎症 和骨溶解，气囊壁炎性细胞的数量明显减少，气囊壁的厚度也降低，气囊壁中 炎性因子如 IL-1、IL-6、TNF- 表达量受到抑制，植入气囊中的骨块的破坏 减轻 43。 2.1.4TNF- 抑制剂 磨损颗粒能刺激骨髓巨噬细胞表达对于破骨表型定向分化必须的 C-SRC 蛋 白。TNF- 在磨损颗粒诱发的骨溶解中有重要作用。针对 TNF- 及其 P55 受 体干扰治疗可能抑制磨损颗粒诱发的骨溶解。etanercept 和 infliximab 2 种 药物可以抗 TNF- 的作用，其作用在治疗类风湿关节炎中已经被证实 45-49。 故其可能对于治疗假体周围骨溶解有一定作用。 2.1.5 骨保护素（osteoprotegrin OPG） OPG 表达于各种成骨系的细胞中，在破骨细胞发育的 RANKL/RANK/OPG 信号 通路中，OPG 结合 RANKL 时可以阻止 RANKL 与表达于破骨细胞前体细胞的 RANK 的结合，从而抑制破骨细胞的生成 27。将人工关节无菌性松动翻修手术时界膜 中的巨噬细胞与成骨细胞共培养，可以形成大量的 TRAP（+）的破骨细胞和骨 吸收陷窝，在培养基中加入 OPG 后，破骨细胞的形成受显著抑制，吸收陷窝减 少。松动的人工关节界膜中的 RANKL/RANK/OPG 系统处于不平衡状态，有利于破 骨细胞的生成。磨损颗粒刺激成骨细胞时，降低了 OPG/RANKL 的比例，有利于 破骨细胞的生成 50。目前尚无相关的临床研究报道，其临床疗效需要进一步的 研究。 此外，强力霉素、环氧化酶抑制剂、己酮可可碱等药物，在体外和(或)体 内小动物的实验研究均发现对磨损微粒的反应有抑制作用，并可以通过调节巨 噬细胞吞噬磨损微粒后释放出的各种骨吸收因子来抑制破骨细胞的功能，从而 防止磨损微粒诱导骨溶解的发生 51-53。 手术治疗 1.1 假体材料以及手术方式的改进 对假体材料投入更多的研究，提高假体的耐磨损性能，改进假体设计减少 应力遮挡效应等途径，是解决无菌性松动的有效方法。金属股骨头对超高分子 聚乙烯髋假体是目前最常用的关节假体，是关节假体置换的金标准。但聚乙烯 有较高的表面磨损率，其磨损颗粒引起假体周围骨溶解。通过增加高分子聚乙 烯的交链生成的交链聚乙烯增强了抗磨损的强度，交链程度与耐磨性成正比 28。 20 世纪 50 年代 McKee 提出金属对金属界面髋假体组合，但早期使用时因关节 松动发生率较高，在学术界有很长一段时间认为该配伍不适合髋关节假体 29。 陶瓷对陶瓷具有良好的耐磨性，硬度极高，年磨损率在 002510m，是 Charnley 型人工关节的 1/8000 到 1/20。氧化锆假体材料是近 lO 余年来研制出 的，它的主要优点是材料的韧性要比氧化铝好，可进一步降低陶瓷材料碎裂的 发生率。但陶瓷不具金属延展性，脆性大而易碎裂，如果陶瓷假体脆性问题得 到彻底解决，其应用前景将非常广阔，安全性将进一步得到保证 30。 1.2 关节翻修术 关节翻修术是指通过重新植入能够牢固固定的新假体并且恢复关节的解剖 形态。从而缓解全髋关节置换术失败而致的疼痛，改善关节功能。现代人工全 髋关节置换技术治疗终末期髋关节疾患唯一有效的治疗方法。然而，在其不断 发展、革新的历程中，不可避免由于无菌性松动、感染、脱位以及骨折等原因 导致的关节置换失败。人们在努力改进手术技术、优化假体设计以降低失败率 的同时也不断加强对失败病例的特点分析及治疗方案研究。历经 30 余年的探 索与循证实践，现代人工髋关节翻修术逐渐自成体系。形成了一套相对规范的 分型评估系统。人工髋关节翻修术中仍有一些问题没有很好地解决因为骨缺 损常常是复杂的，尤其是髋臼侧，采用定制假体难以精确匹配，因而利用计算 机辅助设计与计算机辅助加工技术进行术前准备可减少手术难度及风险 31, 32。 参考文献 1 Jiang Y, Jia T, Wooley P H, et al. 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