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动脉粥样硬化之炎症学说 1 引言: 人类对动脉粥样硬化( atherosclerosis, As) 的研究已逾 百年众多发病假说先后被提出, 但其确切病因和发病机制迄 今尚未完全阐明。随着研究不断深入, 逐渐发现As 的病理 变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征; 病变发生发 展过程中, 始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。 As 的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段, 各种细胞反 应本质上与炎症过程相似, 属于机体对损伤的一种应答反应。 该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。 2 脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等, 目前认为也是通过炎症过程起作用。 2.1 高血压 高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发 展, 炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。血 管紧张素是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞 和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏 附分子1 及细胞间黏附分子1 等炎症因子, 促进炎症及动脉 粥样硬化的发生和发展。 2. 2 脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化 型低密度脂蛋白( 氧化型低密度脂蛋白) 。氧化型低密度脂 蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化: 诱导巨噬细胞和 血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其 它炎症反应中介物。 2. 3 糖尿病 高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形 成高级糖基化终产物( AGE) , AGE 与血管内皮细胞表面的 高级糖化终产物受体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎性 细胞因子及其它致炎途径的激活。 3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干 预中的应用 3.1 C反应蛋白 C 反应蛋白( C- reactiveprotein, CRP) 是对各种急 性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 其本质 是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病 人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。 提示在心血管疾病综合危险性预报时, 特别是对中度危险性 者,CRP 可能具有额外意义。因而同时检测CRP 和LDL 可 能比单项检测提供更有价值的危险信息。此外, 有研究表明 CRP 还与代谢综合症相关。 3.2单核细胞趋化蛋白1 单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein1 MCP- 1) 是由内皮细胞和平滑肌细胞合成的一种趋化蛋白, 可介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁。单核细胞 黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病 变, 而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该 病较晚期病变。大量研究表明单核细胞的趋化主要由单核 细胞趋化蛋白1 ( monocytechemoattractant protein, MCP-1 ) 实现, MCP-1与其受体CC 趋化因子受体2 (CCR2) 结合后, 可激活丝裂素活化激酶 (mitosinactivatingproteinkinase, MAPK ) 级联反应, 继而激活多种转录因子, 介导炎症细胞因子、基质金属蛋 白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 等生成。MCP-1除 趋化单核细胞外, 对平滑肌细胞也有趋化增殖作用, 并诱 导组织因子表达, 促进局部血栓形成。美国达拉斯心脏研 究发现, 亚临床冠状AS 的MCP-1水平也增高,即使对传统危 险因子和CRP进行校正后, MCP-1水平仍具有统计学意义。 3.3 血浆可溶性CD40配体 血浆可溶性CD40配体( solubleCD40ligands,CD40L) 主要 表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小 板, 是TNF 超家族的成员。Schonbeck等的研究发现, CD40 与CD40L 结合可激活AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T 淋 巴细胞等), 分泌细胞因子(白介素-6、TNF 等)、MMP及组 织因子等, 而后者能够促进斑块的炎症反应。阻断CD40- CD40L系统的研究显示, 阻断该系统可减少黏附分子的表达, 抑制炎症反应, 减轻ACS的病变程度 。CD40与CD40L 的相 互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外, 还参与AS病 变部位内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节, 从而促进AS的进展。 3.4 白介素 在ACS的不同阶段, 血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞 等都可产生白介素, 作为炎症的指标, 其升高水平和心血 管事件显著相关。白介素-6由纤维细胞、单核细胞、T细胞 等多种细胞分泌, 可通过诱导血小板源生长因子促进血管 平滑肌增殖, 从而促进AS 进程。白介素-10由Th2 细胞和B 细胞等分泌, 具有抗炎和免疫调节等多重作用, 我们新近 发现, ACS患者的血浆白介素-10水平明显下降,他汀类药物 可提高其水平, 提示提高机体自身的抗炎能力可能是治疗 AS性疾病的新途径。 3.5 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix, ECM) 是AS发生的病 理生理学基础, ECM 重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性, 细 胞外蛋白酶的超家族包括MMP族、丝氨酸蛋白酶族(主要是 组织纤溶酶原激活剂、尿激酶)、半胱氨酸蛋白酶族(主要 是组织蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶等。其中MMP在体内参与 ECM的重塑与降解、AS斑块的形成与发展、炎症反应、组织 损伤修复等各种生理和病理过程。研究发现, MMP有稳定斑 块的作用, 而斑块处炎症细胞较多, 这些都间接说明MMP参 与AS炎症的发展。阿伐他汀能作用于多种炎症细胞, 调节 MMP及其组织型抑制物合成和分泌, 而两者的动态失衡是导 致ECM加速分解、斑块纤维帽松动和破裂的关键。 4.结论:综上所述, 炎症贯穿了AS发生、发展的过程, 从AS 性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃至临床事件的各个 阶段, 都可以看作是血管对损伤的炎症作用。目前, 某些炎 症标志物已被用来评估AS患者的临床疗效, 在此基础上的大 量研究发现,降低AS患者这类炎症标志物水平可降低冠状动 脉事件的发生率, 为临床治疗AS提供了理论依据及研发新药 提供了新思路。迄今为止, 尚缺乏反映血管内炎症的特异性 标志物, 也无一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性的预防 试验, 同时有关炎症与AS形成的分子机制也亟待深入研究。 相信在不久的将来, 上述研究可能会有所突破, 为寻找AS性 疾病的病因进而指导临床诊治创造条件。 参考文献:范乐明 动脉粥样硬
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