哈尔滨理工大学制药工程专业

哈 尔 滨 理 工 大 学 制 药 工 程 专 业 科 研 训 练 科 学 研 究 课 题 申 请 书 1 课 题 名 称 关 于 达 菲 的 仿 制 合 成 研 究 与 经 济 前 景 课 题 申 请 人 霍 聪 指 导 教 师 潘 萍 一 .简 表 课 题 名 称 关 于 达 菲 的 仿 制 合 成 研 究 与 经 济 前 景 姓 名 霍 聪 学 号 0709040229 班 级 制 药 07-2 2 课 题 简 介 课 题 简 介 ： 随 着 甲 型 H1N1流 感 在 全 球 的 肆 虐 ， 罗 氏 制 药 的 重 磅 药 物 达 菲 作 为 对 抗 甲 流 的 首 选 药 物 ， 被 WHO和 许 多 国 家 列 为 储 备 药 材 ， 成 为 炙 热 的 抢 手 货 ， 而 罗 氏 制 药 从 中 获 利 丰 厚 。 2005年 12月 12日 , 上 药 集 团 获 得 了 罗 氏 集 团 生 产 销 售 达 菲 的 授 权 ， 这 也 是 中 国 第 一 家 得 到 授 权 的 企 业 ,而 达 菲 事 实 上 也 仅 在 全 球 30多 个 国 家 受 到 专 利 保 护 ,在 任 何 非 洲 或 联 合 国 最 不 发 达 国 家 名 单 上 的 国 家 都 不 受 到 专 利 保 护 【 1】 。 各 国 药 企 纷 纷 仿 制 达 菲 以 求 巨 大 经 济 收 益 。 我 国 也 在 加 快 达 菲 的 仿 制 研 究 ， 但 是 合 成 原 料 药 莽 草 酸 短 缺 ， 给 研 究 工 作 带 来 一 定 阻 碍 。 本 文 将 列 举 几 种 用 廉 价 易 得 的 化 合 物 如 吡 啶 、 溴 苯 等 合 成 达 菲 的 方 法 路 线 ， 这 些 路 线 都 有 较 高 的 产 率 ， 原 料 价 格 在 几 十 到 一 百 多 之 间 ， 没 有 依 赖 莽 草 酸 进 行 合 成 ， 步 骤 简 捷 ， 合 成 方 法 简 单 、 稳 定 、 牢 靠 ， 在 实 验 室 中 可 以 达 到 克 级 生 产 规 模 ， 因 此 改 进 工 艺 进 行 工 业 化 大 规 模 生 产 也 是 可 行 的 。 本 文 将 具 体 探 讨 三 条 合 成 路 线 的 优 化 选 择 ， 尽 早 找 出 仿 制 达 菲 的 最 优 路 线 。 图 1 达 菲 化 学 结 构 式 二 立 项 依 据 （ 800-1000 字 ） 3 1 课 题 研 究 的 目 的 、 意 义 达 菲 的 合 成 由 于 瑞 士 罗 氏 制 药 在 生 产 许 可 上 的 限 制 和 其 生 产 原 料 资 源 的 匮 乏 ， 导 致 目 前 作 为 治 疗 流 感 的 首 选 药 物 的 达 菲 价 格 昂 贵 且 严 重 供 不 应 求 。 市 场 上 对 莽 草 酸 的 需 求 加 大 ， 价 格 涨 到 4000 元 kg。 运 用 更 便 宜 供 应 量 更 充 足 的 原 料 合 成 达 菲 及 其 仿 制 药 物 引 起 了 科 学 家 们 的 广 泛 关 注 。 疫 情 的 蔓 延 给 人 类 以 严 峻 考 验 ， 廉 价 有 效 的 抗 流 感 药 物 的 出 现 无 疑 是 解 决 此 问 题 的 关 键 。 一 旦 仿 制 达 菲 大 规 模 生 产 ， 更 多 廉 价 有 效 的 仿 制 药 物 会 在 抗 流 感 方 面 做 出 巨 大 贡 献 。 2 国 内 外 相 关 行 业 现 状 、 发 展 趋 势 、 市 场 需 求 、 预 期 经 济 和 社 会 效 益 分 析 （ 1） 行 业 现 状 ： 目 前 市 场 上 销 售 的 达 菲 为 罗 氏 制 药 独 家 生 产 的 抗 流 感 药 物 ， 其 通 用 名 称 为 磷 酸 奥 司 他 韦 。 2001 年 10 月 在 我 国 上 市 。 达 菲 是 一 种 非 常 有 效 的 流 感 治 疗 用 药 ， 并 且 可 以 大 大 减 少 并 发 症 （ 主 要 是 气 管 与 支 气 管 炎 、 肺 炎 、 咽 炎 等 ） 的 发 生 和 抗 生 素 的 使 用 ， 因 而 是 目 前 治 疗 流 感 的 最 常 用 药 物 之 一 ， 也 是 公 认 的 抗 禽 流 感 、 甲 型 H1N1 病 毒 最 有 效 的 药 物 之 一 。 （ 2） 发 展 趋 势 与 市 场 需 求 ： 自 2005 年 12 月 12 日 , 上 药 集 团 获 得 了 罗 氏 集 团 生 产 销 售 达 菲 的 授 权 以 来 ， 2006 年 罗 氏 集 团 已 又 授 权 深 圳 市 东 阳 光 实 业 发 展 有 限 公 司 (东 阳 光 )在 中 国 生 产 达 菲 。 中 国 国 内 仅 两 家 企 业 进 行 生 产 销 售 活 动 。 而 2005 年 7 月 以 来 ， 据 世 界 卫 生 组 织 统 计 的 数 字 ， H5N1 高 致 病 性 禽 流 感 在 全 球 已 造 成 149 人 感 染 ， 其 中 80 人 死 亡 【 2】 。 达 菲 是 瑞 士 罗 氏 有 限 公 司 专 为 治 疗 人 类 感 染 禽 流 感 研 制 的 药 物 ， 也 是 目 前 唯 一 证 实 有 效 的 禽 流 感 治 疗 药 物 。 由 于 生 产 达 菲 需 要 特 殊 的 工 艺 和 设 备 ， 生 产 周 期 长 ， 大 批 量 生 产 技 术 复 杂 ， 更 主 要 是 达 菲 生 产 面 临 着 知 识 产 权 的 困 局 ， 没 有 罗 氏 制 药 的 授 权 ， 药 企 没 有 权 利 生 产 。 万 一 流 感 形 势 突 然 恶 化 ， 或 失 去 控 制 ， 广 大 老 百 姓 面 临 着 无 药 可 用 的 境 地 。 另 外 ， 达 菲 的 使 用 只 有 在 发 病 的 24 小 时 内 服 用 才 有 效 ， 要 做 到 这 点 必 须 保 证 更 多 的 未 出 现 症 状 或 者 最 初 症 状 的 人 保 证 能 够 获 得 达 菲 。 如 此 短 的 时 间 窗 ， 只 能 让 目 前 少 的 可 怜 的 储 备 形 势 雪 上 加 霜 。 按 道 理 讲 ， 这 个 药 应 该 成 为 家 庭 常 备 至 少 医 院 常 备 药 物 ， 但 现 在 情 况 已 经 完 全 相 反 ， 广 州 各 大 医 院 药 房 ， 基 本 没 有 任 何 的 达 菲 储 备 。 达 菲 在 广 州 上 市 时 ， 5 万 盒 药 物 被 一 抢 而 空 ； 在 上 海 各 药 店 出 售 时 ， 广 大 市 民 争 相 抢 购 囤 积 。 （ 3） 预 期 社 会 与 经 济 效 益 ： 由 于 达 菲 在 抗 击 禽 流 感 中 的 一 举 成 名 ， 我 国 将 其 作 为 常 备 4 药 物 之 一 ， 卫 生 部 曾 下 文 要 求 流 感 高 发 区 按 人 口 的 2%储 备 达 菲 。 达 菲 在 中 国 的 销 售 量 亦 从 前 几 年 的 每 年 一 二 亿 元 人 民 币 一 举 达 到 近 10 亿 元 人 民 币 的 规 模 。 但 达 菲 价 格 过 于 昂 贵 ， 国 内 普 通 患 者 不 到 万 不 得 已 一 般 不 会 主 动 购 买 ， 故 达 菲 的 高 价 限 制 了 它 的 销 量 进 一 步 提 高 。 考 虑 到 我 国 经 济 发 展 水 平 ， 仿 制 达 菲 的 定 价 将 相 当 平 民 化 ， 预 计 今 后 几 年 ， 抗 流 感 药 物 在 我 国 市 场 的 销 售 额 会 有 大 幅 度 的 增 加 ， 达 到 80 亿 左 右 ， 而 全 球 市 场 规 模 将 达 到 50 亿 美 元 【 3】 。 仿 制 达 菲 在 法 律 上 完 全 可 行 ， 届 时 会 有 数 以 百 万 的 人 从 中 受 益 ， 得 到 有 效 及 时 的 治 疗 ， 人 类 的 卫 生 健 康 水 平 将 有 很 大 提 高 。 3.课 题 研 究 的 创 新 点 传 统 的 合 成 路 线 是 以 莽 草 酸 为 原 料 的 ， 但 是 非 典 以 来 莽 草 酸 大 量 供 不 应 求 ， 价 格 昂 贵 ， 传 统 方 法 仿 制 达 菲 成 本 过 高 不 可 行 。 本 文 提 到 的 方 法 是 以 吡 啶 、 溴 苯 等 化 合 物 为 原 料 合 成 的 。 以 吡 啶 为 原 料 合 成 ， 共 有 14 步 反 应 ， 最 终 产 率 22%。 吡 啶 可 以 工 业 生 产 ， 价 格 在 50 元 500ml， 反 应 试 剂 温 和 安 全 ， 条 件 易 控 。 以 溴 苯 经 微 生 物 发 酵 氧 化 后 的 顺 式 的 1， 2-二 羟 基 溴 代 烃 为 原 料 合 成 ， 反 应 有 11 步 ， 21%26%的 收 率 【 4】 。 步 骤 简 洁 产 率 高 ， 原 料 简 单 。 这 些 反 应 在 实 验 室 均 能 达 到 克 级 规 模 ， 具 有 广 阔 的 工 业 化 前 景 。 4.参 考 文 献 1安 明 榜 ， 达 菲 的 前 世 今 生 ， 药 物 临 床 与 研 究 ， 2010， 18（ 1） ： 53-64 2龚 振 宇 ， 杨 小 平 ， 闫 攀 ， 2009年 甲 型 流 感 (H1N1)大 流 行 病 毒 对 达 菲 的 耐 药 情 况 ， 疾 病 监 测 ， 2009， 24（ 12） ： 983-987 3仇 国 苏 ， 莽 草 酸 与 抗 流 感 药 物 达 菲 ， 化 学 教 育 ， 2006， 2： 1-6 4景 宇 ， 林 静 容 ， 金 荣 华 ， 以 廉 价 原 料 合 成 抗 流 感 药 物 达 菲 研 究 进 展 ， 应 用 化 工 ， 2010， 39（ 5） ： 751-755 5 三 课 题 研 究 的 主 要 内 容 及 实 施 方 案 6 1.课 题 研 究 的 主 要 内 容 （ 1） 实 验 准 备 购 买 原 料 和 准 备 实 验 仪 器 ， 做 好 实 验 前 期 准 备 工 作 。 （ 2） 实 验 阶 段 分 别 进 行 按 两 种 合 成 路 线 进 行 实 验 ， 实 验 中 准 确 记 录 实 验 报 告 ， 注 意 各 阶 段 产 物 的 比 较 。 待 反 应 结 束 以 后 ， 整 理 实 验 报 告 。 将 所 得 产 物 进 行 纯 度 检 测 并 计 算 产 率 。 重 复 上 诉 步 骤 ， 得 到 实 验 室 合 成 较 稳 定 准 确 的 数 据 。 （ 3） 实 验 分 析 得 到 数 据 进 行 可 行 性 理 论 分 析 ， 就 成 本 、 反 应 条 件 、 反 应 时 间 、 反 应 难 度 、 产 率 、 纯 度 等 一 系 列 指 标 进 行 比 较 ， 写 出 报 告 。 （ 4） 工 业 设 计 按 照 最 优 路 线 进 行 试 生 产 ， 优 化 步 骤 ， 进 行 中 试 放 大 实 验 ， 并 有 序 进 行 工 业 生 产 。 2.实 施 方 案 以 廉 价 工 业 原 料 合 成 达 菲 具 有 很 多 高 经 济 与 社 会 效 益 ， 合 成 路 线 的 最 优 化 选 择 很 是 关 键 。 其 分 析 筛 选 的 依 据 就 是 实 验 过 程 与 结 果 分 析 ， 因 此 实 验 的 实 施 将 是 重 中 之 重 。 （ 1） 以 吡 啶 为 原 料 合 成 达 菲 2007年 日 本 东 京 大 学 的 Fukuyama小 组 报 道 了 以 吡 啶 为 原 料 ， 经 过 4步 反 应 以 26 的 收 率 合 成 了 稳 定 的 内 酯 中 间 体 ， 然 后 再 经 10步 反 11 应 以 22 的 收 率 完 成 了 达 菲 的 全 合 成 。 吡 啶 工 业 上 可 规 模 化 生 产 ， 价 格 非 常 便 宜 只 需 约 50元 500mL。 他 们 首 先 以 NaBH4还 原 吡 啶 为 二 氢 吡 啶 衍 生 物 ， 然 后 在 MacMilian催 化 剂 的 作 用 下 与 丙 烯 醛 发 生 DielsAider反 应 生 成 醛 类 化 合 物 。 醛 通 过 溴 代 内 酯 化 得 到 内 酯 ， 新 得 到 的 内 酯 经 Ru试 剂 催 化 下 的 高 碘 酸 钠 氧 化 得 到 酰 亚 胺 化 合 物 。 氨 解 化 合 物 ， 然 后 经 一 步 反 应 完 成 Hofmann重 排 和 HBr消 除 生 成 亚 胺 化 合 物 。 最 后 通 过 3-戊 醇 开 亚 胺 环 ， Boc脱 除 等 一 系 列 官 能 化 得 到 目 标 产 物 。 Fukuyama小 组 的 合 成 方 法 的 优 点 是 原 料 非 常 便 宜 ， 反 应 所 涉 及 的 试 剂 都 是 比 较 常 见 和 安 全 的 。 但 是 吡 啶 有 一 定 毒 性 ， 在 生 产 、 运 输 等 环 节 一 定 注 意 环 境 与 人 身 安 全 。 在 最 后 分 析 下 结 论 时 一 定 考 虑 吡 啶 毒 性 的 可 操 作 性 。 其 合 成 路 线 见 图 2。 12 图 2 以 吡 啶 为 原 料 合 成 达 菲 （ 2） 以 溴 苯 为 原 料 的 合 成 达 菲 2008年 台 湾 大 学 的 Fang小 组 以 溴 苯 经 微 生 物 氧 化 后 的 顺 式 的 1， 2-二 羟 基 溴 代 烃 为 原 料 ， 经 11步 以 2l 26 的 产 率 高 效 完 成 了 达 菲 的 合 成 。 溴 苯 是 非 常 便 宜 易 得 的 试 剂 (69元 500 mL)， 而 对 其 微 生 物 氧 化 产 物 (24)可 以 大 量 制 备 (15 L规 模 )。 他 们 对 (24)先 进 行 丙 酮 叉 保 护 ， 再 进 行 SnBr4催 化 下 的 溴 代 乙 酰 胺 化 反 应 得 到 化 合 物 (25)。 它 经 LHMDS作 用 得 到 亚 胺 化 合 物 (26)。 (26)在 BF3OEt2作 用 下 以 73 的 产 率 的 开 环 产 物 。 然 后 裸 露 二 醇 进 行 选 择 性 的 溴 代 乙 酰 化 得 化 合 物 (29)。 化 合 物 (29)在 superhydride作 用 下 消 除 2位 的 溴 ， 得 到 关 键 中 间 体 (30)。 (3O)经 过 碘 置 换 溴 后 经 Pd催 化 引 人 酯 基 ， 进 而 完 成 达 菲 的 全 合 成 。 1 Fang小 组 的 工 作 非 常 漂 亮 ， 步 骤 简 洁 产 率 高 ， 原 料 简 单 。 这 些 反 应 在 实 验 室 均 能 达 到 克 级 规 模 ， 具 有 广 阔 的 工 业 化 前 景 。 但 是 溴 苯 具 有 一 定 的 毒 性 ， 生 产 运 输 过 程 中 对 人 体 有 一 定 伤 害 ， 在 考 虑 生 产 成 本 与 毒 性 控 制 两 方 面 因 素 后 才 可 以 下 最 后 的 结 论 。 其 合 成 路 线 见 图 3。 图 3 以 溴 苯 为 原 料 合 成 达 菲 路 线 （ 3） 比 较 两 种 合 成 方 法 的 条 件 控 制 、 反 应 难 度 、 催 化 剂 选 择 等 方 面 内 容 ， 进 行