医药行业研发文摘 2011.8.7

医药行业研发文摘 2011.8.7 阿尔茨海默病已经成欧美第二大忧患 7 月 20 日，在巴黎举行的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC2011)上，由哈佛公共卫生学 院(HarvardSchoolofPublicHealth)公布的一份调查报告显示，在欧美主要城市人群中，阿尔茨海 默病是仅次于癌症的第二大忧患，绝大多数的人一旦发现有记忆力丧失和混乱的症状就应该去看 医生或让自己的亲人前去接受诊断。参与调查的 Alzheimer Europe 执行总监 Jean Georges 表示： “这项调查旨在宣传重视阿尔茨海默病研究的重要意义，并让人们了解到早期诊断已经纳入到英 格兰、法国、挪威和苏格兰的全国痴呆症计划中。在欧洲，我们仍在不断鼓励大家要敢于否定医 学从业人员的判断，因为他们中有些人认为早期诊断和目前的治疗都是没有价值的。我们也希望 民意调查能显示出人们对接受诊断的积极性以及对抗这种疾病的价值。” AAIC2011 上公布的 数据基于哈佛公共卫生学院在 5 个国家进行的一份调查。该调查得到了拜耳公司(Bayer)提供给 Alzheimer Europe 的资金支持。共有 2678 名来自法国(n=529)、德国(n=499)、波兰(n=509)、西 班牙(n=502)和美国(n=639)的 18 岁或以上成年人在 2011 年 2 月接受了电话采访。 阿尔茨海默病协会首席医疗和科学官 WilliamThies 博士表示：“2010 年世界阿尔茨 海默病报告显示，阿尔茨海默病是 21 世纪最重大的社会健康问题。很大一部分人的生活将因为 阿尔茨海默病和痴呆症而有所改变，他们的家人以及整个国家都将承受惊人的经济负担，这些都 让阿尔茨海默病成为当代最具代表性的疾病。但是，如果各国政府立即行动起来，对全国性研究 和护理策略适当加大投入，那么阿尔茨海默病以及痴呆症的影响是可以得到控制的。”许多受访 者（2763%）认为目前有能减缓阿尔茨海默病恶化并缓解这种病症状的有效的医学或药物治疗。 3859%的人认为目前有可靠的阿尔茨海默病检验方法可以判断出某个人是否是阿尔茨海默病早期 患者（且不论这些说法是否正确）。受访者对政府加大阿尔茨海默病新疗法的研发投入表示强烈 支持，各国的支持率分别为：82.6%（法国）、68.2%（德国）、74.7%（波兰）、83%（西班牙） 和 67.4%（美国）。哈佛公共卫生学院卫生政策和政策分析教授、理学博士 RobertBlendon 表示： “很多人对治疗替代方案和医疗检验的可能性寄予厚望。医生要向患者说明哪些治疗和检验方法 行得通或哪些行不通，这一点非常重要。” 对于调查结果，Jean Georges 认为，调查中受访者所表露出来的焦虑和担忧证明了公众 希望阿尔茨海默病问题得到解决并最终被消除的迫切性。各国政府应遵从民众们所表达出来的意 愿，加大对阿尔茨海默病的研究投入。此外，对调查中受访者所表达出的对接受诊断的积极性应 该加以鼓励，但提高公共教育也是必须的。需要摒弃最可靠的阿尔茨海默病早期检验和有效治疗 可能无法实现的臆断，并让大家认识到在缺少有效治疗措施的情况下寻求诊断也是合理的。信息来 源：医药经济报 类风湿关节炎、骨性关节炎研究进展 类风湿关节炎 基础研究 发病机制仍是研究热点 EULAR 年会上的多个研究报告 分别显示，前 B 细胞克隆增强因子（PBEF）、组蛋白脱乙酰基酶（HDCA）、维生素 D、Rsk-2 蛋白、 酪氨酸激酶（JAK）、再生基因 1a、IKK/TBK1 激酶、全反式维甲酸（ATRA）、非瓜氨酸 烯醇 化酶、MirRNA155 和 MirRNA146a 均参与了类风湿关节炎（RA）发病，并有望成为潜在的治疗靶点。 临床研究 生物制剂获持续关注 肿瘤坏死因子抑制剂 大型临床试验对生物制剂的安 全性、有效性及治疗配伍方案进行了验证。多数研究结果肯定了肿瘤坏死因子- 抑制剂（TNF- I）能快速、有效缓解甲氨蝶呤（MTX）和其他传统缓解病情抗风湿药（DMARD）治疗不佳 RA 患 者的关节炎症状，并可有效阻止关节的影像学进展。 由于与 TNF 结合位点不同，赛妥珠单抗、 依那西普（ETN）、阿达木单抗（ADA）、英夫利西单抗等 TNF- I 对下游信号的影响不同，因此 治疗效果存在一定差异。有报告表明，TNF- I 对类风湿因子（RF）阴性 RA 患者的疗效优于 RF 阳性者；男性对生物制剂的应答及疾病的缓解情况均优于女性。研究显示，TNF- I 可有效改善 RA 和狼疮病情活动评分。TNF- I 制剂的不良反应与传统 DMARD 相似，且制剂不同、风险各异； 此外，使用 TNF- I 的危险因素有高龄及与激素联用等。非 TNF- I 生物制剂 目前，已被证实 可有效缓解 RA 病情的非 TNF- I 生物制剂有托珠单抗（tocilizumab）、阿巴西普 （abatacept）、抗 B 细胞活化因子（BAFF）单克隆抗体、抗淋巴细胞毒素 单克隆抗体、全人 源化抗 CD20 单克隆抗体和新型口服 JAK 拮抗剂。EULAR-RA 治疗策略获验证 2009 年，欧洲抗风湿 病联盟（EULAR）提出了 RA 治疗策略。对该治疗策略进行验证的多项大型临床试验在今年年会上 得到公布。MASCOT 试验证实，DMARD 药物联合治疗优于单一长程治疗。TICORA 试验表明，实行目 标治疗可使 RA 的各方面均获得实质性改善。TEAR（苏格兰）试验证实，MTX+柳氮磺吡啶（SASP） +羟氯喹（HCQ）三联治疗优于单一治疗； TEAR（美国）试验显示，MTX+SASP+HCQ 三联治疗与早期 使用 TNF- I 效果无明显差异。SWEFO 试验显示，当 MTX 单一治疗效果不佳时，与联用 SASP+HCQ 相比，联用 TNF- I 可更快、更有效地缓解影像学进展。AMERA 试验证实，实行目标治疗有效， 但须持续维持；MTX 的治疗首选地位获肯定；在早期 RA 目标治疗中，低剂量泼尼松可有效缓解临 床症状、减轻关节损伤和减少 TNF- I 使用。 骨性关节炎 病程与诊断 除软骨受损外，骨性关节炎患者的骨、滑膜组织、韧带、 骨骼肌亦有不同程度损伤。 软骨下骨改变在骨性关节炎早期即可发生；韧带不稳固、肌肉能 力弱、本体感觉减退都与骨性关节炎进展（功能、疼痛）有关；晚期骨性关节炎存在短暂和慢性 滑膜炎，但较 RA 程度轻。 骨赘、软骨下囊肿、软骨下硬化、关节外钙沉积是诊断骨性关节炎 的重要影像学依据。超声可更好地监测手骨性关节炎的骨赘形成。治疗 依托考昔、塞来昔布、双 氯芬酸等非类固醇类抗炎药（NSAID）以及姜黄素（curcumin）具有抗炎作用，可有效改善膝骨性 关节炎症状。MTX 也可改善骨侵蚀。研究发现，新药他喷他多缓释剂 （tapentadol PR，50250 mg，bid）能安全有效地缓解骨性关节炎。另外，康复训练股四头肌强 化（协调和平衡）也可有效改善膝骨性关节炎。 结语 与既往一样，本届 EULAR 大会讨论的范围涵盖了风湿性疾病的各个方面，可 谓一场知识的盛宴。由于篇幅有限，笔者仅能简短地介绍几种常见疾病的基础和临床研究进展。 须指出的是，不少来自中国的学者也站在了本次年会的讲台，向全世界的同行介绍我们所取得的 研究成果。希望在下一届 EULAR 年会上能够看到更多的国内学者参与交流，展示中国风湿病学界 的临床及基础研究实力。 来源：中国医学论坛报 (四川大学华西医院风湿免疫科 谭淳予 刘毅) 未来新药的出现更多依托于利益相关方组成的网络关系 当下，全球制药领域正面临更为严峻的挑战：“重磅炸弹”药物的专利纷纷到期、公众对 医疗产品信心的逐渐丧失、不断上升的报销压力、日益攀升的研发费用等等。尽管全球制药界一 直在不断提升研发效率，但将原研新药真正投放市场的过程却是公认的时间漫长、代价昂贵且充 满风险。据此，我们可以做出两大判断：一是现行的新药研发模式已经不可持续；二是未来新药 的出现将更多地依托于利益相关方组成的网络关系，网络中包括大中小型生物制药企业、科研部 门、研发外包机构、公私部门合作联盟、患者组织等，这些利益相关方将会根据自身的能力与彼 此间的共识有效地分担风险与收益。 研发与审批变迁 进入 21 世纪以来，全球医药领域发生了一系列事件，直接对欧美特别是 美国的药物研发与审批体系产生重要影响，这些事件包括： “9.11”后，美国于 2002 年颁布了 反恐怖主义法案，以动员全美资源应对可能发生的生化恐怖袭击；全球大规模爆发的 SARS、H1N1 病毒疫情、禽流感等加速了对迅速治疗时疫药物的开发；美国国家健康研究院（NIH）发布国家健 康路径报告，启动“临床和转换科学奖计划（CTSA）”，以推动基础医学向临床医学的转移、临 床研发人员知识向医生与患者的转移，这些均强化了科研部门在生物医药创新领域的作用。目前， CTSA 计划已启动了 50 余个项目，到 2012 年前，还有 60 个准备启动；2004 年，美国 FDA 启动 “关键路径倡议计划”，力求将基础研究成果转移为安全有效的治疗方案；2007 年，欧盟启动 “创新药物倡议计划”，旨在促进学界、政界、工业界建立合作关系，发现新的生物标签和其他 工具，以提高药物筛选能力，增加药物产业化的成功率；药物基因组学以及一大批治疗癌症和重 大疾病靶向药物的出现，推动了新药研发向结合诊断（Companion Diagnostics）和其他研发机制 的转移；2007 年，美国通过修正案，FDA 据此要求新药申报企业在递交新药申请时，必须递交药 物风险评估报告以确保用药安全。 上世纪 60 年代，美国新药临床的通过率大约是 1/8，到 70 年代提高到大约 1/5，并一直延续 至上世纪 90 年代中期，而 90 年代中期至今大约是 1/6。从上世纪 70 年代至 90 年代初期，美国 FDA 按照药物疗效将递交申请的新分子化合物划为 A、B、C 三大类。1992 年下半年，FDA 做出调 整，将三大类别改变为两大类，即优先药物申请（Priority）和普通药物申请（Standard）。上 世纪 90 年代中期，全球特别是在美国，新药获批数量显著上升，这与 1992 年美国通过费用法案 （PDUFA 法案，Prescription Drug Use Fee Act）有直接关系，该法案通过后，美国平均药物审 批周期相比之前的 30 年间缩短了 1 年多，但临床试验时间有所增加。20052009 年间，美国平均 药物审批周期平均达 1.2 年，而同期临床试验时间则上升至 6.4 年。 临床试验时间之所以被拉长，其主要原因是：在申报的药物当中，由于中枢神经系统药物和 抗癌药物平均开发时间较长，增加了药物平均临床试验时间（中枢神经系统药物和抗癌药物的平 均临床试验时间分别为 8.1 年和 6.9 年）。无论怎样，覆盖审批和临床时间的总时耗还是由 19901994 年间的 8.8 年缩短到 20052009 年间的不足 8 年。与上世纪 90 年代中到末期相比， 20002009 年的 10 年间，全球新药问世甚少，其间新药批准率创下 25 年以来最低，在获批的药 物当中，优先批准药物占 50%，通过率达到了 30 年以来最高。 被缩短的上市周期 近年来，相对于普通药物而言，优先药物的上市周期明显缩短。 20052009 年，美 FDA 审批优先药物的时间较普通药物要少 0.8 年，临床试验时间比普通药物要 减少 0.2 年；而之前的 20002004 年，优先药物的审批时间较普通药物少 0.8 年，其临床试验时 间比普通药物要多出 1.8 年。此外，在优先药物的申请当中，抗艾药、麻醉和镇痛药获批数量较 多；普通药物中，20052009 年，抗癌和中枢神经系统药物占比较大，麻醉、镇痛药的获批数量 较少。 总的来看，美国各类型新药之间的平均临床试验与审批时间差异较大。产业化周期较长 的中枢神经药物所需的临床试验时间，比产业化周期较短的抗艾药物多出 76%，而总时耗（包括 审批和临床时间），中枢神经药物约则是抗艾药物的 2 倍。过去几年中，抗癌药物获批数量实现 了大幅增长，获批数量约为上世纪 80 年代的 5 倍。同时，抗生素药物的获批数量在过去 3 年时间 里呈持续下降趋势。上世纪 90 年代期间，心血管药物和中枢神经系统药物的获批数量一度达到高 峰，相比而言，内分泌药物的获批数量在上世纪 90 年代和本世纪以来显得较为平稳。信息来源：环 球医药信息网 纳米中药靶向治疗恶性肿瘤 一味普通中药雷公藤粉碎到纳米级后，其理化性质和药效发生惊人变化，可以治疗肿瘤，并 具有极强的靶向作用。7 月 26 日，在武汉举行的中德纳米生物技术医学转化研讨会上，专家表示， 纳米中药靶向抗癌不逊西药。科研人员选择中药雷公藤，用纳米技术对其中有效成分“甲素”提 纯，再用于患有肿瘤的小白鼠，研究发现小白鼠体内肿瘤明显变小。中德双方已签订合作协议， 探索纳米中药靶向治疗肿瘤的用量，将“射击火力”控制到最佳状态，以提高治疗效果。信息来源： 中国化工 降低心率药物伊伐布雷定可降低心力衰竭风险 据 EMA 网站报道，根据一项新的研究显示，用于降低心率的药物伊伐布雷定也可有效地降 低舒张性心力衰竭和心肌纤维化的风险。这项研究以家兔为实验对象，给予标准饮食、富含胆固 醇饮食或富含胆固醇饮食加伊伐布雷定。据透露，伊伐布雷定除改善心肌性能指标，大大改善了 食用富含胆固醇饮食的实验动物的左室舒张功能障碍之外，伊伐布雷定也减少了心肌纤维化。据 MHI 研究中心主任、蒙特利尔大学医学教授 Jean-Claude Tardif 博士指出，该研究结果既有趣， 又令人鼓舞。 “目前，伊伐布雷定治疗心绞痛的疗效已众所周知。但是舒张性心力衰竭患者的治 疗药物却很少，”她补充说。这项研究已发表在科学杂志 心脏病（Cardiology）上。 利妥昔单抗治疗复发性视神经脊髓炎 韩国学者的一项研究表明，在神经脊髓炎复发性视神经脊髓炎（NMO）患者中，利妥昔 单抗重复治疗能够在超过 24 个月期间实现一致且持续的治疗效果，并且耐受性良好。论文于 2011 年 7 月 11 日在线发表于神经病学年鉴 （Arch Neurol） 。此项开放标记的前瞻性研究共纳 入 30 例复发性 NMO 或 NMO 谱群疾病患者；利妥昔单抗治疗方案由诱导治疗（375 mg/m2 每周一次， 治疗 4 周；或 1000 mg 输注两次，输注间隔 2 周）继之以维持治疗所组成。流式细胞分析显示， 外周血单核细胞中再次出现的 CD27+记忆 B 细胞大于 0.05%时，以重复应用利妥昔单抗（375 mg/m2，一次）行维持治疗。主要转归指标为年度复发率、残疾（扩展残疾状况评分） 、抗水通道 蛋白-4 抗体水平和利妥昔单抗治疗的安全性。结果显示，在应用利妥昔单抗超过 24 个月的情况 下，30 例患者中有 28 例出现复发率显著降低。复发率显著降低 88%，并且有 70%的患者在超过 24 个月期间无复发。在 97%的患者中，残疾状况出现改善或保持稳定。抗水通道蛋白-4 水平在利妥 昔单抗治疗后出现显著降低，并与临床反应和 CD27+记忆 B 细胞变化相一致。利妥昔单抗重复治 疗通常耐受良好，未观察到导致治疗终止的临床相关性不良事件。 降胆固醇药物可能有助于防止年轻人的中风复发 据悉，新的研究表明，他汀类降胆固醇药物可能有助于防止有中风史的年轻人将来再次发 生中风。这项研究于 2011 年 8 月 2 日发表在美国神经病学学会的医学杂志 Neurology上。 “因为年轻人中风的原因可能难以确定，降胆固醇药物往往不用于防止将来的中风或血管问题， ”研究的作者、芬兰赫尔辛基大学中心医院的 Jukka Putaala 博士说，“这项研究表明，即使在 中风的原因未知、胆固醇水平不高的情况下，也应考虑使用该药物。” 抗菌药物集中度预计上升 复方青霉素受益 抗菌药物临床应用专项整治活动全国开展。此项活动是卫生部在年初工作会议上就确定下来 的,并在今年 4 月 11 日同时下发了抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)和2011 年全国 抗菌药物临床应用专项整治活动方案。但原计划在 7 月 1 日会发布并实行抗菌药物临床应用 管理办法(正式稿)并未出台,而专项行动目前各地已经开启。目前已发布各省市行动细则的有天 津、北京、上海,江西、湖南、安徽、甘肃、河北、江苏、浙江、广东、山东等。活动的主要目的 是“规范抗菌药物临床应用,有效遏制细菌耐药”;实质性内容主要有:1,应优先选用国家处方集 、国家基本药物目录和国家医保药品目录收录的抗菌药物品种;2,三级医院购进抗菌药物 品种不得超过 50 种,二级医院购进抗菌药物品种不得超过 35 种;3,抗菌药物分级管理制度。分为 非限制使用、限制使用与特殊使用三级。 投资亮点: 抗生素仍是目前医院用药第一大品种,2010 年市场规模达 1100 亿元