合理应用 ras抑制剂治疗慢性肾脏病

合理应用 RAS 抑制剂治疗慢性肾脏病 一、ACEI 与 ARB 的作用与副作用 （一） ACEI 与 ARB 的降血 压作用 ACEI 能阻断 Ang 生成， ARB 能阻断 Ang 与 AT1R 结合，从而阻断 Ang 致 病作用（包括 Ang 的缩血管、增高血管阻力作用，及 Ang 和醛固酮的促肾小管钠重吸 收，扩张血容量作用），降低血压。尽管它们的某些作用机制存在差异，如 ARB 阻断 Ang 与 AT1R 结合后，将促使 Ang 更多地与 AT2R 结合，导致血管舒张血压降低；而 ACEI 能抑制激肽酶 2 降解 缓激肽（血管紧张素转化酶又称激肽酶 2 ，一酶两功效），使体 内缓激肽及前列腺素增多，也 导致血管舒张血压下降。不 过 ， ARB 与 ACEI 的上述作用差 异，在临床上似未造成两者降 压疗效不同。 （二） ACEI 与 ARB 的肾脏 保护作用 血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过）发挥的效应： CKD 时肾 小球入球小动脉常 处于扩张状态， 系统高血压易于传入肾小球，导致球内“三高”， ACEI 与 ARB 能降低系统 高血压，故能间接改善肾小球“三高”状态。 ACEI 与 ARB 还能扩张肾小球入、出球小动 脉，且 扩张出球小动脉作用强 于扩张入球小动脉（与出球小动 脉壁上 AT1R 密度显著高于入球小动脉相关），故又能直接使肾小球内“三高” 降低。早在 上世纪 80 年代初即已证实， 肾小球内“ 三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化，所以降低球 内“三高”即能有效延缓肾损害 进展。 非血液动力学效应主要包括： 改善肾小球滤过膜选择通透性： Ang 能使肾小球 滤过膜上小孔变大，导致滤过 膜选择通透性变差， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang 作用，故 能改善肾小球滤过膜选择通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄减少。 保护肾 小球足细胞： Ang 能使足突隔膜上 Nephrin 丢失，使足细胞从基底膜上剥脱，损伤足细 胞功能， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang 作用，故能保护足细胞。 减少肾小球内细胞 外基质（ ECM ）蓄积： Ang 能刺激肾小球细胞增加 ECM 合成，并减少 ECM 降解 （Ang 及 Ang 能与血管内皮细胞上 AT4R 结合，刺激纤溶酶原激活剂抑制物 -1 合成， 而使纤溶酶及金属基质蛋白酶生成减少， 进而抑制 ECM 降解）， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang 作用，故能拮抗上述效应，减少 ECM 蓄积，延缓肾小球硬化进展。 有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压 依赖性效应”，而把与降低系 统 高血压无关的其它保护机制（如直接扩张出球小动脉作用、改 善肾小球滤过膜选择通透性作用、保 护足细胞作用及减少 ECM 蓄积作用）统称做“ 非血压 依赖性效应”。 虽然全部降压药 均具有血压依赖性肾脏保护效应，但是除 ACEI 及 ARB 外， 其它药物均无此非血压依赖性保护效应，因此 ACEI 及 ARB 的肾脏保护作用最强，且血 压正常的 CKD 病人也能应用其保护肾脏。 （三） ACEI 与 ARB 的副作用 在副作用上， ACEI 可引起咳嗽、血钾增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要 见于肾 功能不全病人，而 ARB 不会引起咳嗽，血 钾增高及 SCr 上升副作用，从理论上讲，也比 ACEI 轻 。 咳嗽： ACEI 系抑制缓激肽降解，导致血中缓激肽、前列腺素及 P 物质增多 而引发咳嗽， ARB 无此副作用。 血钾增高： ACEI 是通过两个机制导致血钾增高，即 减少醛固酮生成（醛固酮作用于肾小管能贮钠排钾）及增加前列腺素浓度（前列腺素能影响远 端肾小管钠钾交换，减少钾离子排泌），有报道 ARB 抑制 醛固酮作用弱于 ACEI ，而且 对 前列腺素无影响，故其致血钾 升高副作用较轻。 SCr 上升： ACEI 能通过两个机制来扩 张出球小动脉，即阻断 Ang 缩血管效应及增强缓激肽扩 血管作用（缓激肽扩张出球小动 脉作用强于扩张入球小动脉），而 ARB 无后一作用，故其扩张出球小动脉效应较 ACEI 轻， 不易导致肾小球滤过率显著下降， SCr 上升。 二、ACEI 与 ARB 在肾脏病中的临床应用 临床上 CKD 病人经常应用 ACEI 或（和） ARB 治疗，不但合并高血压的病人用其降 压，没有高血压的病人也常用其减少蛋白尿及延 缓肾损害 进展。在 CKD 病人中应用 ACEI 或（和） ARB ，应明确以下问题： （一） 在治疗肾实质性高血压时，如何 应用 ACEI 或 ARB？ 治疗肾实质性高血压有如下用药原则： 首先需将血压降达目标值（据上世纪 90 年 代完成的 MDRD 循证医学试验 ，为有效保护肾脏，尿蛋白 1g /d 者应将血压降达 125/75mmHg， 尿蛋白 1g /d 者应将血压降达 130/80mmHg）， 凡能有效降压、把血压降 达目标值的药物均可应用。 在将血压降达目标值的前提下，不同降压药的肾脏保护作用 仍有差异，应首选肾脏保护作用最 强药物，即 ACEI 或（和）ARB。 单用 ACEI 或 ARB 降压， 肾实质性高血压很难达 标， 荟萃分析显示常需 3 4 种降压药联用。为此，临床常需 按如下流程联合用药治疗肾实质性高血压： 首先用 ACEI 或 ARB 配合小剂量利尿药治疗。小剂量利尿药排钠，能增强 ACEI 与 ARB 降压疗效（ ACEI 与 ARB 降压疗效受钠入量影响很大，饮食限盐不够降压效差）；对 高血容量患者适量利水，也能帮助降低血压。利尿 药一定不能 过量，如果出现血容量不足， SCr 将会异常增高（上升30% ，详见下述）。 肾功能不全病人 还要参考 SCr 水平选用利尿 药： SCr159mol/L （1.8mg/dl）时，可用 噻嗪类利尿药；而 SCr159mol/L（1.8mg/dl） 时， 则只能用袢利尿剂，因为此时噻嗪类 利尿药已无疗效。 如果上面两种降压药不能将血压下降达标，则再加 CCB，包括双氢吡啶类及非双氢吡 啶类 CCB。由于双 氢吡啶类 CCB 较安全，可逐渐加量至中等剂量。 如果血压仍不达标，就应测量病人心率，参考心率选择下一配伍 药物。心率较快（70 次 / 分）宜加用 受体阻滞剂或 及 受体阻断剂；心率偏慢（70 次/ 分）则应将非双氢 吡啶类 CCB 改 为双氢吡啶类 CCB。 如果血压下降还不满意，最后只能再加其它降 压药，包括 受体阻滞剂、中枢性降 压药 及外周血管扩张药等。 （二） 用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时，为有效保护肾脏需用多大剂量？ 用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时，降血压的药物用量（每日常 1 2 片）与保护肾脏 的药物用量常不同，后者需要大 剂量。 这是因为肾组织中 Ang 浓度远远高于循环中浓度 （约高 60 100 倍），因此只有大 剂量 ACEI 及 ARB 才能有效抑制肾组织中 Ang ， 发挥非血压依赖性肾脏保护作用。此 剂量到底要用到多大？目前尚无 统一认识，但已有 报道 用到初始降压剂量的 4 倍或更多。不 过， 这必须严格遵守逐 渐加量原则，并认真选择治疗对 象（ 老年人、肾功能不全病人、血容量不足病人不宜 ）。由于国人每天服 2 片以上 ACEI 即 易发生剧烈咳嗽，难以耐受，因此欲达“大量”往往需并用 ARB。 （三） CKD 病人肾功能不全到什么程度，就不能应用 ACEI 及 ARB ？ 从前认为 CKD 病人肾功能损害至 SCr265mol/L （3mg/dl）时即不能应用 ACEI 及 ARB ，因为此 时残存肾单位已很少，必 须依赖出球小动 脉高度收缩来维持球内“三高” 代偿 排毒，如果投给 ACE 或 ARB，出球小动脉扩张，代偿机制破坏， SCr 即可能异常升高，所 以此时不宜再用 ACEI 及 ARB。而且， 肾功能不全到这 一程度时肾脏排钾能力已很差， 应 用具有贮钾作用的 ACEI 或（和） ARB，一定要高度警惕高钾血症发生，绝不可掉以轻心！ （四） 用 ACEI 或 ARB 后出 现 SCr 值上升，是何原因？如何处理？ 用 ACEI 或 ARB 后 SCr 值无变化属正常；用药后 SCr 值轻度升高（升高幅度30%） 也属正常。后者多见于肾功能不全病人，这些病人残存肾单 位的肾小球处于“ 三高”状态， 用 ACEI 或 ARB 后出球小 动脉扩张，球内“三高”减低，肾小球滤过率下降， SCr 即可上 升。此时千万勿停药！已有临 床观察证实，有此 SCr 轻度升高者远期预后甚至比服药后 SCr 不变者好，因 为这表明患者的出球小动脉对 ACE 及 ARB 敏感，用药能有效减低肾小 球内“三高”，延缓肾小球硬化发生。 但是，用药后 SCr 值上升30%，乃至 50%，即 为异常。它主要见于肾缺血时，例如 脱水、肾病综合征有效血容量不足、左心衰竭心搏出量减少、肾动脉狭窄等。在出球小动脉 扩张的基础上，从入球小动脉灌入的血流再减少，当然会 导 致