宫颈上皮内瘤样病变

第三章 宫颈上皮内瘤样病变 【临床特殊情况的思考和建议】 1.宫颈上皮内瘤样病变的诊疗决策需要强调个性化诊疗原则 制定个性化诊 疗方案，不仅需要考虑医学诊断、治疗方法，还要结合每个妇女的特殊性进行 综合分析、判断。如患者的年龄、产次、生育愿望、对是否保留子宫的选择权、 以往细胞学检查情况、失访经历、随访经历以及手术者的经验和阴道镜检查评 估的结果等诸多因素。 不同年龄段的妇女，同样的宫颈细胞学异常结果，其罹患 CIN2 以上病变或 宫颈癌的风险也不一样。因此，强调个性化的临床诊疗决策是必要的。例如， ASCCP 在 2006 年制定的宫颈病变的诊疗指南中就对青少年（年龄20 岁）女性、 妊娠妇女、免疫缺陷和绝经后妇女分别制订基于细胞学异常结果和病理学异常 结果的处理方案。这就是个性化诊疗原则的体现。 青春期女性（20 岁者）性生活活跃，感染 HPV 机会较多，但是，其自身 免疫力强，多数感染者可自行将 HPV 或 LSIL 清除。宫颈细胞学异常和合并宫颈 病变的妊娠妇女也有特殊性。由于现有循证医学证据表明妊娠期宫颈病变恶变 率不高，而由于妊娠期激素的影响，阴道镜下宫颈病变往往呈现较实际病变更 为严重的图像，因此，临床上容易因过度干预而造成流产或早产的发生。目前 较为统一的认识是妊娠合并宫颈上皮内瘤变需要治疗干预的唯一指征，就是浸 润性癌。因此，对妊娠期罹患宫颈癌风险较低的妇女，可适当推迟阴道镜检查 时间。由于妊娠带来的变化，阴道镜检查难度增加。另一方面，临床医生对妊 娠妇女往往不敢做活组织检查，担心由于出血而引起流产或早产。事实上，大 样本的研究结果已经证明，妊娠期宫颈活检与严重出血或流产并没有必然关系。 相反，由于未做活组织检查而漏诊宫颈癌的事件却时有发生。 （1）青春期女性：青春期女性患浸润性宫颈癌的风险相对较低。2002 年， 美国 1019 岁的女性中，只发生 12 例浸润性宫颈癌；而 2024 岁妇女中，浸 润性宫颈癌发生率为 1.5/10 万；3034 岁年龄段的妇女人群中，浸润性宫颈 癌的发生率则上升为 11.4/10 万。由于年轻女性处于相对的性活跃期，高达 80%性 活跃的年轻妇女 HPV-DNA 呈阳性结果，宫颈细胞学检查可以出现异常改变，然 而大多数年轻妇女感染的 HPV 可在 2 年内自然清除。所以对青春期女性的处理 方案和观察随访指标有别于育龄妇女人群。 1）ASU-US ：建议间隔 12 个月进行一次细胞学复查；如果细胞学检查出现 HSIL 及以上异常结果，应行阴道镜检查。如果两次细胞学检查结果为 ASC-US 2 或以上，亦应行阴道镜检查。在青春期女性，HPV-DNA 检测不作为细胞学异常 的分流管理方法。 2）LSIL：在青春期女性，细胞学检查 LSIL 结果多提示 HPV 感染，而且在 该年龄段女性 LSIL 的自然消退几率较高。因此，HPV-DNA 检测也不作为 LSIL 妇女分流管理的方法。主要以与 ASCUS 类似的策略进行定期随访。 3）HSIL：即使是青春期女性，细胞学检查出现 HSIL 结果还是积极建议作 阴道镜检查；但与育龄期女性 HSIL 不同的是，青春期女性 HSIL 不宜直接行宫 颈锥形或环形切除术。一般是根据阴道镜检查结果作为进一步处理的重要考量。 若阴道镜检查图像满意，而且活组织检查无 CIN23，则可以间隔 6 个月复查 细胞学和阴道镜，该随访策略时间不超过 24 个月。若阴道镜检查图像不满意， 随访结果持续为 HSIL，活检组织学证实为宫颈高级别上皮内瘤样病变，应行宫 颈电切术。 （2）妊娠期妇女：宫颈癌是生育期最常发生的妇科癌症，但发生率仍在较 低水平，报道为 113 例/100 000 妇女。妊娠期的统计数据显示其发生率为每 20002500 例妊娠中有 1 例宫颈癌，每 750 例妊娠中有 1 例 CIN3。 细胞学异常和子宫颈上皮内瘤样病变流行病学的发病高峰是 30 岁左右的女 性，发生率约为 5。妊娠期检查的目的主要是排除浸润性疾病，争取进行保 守性治疗直至分娩结束。 妊娠期间，由于受雌孕激素的作用可使宫颈柱状上皮外移至宫颈阴道部， 移行带区的基底细胞出现形态异常，此时的移行带基底细胞容易受 HPV 感染， 妊娠合并宫颈鳞状上皮内瘤样病变时常发生。但大部分妊娠期宫颈病变为 LSIL(CIN1)，仅约 14%患者为 HSIL(CIN23)。 妊娠期妇女宫颈涂片出现异常，或妇科检查时疑诊宫颈病变时，可以考虑 行阴道镜检查，以排除浸润性病变。但对妊娠妇女，阴道镜检查的同时一般不 宜做宫颈管搔刮术。原因在于妊娠期宫颈管搔刮可能增加流产或早产的风险， 而由于阴道镜医师的顾虑往往宫颈管搔刮所取组织欠全面，难以对宫颈管进行 较为全面的评估。 目前尚无充分的循证医学证据表明妊娠本身可促进宫颈癌的进展和预后不 利；但有一个重要的不利因素不容忽视，由于妊娠期的特殊性，宫颈病变往往 容易被忽视或延误。原因包括：一是医生将宫颈的异常出血误认为妊娠期流产 出血；二是孕妇不容易配合医疗检查。目前也没有充分的循证医学证据表明妊 娠期间 CIN 比非孕期更易发展为宫颈浸润癌，故多数学者认为在妊娠期排除宫 颈浸润癌后，多可以保守处理至分娩后再行进一步处理。 3 妊娠期合并 CIN 者在完成分娩之后还是需要及时随访复查。宫颈微小浸润 癌者可以在产后 6 周进行处理。妊娠期诊断的 CIN23 者，除非考虑病情恶化， 一般可以延迟到产后 812 周复查。有限的流行病学调查资料显示，产后宫颈 病变病灶的自然消退率较低，为 12%35，因此，宫颈病变在产后进行及时 评估十分重要，而且宫颈病变的消退与否与分娩方式无关。 （3）绝经后妇女：绝经后妇女人群中，ASCUSS 较少见。由于卵巢功能退化， 缺乏雌激素的作用，宫颈萎缩，移行带往往退缩至宫颈管内，给细胞涂片取样 和阴道镜检查造成困难。对此特殊人群的宫颈病变筛查可以通过 HPV-DNA 检测 和宫颈管取样评估对细胞学异常的绝经后妇女进行分流管理。有时需要局部应 用雌激素后 1 周再作阴道镜检查。 （4）免疫缺陷妇女：诸如糖尿病、系统性红斑狼疮（SLE）、肝肾疾病等 人体免疫功能低下的妇女人群，由于不容易清除 HPV 而导致持续感染状态，是 宫颈病变的高危人群，应当引起更多的关注。宫颈细胞学筛查异常和宫颈病变 的诊疗流程与普通人群无异，但应同时强调系统性疾病的及时、有效的治疗和 控制。 2.阴道镜检查需要强调质控 阴道镜检查技术作为女性下生殖道癌前病变 诊断的关键技术，在“细胞学、HPV-DNA-阴道镜-组织学”三阶梯诊断程序中起 到桥梁的作用。然而，阴道镜检查诊断的准确性通常受阴道镜医师的经验和技 术水平的影响，对结果的判断有时难免掺有主观判断，可导致诊断结果出现较 大差异。故阴道镜检查质量控制尤为重要。 阴道镜检查是基于组织形态学的影像学技术，它不同于传统的影像学检查。 通过醋酸或复方碘溶液作用，在有限的时间(10 秒3 分钟)内观察子宫颈上皮 和血管的形态变化特征。其原理是醋酸引起宫颈上皮组织肿胀，细胞核酸蛋白 和角蛋白发生可逆性的凝固或溶淀，冷光源无法透过上皮层凝固的蛋白，反射 光呈现白色。因此，上皮细胞核蛋白与角蛋白的含量和浓度决定了醋酸试验的 效果；另外，阴道镜图像变化受醋酸的浓度和作用时间的影响和限制很大。故 正确的使用检查试剂、设备性能和使用环境均会对质量控制产生影响。 阴道镜检查首先应观察原始宫颈血管、病变部位和表面轮廓、颜色以及边 界是否清晰，先存储一幅原始图像用于同涂醋酸后的图像进行对比。醋酸作用 后的上皮形态和颜色变化，至少需等待 30 秒后才会完全出现，醋酸试验的观察 时间太短会遗漏对颜色改变的观察甚至误诊，醋酸反应在 3 分钟左右消失。若 涂抹次数过多或时间间隔较长可影响检查结果。醋酸作用后的图像应与原始图 像对照观察和评估。 4 宫颈病变常发生在宫颈上皮的移行区，部分妇女（尤其是绝经期前后的妇 女）的宫颈上皮鳞柱交界上移至颈管内，约占 12%15%；而阴道镜难以观察到 宫颈管内的病变，常造成假阴性，必要时应作宫颈管搔刮术，有时甚至需要行 宫颈锥切活检才能明确诊断。宫颈病变常呈多中心病灶，图像变化多样，甚至 无异常图像。有时移行带显示不完整，加之受到炎症、出血、阴道镜医师的经 验等诸多因素的影响，易造成诊断过高，导致治疗过度；或诊断过低，导致治 疗不足。 对阴道镜图像量化评估方法的正确使用亦影响着阴道镜检查的质量。Reid 评分是为了实现阴道镜检查量化控制要求而产生的一种评估方法（表 23-3-1）。 表 23-3-1 Reid 评分 阴道镜所见 0 分 1 分 2 分 边界 呈湿疣状或微 乳头样轮廓，边界 模糊。边界呈云絮 状或羽毛状。有锯 齿样、角状病变。 有卫星样病变，移 行区外侧有醋酸白 色病变 病变区轮廓光 滑、直而规整，边 缘锐利 边界呈卷曲状、 病变区域内可有上 皮脱失及各种混合 性病变 颜色 明亮、雪白。 一过性、模糊、半 透明性白上皮 明亮，白色程 度较差，或间断呈 白色 污浊，呈牡蛎 灰色。持久性，稠 密的醋酸白色 血管 细点状或细小 镶嵌。管径细小不 规则、非扩张血管 环。毛细血管间距 狭窄 应用醋酸后未 见血管表面。 粗点状或大的 镶嵌。个别 血管 扩张。毛细血管间 距较宽 碘反应 碘试验（ ），产 生一种赤棕色。按 以上标准（2/6） 时，而碘试验（- ），即病变区呈芥 部分碘着色。斑 驳的，龟背样表现 按以上标准 （3/6），而碘试 验（-），即病变 区呈芥末黄色，视 为高度病变 5 末黄色，视为低度 病变 评分： 02 分 = HPV/CIN1；35 分 = CIN12； 68 分 = CIN23 阴道镜医师的经验对于阴道镜检查的诊断符合率很重要。复旦大学附属妇 产科医院宫颈疾病诊疗中心回顾性总结 2002 年 4 月至 2005 年 6 月间所实施的 宫颈 LEEP 1530 例。患者年龄 1871 岁，平均为 36.950.19 岁。经与 LEEP 活检组织学诊断结果比较，阴道镜引导下宫颈活检诊断 CIN 的总体准确性达到 84.02%，对宫颈浸润癌诊断的准确性达到 97.14%，仍有 2.86%的漏诊率。就阴 道镜检查的质控标准而言，与国外同类研究相比，该研究结果是令人满意的。 欧洲阴道镜协会于 2005 年 12 月推出了阴道镜技术操作指南，其中对阴道 镜医师的培训要求也做了十分具体而严格的计划。指南中明确规定，所有的阴 道镜医生必须通过英国阴道镜和宫颈病理学会（BSCCP）/皇家妇产科联盟 （RCOG）的认证，并且每三年需重新认证一次。目前，我国尚缺乏对阴道镜医 师的规范化培训和资质认证统一的规范和标准，部分基层医师可通过在上级医 院或宫颈疾病诊疗中心进修培训，学习相应的诊疗规范和参与临床病例的检查。 3.对宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC）临床价值的重新认识 宫颈细胞学检查异常的妇女通常会进一步行阴道镜检查，但在阴道镜检查时是 否行宫颈搔刮术(ECC)，在学术界仍然存在争议。满意的阴道镜图像需要满足以 下条件：可以观察到完整的移行带（TZ）和鳞-柱交界（SCJ）；宫颈病灶 完全可见。阴道镜因其自身的局限性，只能观察宫颈阴道部的组织，对宫颈管 内可能存在的异常则无能为力。 20 世纪 70 年代，ECC 尚未被阴道镜医生重视和采用。当时，宫颈消融技术 为 CIN 治疗的主要手段，但在治疗后的短期随访过程中，部分妇女发生了宫颈 浸润癌。回顾性分析认为该人群可能为宫颈病变治疗前的阴道镜评估漏诊或为 宫颈管病灶未被发现所致；由此，ECC 作为诊断宫颈病变的一个重要参考指标 开始受到重视。然而，随着宫颈锥切术的应用，多数宫颈管内的病灶可以通过 术后组织学检查确诊，且也有文献报道 ECC 阴性并不意味着宫颈管没有病变。 ECC 的应用价值受到了质疑。 通常认为，对于具有满意的阴道镜图像的患者，ECC 是不需要的。下述情况 应进行 ECC： 6 (1)不满意的阴道镜图像：宫颈细胞学检查异常，阴道镜下未发现病灶或 TZ 无法完整看到（尤其是绝经妇女，其 SCJ 多已完全回退宫颈管内）； (2)宫颈细胞学检查显示出现异常的腺细胞，即使阴道镜图像满意，应行 ECC，同时行深部活检； (3)阴道镜活检为低级别 CIN，希望采用保守治疗，而非 LEEP/LLETZ 活检或 治疗时，应行 ECC 以排除宫颈高级别病变； (4)CIN 患者进行宫颈锥切后，病理组织学检查发现宫颈管切缘阳性者，在 治疗后的随访中，宫颈细胞学和阴道镜检查的同时应进行 ECC 检查； (5)原位腺癌宫颈锥切术后，需要保留生育功能的妇女，术后随访中，宫颈 细胞学和阴道镜检查的同时应进行 ECC 检查。 4.妊娠期 CIN23 的治疗决策，宜更严格或宽松？ 妊娠期妇女 CIN23 的发生率约为 1/750。有关细胞学及阴道镜检查的相关内容前面已经详细表述， 在此不再赘述。有关其治疗，因目前缺乏充分的循证医学证据表明妊娠本身可 促进宫颈癌的进展和预后不利，故多数学者认为在妊娠期，排除宫颈浸润癌后， CIN23 可以保守治疗至分娩后再行进一步处理。 妊娠期合并 CIN 者在完成分娩之后应及时随访复查。除非考虑病情恶化， 一般可以延迟到产后 812 周复查。有限的流行病学调查资料显示，产后 CIN 病灶的自然消退率较低，为 12%35，因此，CIN 在产后进行及时评估十分重 要，而且 CIN 的消退与否与分娩方式无关。 5.See & Treat 的争议 See & treat 即“即诊即治”。 1990 年，由 Bigrigg 等提出，针对细胞学和阴道镜检查均为异常的妇女，立即应用 LEEP 行 宫颈锥切术，省略宫颈活检这一步骤。即一次就诊同时完成诊断和治疗。对于 患者而言，具有减少就诊时间和就诊次数、降低诊疗费用等优点。随着“即诊 即治”在临床的较大规模应用，国外多位学者对“即诊即治”的利弊进行了观 察和重新评价。 多数学者肯定了“即诊即治”的优点，首先其减少了患者的诊疗时间，降 低了诊疗费用，从卫生经济学的角度而言是值得推广的。LEEP 已经被认为是相 当有效的治疗 CIN 的方法，它可以提供完整的组织标本供病理检查。阴道镜检 查因其本身的局限性，在识别早期浸润癌时具有准确性欠佳的不足。“即诊即 治”可以降低细胞学检查异常时的阴道镜检查假阴性率，提高宫颈癌的检出率。 有研究比较“即诊即治”方法和传统的两步法，即“阴道镜检查活检加 LEEP 宫 颈锥切术”，两组间的手术并发症、过度治疗发生率、需要进一步治疗患者的 数量等指标之间没有统计学差异。故而认为：“即诊即治”是安全有效的。但