尼莫地平注射液

尼莫地平注射剂 目录 尼莫地平的药理作用 错误！未定义书签。 尼莫地平注射乳剂的制备 .3 处方 .3 制剂工艺及流程 .3 尼莫地平注射乳剂的制备方法 .3 质量评价 3 pH 测定 .3 颜色 .3 有关物质检查 .3 尼莫地平注射乳剂渗透性的测定 .3 尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定 3 含量测定 .3 照高效液相色谱法（附录 V D）测定。 3 药代动力学 3 吸收 .3 尼莫地平的药理作用 尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特 性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗 K+、 5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2 、DGF2a 和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉周围血 管扩张细节图挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。 尼莫地平注射乳剂的制备 处方 50 mLZ25 mg 规格的处方如下表 成分 规格 尼莫地平 /g 0.025 蛋黄卵磷脂 /g 0.6 甘油 1.25 大豆油 /g 2.5 油酸 /g 0.02 泊洛沙姆 188/ g 0.6 加注射用水 至 50 mL 蛋黄卵磷脂乳化剂：卵磷脂功能的主要成分 磷脂酰胆碱（肥碱的有机形式） ，在蛋 黄卵磷脂中的含量比大豆卵磷脂高 3 倍。同时，由于蛋黄卵磷脂的产品纯度高，氧化稳定 性较大豆卵磷脂好 甘油 潜溶剂 油酸 稳定剂 泊洛沙姆 增溶剂 制剂工艺及流程 制备工艺 水相制备 量取 70 mL 注射用水， 加 1.2%泊洛沙姆、2.25%甘油，加热搅拌使之澄清，继 续加热、搅拌使温度达到 70 C 并保持恒定。 油相制备 称(量) 取乳化剂蛋黄卵磷脂、尼莫地平，然后加精制大豆油、油酸，加热搅拌使 温度达到 70 C 并保持恒定。 乳化 恒温下将油相缓慢滴加到水相并同时搅拌， 滴加完毕后加同温的蒸馏水定容， 继续 搅拌约 5 min 得初乳。 匀化 初乳过 0.80 Um 滤膜后， 过高压均质机。 过 0.22 Um 滤膜，然后灌装、充氮气、 封口、灭茵得终乳。 尼莫地平注射乳剂的制备方法是尼莫地平溶于大豆油中，再加入少量油酸，制成油相； 将蛋黄磷脂和甘油及泊洛沙姆溶于注射用水中，加热，搅拌，制成水相；将水相和油相分 别加热到 50-90 C，然后将油相滴入水相中，在高速搅拌机中分散、乳化，制成初乳，再 经高压均质机高压乳化，最后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。 质量评价 pH 测定 pH 值 应为 5.5-7.5（附录 H） 颜色 取本品，依法检查（附录 A 第一法） ，与黄绿色 2 号标准比色液比较，不得更深。 有关物质检查 避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液，作为 供试品溶液。另取杂质（同尼莫地平有关物质项下）对照品，精密称定，加流动相溶解 并定量稀释制成每 1ml 中约含 20g 的溶液，精密量取 5ml，置 100ml 量瓶中，精密加入供 试品溶液 1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照尼莫地平有关物质项下的 方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除相对保留时间小于 0.45 的色谱峰不计外， 如有与杂质保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过尼莫地平标示量的 0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积（1.0% ） ，各杂质峰面积 （杂质峰面积乘以 1.78）的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的 2 倍（2.0% ） 。供试 品溶液中任何小于对照溶液主峰面积 0.02 倍的色谱峰可忽略不计。 尼莫地平注射乳剂渗透性的测定 人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗 透压。用渗透平衡法测定了尼莫地平的渗透压。 方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计， 关闭活塞，然后将其放入装有参比液 （ 5.0%葡萄糖注射液）的玻璃缸中。 整个体系于恒 温水浴 （ 37 1 C）中静置 48 h，使其充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测 试管与参比管的上液面高度， 按 T =267+ （ h - h 0 ） dg /(13319.3)计算待测液的渗透 压。 H 、 h 0 分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高； d 为测试温度下待测液的密 度； g 为重力加速度；287 为等渗液的毫渗数；19.3 为汞的密度；133 为毫米汞柱与帕 斯卡换算的换算系数。由测得的尼莫地平注射乳剂及其稀释液（ 用 5.0%葡萄糖注射液 125 稀释）的渗透压值可见，无论原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体。 尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定 乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象，将乳剂在一定转速下离心一段时 间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心法分光法 3 测 得的稳定性参数 KE 可作为评价物理稳定性的一个指标。 方法： 取新制备的乳剂 1 mL 于特制离心管中离心 10 min(4 000 r/min)。 取离心前的乳 剂及离心后的下层液各 0.1 mL ，分别加水稀释到 5 mL，以水为空白，于 500 nm 处测定 其吸收度值 （ 乳剂离心前后测得的吸收度分别为了 A 0 、 A ） ，计算稳定性参数 KE 即 离心前后吸收度 A 0 、 A 的百分变化率。 KE 表达式为 KE =（ A 0 - A ）/ A 0 100%， KE 值越小，乳剂越稳定。 含量测定 照高效液相色谱法（附录 V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水 （35 3827）为流动相；检测波长为 235nm。理论板数按尼莫地平峰计算不低于 8000， 尼莫地平峰相邻的杂质峰分离度应符合要求。 测定法 避光操作。精密量取本品 5ml，置 50ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精 密量取 10l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼莫地平对照品，精密称定，加流动相 溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 20g 的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即 得。 药代动力学 吸收 口服给药几乎全部吸收，服药 10-15 分钟后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产 物。多次给药（每日 3 次，每次 30 毫克），老年个体服药 0.6-1.6 小时后血药浓度达峰值： 7.3-43.2ng/ml。单剂量 30 毫克和 60 毫克给药在年轻受试者中平均血药浓度分别为 168ng/ml 和 3112ng/ml。在最高剂量 90 毫克以下，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量 增加成正比。注射给药后的分布容积（Vss，二室模型）为 0.9-1.6l/kg 体重。总清除率 （全身）为 0.6-1.9l/h/kg。 蛋白结合率及分布 尼莫地平与血浆蛋白结合率为 97-99%。动物实验表明能通过胎盘屏障，人体分布与此类似， 但未经实验证实。尼莫地平及其代谢产物在大鼠乳汁中浓度比在母体血浆中高，药物原型 在人乳中浓度与母体血浆中相同。 口服或静脉给药在脑脊液中能检测到的浓度为血浆中浓度的 0.5%，与在血浆中游离浓度大 致相同。 代谢、消除和排泄 尼莫地平通过细胞色素 P450 3A4 系统代谢消除，主要通过双氢吡啶环脱氢和氧合代谢进行。 血浆中的代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。 肝脏中酶的诱导或抑制作用不明确。人体中代谢产物 50%从肾脏排泄，3