心肌细胞肥大的病理生理研究进展

心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变，探讨其发生 的病理生理机制，对临床诊断治疗有重要意义。 一、心肌细胞肥大的概念心肌组织包括心肌细胞和间质两部分， 其中心肌细胞占心脏总体积的 75%；间质占 25%。心肌细胞肥大是指 心肌细胞体积增大直径增宽或长度增加和肌节数量增多，心肌过度 肥大时可有心肌细胞增生1。 二、心肌细胞肥大的细胞学基础心肌细胞是一种高度分化的终 末细胞，其收缩蛋白以 -肌球蛋白为主，主管收缩功能。收缩蛋 白包括肌球蛋白，肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。其中肌球蛋 白包括 2 个重链、2 个轻链，心脏仅有两种 MHC 基因表达即 -MHC 和 -MHC 形成 -、- 同二聚体及 - 异二聚体，分别形 成同功酶 V1、V2 及 V3。正常情况下，胚胎心房及成人心房 -MHC 即 V1 同功酶占优势2，而左右心室从胚胎到成人 -MHC 始终保 持在 80%90%，以 V3 同功酶占优势。心肌细胞一般不能增殖，只 有细胞体积的肥大，处于收缩状态。胚胎期心肌细胞来源于肌干细 胞，经肌母细胞逐渐分化成成熟的心肌细胞，其收缩蛋白以 -MHC 占优势，处于“合成状态”，心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩 状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象。 心肌细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋 白类型改变，同时也可有心肌间质细胞增殖。心肌细胞和间质细胞 的生长有各自的调控机制，心肌细胞肥大可伴有也可不伴有间质细 胞的增殖。 三、心肌细胞肥大的原因和机制 1958 年 Teare 对肥厚性心肌病 进行了描述，从此，人们一直对心肌肥厚的发生气制进行研究，近 年研究表明心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。 心肌细胞肥大发生的生化基础是心肌蛋白合成的增加，导致细胞体 积的增加。各种机械刺激，化学因素作用都可导致心肌肥大。 1.机械性刺激的直接作用长期的压力和/或容积负荷过度。使心 室壁应力增加，导致心肌肥大3。整体实验表明心脏受到负荷刺 激时可发生心肌肥大。机械性刺激可通过促进蛋白质合成增加或/和 促使蛋白质降解减少而导致心肌肥大。其机制为细胞内 CAMP 增加 4在搏动或停搏的心脏，其主动脉压从 7.98kPa 升至 15.96kPa 时，其蛋白质合成增加，核蛋白形成增多，CAMP 含量增多及 CAMP 依靠性蛋白激酶活性增加，提示动脉压力增高可通过 CAMP 依靠性作 用机制加速蛋白质合成。细胞内肌醇磷酯增加 Portzer5等告， 主动脉狭窄造成左室肥大时，肥大心肌的细胞浆蛋白激酶活力较对 照增加 15%，细胞膜 PKC 活力增加 40%。说明心肌牵张增加心肌内肌 醇磷酯含量的原因可能是由于磷脂酶 C 的激活。原癌基因表达增加 在压力负荷过重所致心肌肥大早期，可观察到原癌基因表达增加 6。肌动蛋白和肌球蛋白基因表达增加培养的心肌细胞持续受到 牵张刺激时，其 -MHC 和 -肌动蛋白的基因表达增加。其它心肌 细胞间钙离子通道，钠离子内流及细胞内环境碱性比等均可在牵张 刺激所致的心肌肥厚中起重要调节作用。 2.化学性刺激体液因素亦可促进细胞的肥大或增殖。去甲肾上 腺素，动物实验证实，长期注射亚高血压剂量的 NE 可诱发心肌肥大， 这种心肌肥大可能主要通过 1-R 起作用7，亦有学者将 NE 加 入心肌细胞培养液中发现 myc 基因转录可见增加 510 倍8，并 促进心肌肥大，这一反应可被特异性 1 受体拮抗剂所阻断可为蛋 白激酶 C、活化剂 PNA 所加强，提高 NE 是通过 -受体、激活磷脂 酰肌醇，蛋白激酶 C 系统，激活癌基因表达起作用的。雄激素 Cabral9等在大鼠去压力感受器神经后诱发的神经源性高血压中 发现，雄性大鼠左室重量/体重比值明显高于雌性，给睾酮可引起类 似雄性神经源性高血压大鼠的左室心肌肥厚，而给予雌二醇则可抑 制左室重量增加，其机理尚不清，可能与癌基因有关。血管紧张素 Ang受体分 AT1 与 AT2 两亚型，AT1 受体与心肌的正性变力和变 时作用及心肌细胞的生长肥大有关10将 Ang加入心肌细胞培 养液中，c-fos、c-jun、c-mye 等原癌基因表达迅速加强，并促使 蛋白质合成增加，诱导心肌肥大。Ang还可引起血管紧张素原基因 和转化生长因子 1 基因上调，进而促使心肌细胞肥大，这一反应 可被 AngAT1 受体阻断剂阻断，亦可被 PKC 加强，提示 Ang是通 过 AT1 受体激活磷酸肌醇酯蛋白激酶 C 系统，激活原癌基因表达 的。内皮素 1988 年由 Yangisawa 等从猪主动脉内皮细胞分离出一种 缩血管多肽。ET 是通过与靶细胞上 ET 受体结合，发挥作用，调节 细胞增殖的。ET 受体分为 ETA、ETB、ETC，心血管肌细胞富含 ETA，ETA 所致心肌肥大，可能是通过增加肌球蛋白的轻键 2、-肌 动蛋白、肌钙蛋白及 、 肌球蛋白重链 mRNA 的表达11。有 人道 ETA 也可能在体内 NE 导致的心肌肥大中起作用12。生长激 素及胰岛素类生长因子 Antonio13等人近期观察了 GH 及 TGF1 对大鼠心血管系统的影响，发现心肌为 GH 及 IGF-1 的靶器官，给予 正常成年人大鼠外源性 GH 及 IGF-1，可致其心肌肥大。容量和压力 负荷的增加，可使心脏 IGF-1 的基因表达增强。GH 和 IGF-1 也可能 间接通过胰岛素代谢或肾上腺素系统起作用。白细胞介素 6 与细胞 肥大因子 keiko 等人发现心肌细胞在缺氧，再灌注及受到其它因子 刺激时，可分泌大量 IL-6，且与心肌肥大有关14。IL-6 作为配 体，与 IL-6 受体结合后，使与其相连的 GP130 形成同型二聚体，这 样酪氨酸激酶被活化，Ras-Paf-map 激酶等一系列反应随之发生， 促进细胞基因转录活性增高。CT-1 是从小鼠胚胎干细胞分化诱导期 的上清液中分离出来的分子量为 21.5KDa 的蛋白质15。有人道： 心肌细胞同样产生 CT-1，也通过 GP130 影响细胞内传导信息的。 CT-