急性脑梗塞患者血清同型半胱氨酸与下肢动脉粥样硬化程度的关系

急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平与下肢动脉粥样硬化程度的关系 季芳 李蕾 戚筠 武汉科技大学附属天佑医院 神经内科 摘要 目的 探讨急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸（ Homocysteine, HCY）水平与 下肢动脉粥样硬化程度的关系。方法 选取住院确诊的急性脑梗死患者 110 例，均行下 肢动脉彩超检查，根据下肢动脉超声检查的结果分为无斑块组（27）例、稳定斑块组 （45）例和不稳定斑块组（38）例,比较三组之间 HCY 水平。同时根据 HCY 测定结果 分为 HCY 低水平组（5-15 umol/L） 、HCY 中水平组（15-26 umol/L）和 HCY 高水平 组（26 umol/L） ，比较三组间双侧下肢动脉 IMT 厚度。 结果 不稳定斑块组的 HCY 水平 （36.8516.86）umol/L 高于稳定斑块组（23.7415.42）umol/L 和无斑 块组（9.236.78）umol/L，差异有统计学意义（P 均0.001） 。高 HCY 水平组 IMT 厚度（左 1.370.74，右 1.410.73mm）高于低 HCY 水平组 IMT 厚度（左 0.910.58，右 0.920.46mm） ，差异有统计学意义(左 P=0.001，右 P=0.004） 。结论 血清 HCY 水平随着下肢动脉粥样硬化斑块的加重逐渐升高，高 HCY 水平与动脉粥样硬 化斑块的不稳定有关。对急性脑梗死高 HCY 血症者应积极干预治疗，以防病情进一步 恶化。 关键词 急性脑梗死 同型半胱氨酸 下肢动脉粥样硬化 The relationship between blood HCY level and lower extremity arteriosclerosis in patients with acute cerebral infarction JI Fang Wang Ya LI Lei Qi Yun Department of Neurology ,The Affiliated Hospital of Wuhan University of Science Technology, Wuhan 430064,China Abstract Objective To investigate the relationship between blood HCY level and lower extremity arteriosclerosis in patients with acute cerebral infarction. Methods The study includes a total of 110 patients with acute cerebral infarction. All patients were examined by color Doppler ultrasonography to detect lower extremity arteriosclerosis. The patients were divided into three groups according to the severity of arteriosclerosis: no plaques group (27 cases), stable plaques group (45 cases) and unstable plaques group (38 cases). The HCY levels were compared among groups and between groups using one-way ANOVA. The HCY level was measured by ELISA. According to measurement results the patients were divided into three groups: low HCY level group(5-15 umol/L) , middle HCY level group(15-26 umol/L) and high HCY level group(26 umol/L). Results The blood HCY level of unstable plaques group（36.8516.86 umol/L） was higher than the stable plaques group (23.74 + 15.42 umol/L) and no plaques group (9.236.78 umol/L). The differences were statistically significant (P 0.995). Conclusion HCY level may gradually raise following the aggravating of lower extremity atherosclerosis plaques. High HCY level has a relationship with atherosclerosis unstable plaques. Key words Acute cerebral infarction HCY arteriosclerosis 缺血性卒中发生的基础病因大多是动脉粥样硬化。资料显示血清同型半胱氨酸 （Homocysteine,，HCY）水平升高是急性脑梗死的独立危险因素 1-3。目前研究急性脑 梗死患者血清同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样硬化关系的报道较多 4，而血清同型半 胱氨酸水平与下肢动脉粥样硬化的关系报道较少，了解是否与颈动脉有一致的结果。 本文回顾性分析了急性脑梗死患者血 HCY 水平与下肢动脉粥样硬化的关系，以 期帮助确定临床上对急性脑梗死患者进行下肢动脉粥样硬化检查的意义并积极干预治 疗。1 资料与方法 1.1 对象及分组 急性脑梗死组为本院 2002 年 1 月至 2008 2 月年连续在神经内科、老干科住院的 110 例急性脑梗死患者，均符合 1）全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准 5；2） 经颅脑计算机断层扫描(computed tomography, CT)检查和（或）核磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）检查确诊； 3）发病72h；4）患者接受了下肢动脉彩超检查，未 同时测颈动脉彩超。 排除标准：1）脑栓塞 2）各种动脉炎 3)严重心、肝、肾疾患 4)甲状腺疾病 5)恶性 肿瘤。 1.2 方法 1.2.1 根据下肢动脉彩超情况分无斑块组、稳定斑块组（有一处及以上稳定斑块， 且无不稳定斑块）和不稳定斑块组（有一处及以上不稳定斑块） 6，比较各组之间血清 HCY 水平。 不稳定斑块为有不均质低回声斑块，内含更多的脂质和巨噬细胞或斑块内出血， 稳定斑块为均质型斑块，内含致密纤维组织及钙化成分。 6 根据血清 HCY 水平高低分为 HCY 低水平组（5-15umol/L） 、HCY 中水平组 （15-26 umol/L)）和 HCY 高水平组（(26 umol/L） ，比较三组间下肢动脉 IMT。 1. 2. 2 下肢动脉彩色多普勒超声检查 超声检查由超声专业医师 3 人完成。采用 12MHz 线阵探头，意大利魅力百胜 90 彩色多普勒超声诊断仪检测股动脉、腘动脉和足背 动脉结构。 选取下肢动脉 IMT 最厚处测量并计算双侧同一动脉 IMT 的平均值作为 IMT 数 值。动脉内- 中膜厚度（intima-media thickness, IMT） 1.0mm 为增厚，1.2mm 为动脉粥 样硬化斑块 7。 见股动脉有（图 2） 、无（图 1）斑块图片。 123 血清 HCY 测定 入院 3 天内清晨空腹静脉血 3ml，注入含抗凝剂 EDTA30ul 的一次性试管中，在 4C0时以 3000r/min 离心 10min,30min 内分离血浆，置- 200C 保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清 HCY 浓度，在美国雅培公司的 AXSYM 免疫分 析仪上自动检测，试剂盒由雅培公司配套提供，严格按试剂盒说明书进行操作。正常血清 HCY 为 515.00mol/L,高于此值称为高 HCY 血症。 图 1：股动脉无斑块声像图 注：股动脉无斑块图 图 2：股动脉有斑块声像图 注：股动脉斑块示图中箭头所指（不稳定斑块） 1.2.4 统计学处理 采用 SPSS13.0 统计软件包对资料进行统计分析，计量资料行正态性检验，符 合正态分布，以 xs 表示，比较采用单因素方差分析。计数资料以率表示，比较采用 x2 检验，P0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 检查人群一般情况比较 入组急性脑梗死患者 110 例，男 62 例，女 48 例，年龄 40-88 岁，平均 65.58.8 岁。 下肢动脉彩超检测结果：110 例共检出斑块 121 个，稳定斑块 53 个，不稳定斑 块 68 个。三组一般情况比较见表 1。 2.2 下肢动脉粥样硬化斑块与血清 HCY 比较 下肢动脉无斑块组（27 例）HCY 水平升高者占 33.3%（ 9/27） ；稳定斑块组（45 例）HCY 水平升高者占 75.5%（34/45 ） ；不稳定斑块组（ 38 例）HCY 水平升高者占 89.5%（ 34/38） 。3 组的平均血清 HCY 水平差异有统计学意义， F 值为 29.219，P0.001。进一步两两比较显示下肢动脉稳定斑块组低于不稳定斑块组（F 值为 13.669，P0.001） ，无斑块组低于稳定斑块组（F 值为 21.336，P0.001） ，也低于不稳 定斑块组（F 值为 64.744，P0.001） ，详见表 2。 2.3 血清 HCY 水平与下肢动脉粥样硬化斑块性质的关系 3 组之间 IMT 总体比较，左股动脉 F 值=4.339，P=0.015，右股动脉 F 值 =5.687，P=0.004 ，有显著性差异。HCY 中水平组（33 例）与 HCY 低水平组（33 例）IMT 比 较，左股动脉 F 值=4.316 ，P=0.042，右股动脉 F 值=6.520 ，P=0.013，有显著性差异；HCY 高水平组（44 例）与 HCY 低水平组 IMT 比较，左股动脉 F 值=11.422，P=0.001，右股动脉 F 值=8.662，P=0.004，有显著性差异；HCY 高水平组与 HCY 中水平组 IMT 比较，左股动脉 F 值=0.601，P=0.441，右股动脉 F 值=0.640，P=0.426，无显著性差异。3 组之间不稳定斑 块例数总体比较， 2 值=1.10，P0.995。结果显示 HCY 高水平组不稳定斑块数最多， IMT（平均值）厚度最厚，见表 3。 2.4 按无斑块、稳定斑块及不稳定斑块分组：血糖、血压，既往冠心病、卒中、 糖尿病的病史比较无显著性差异，对于冠心病 8、高血压 9、糖尿病 10的程度及服用药物 均予以控制，见表 1。 表 1 三组一般情况比较 性别 年龄 血压（ mm Hg） 心房颤动 既往卒中 高血压病 糖尿病 高脂血症 组别 例数 男 女 （岁） 收缩压 舒张压 例（%） 例，（%） 例， （%） 例，（%） 例，（%） 无斑 块组 27 16 11 63.58.6 13216 886 3（11.1） 2（7.4） 8（29.6） 9（33.3 ） 5（18.5 ） 稳定 斑块组 45 23 22 64.88.9 13818 844 6（13.3） 4（8.8） 15（33.3） 16（35.5 ） 10（22.2 ） 不稳定 斑块组 38 23 15 66.210.7 14216 828 6（15.7） 4（10.5 ） 13（34.2） 16（42.1 ） 8（21） F 或 2 0.649 2.783 2.359 0.299 0.190 0.163 0.616 0.141 总体 P 0.524 0.066 0.100 0.995 0.995 0.995 0.995 0.995 表 2 下肢动脉粥样硬化有、无斑块组与血清 HCY 关系 HCY 水平 HCY 水平升高者组别 例数 umol/L 例， （%） 无斑块组 27 9.236.78 9（33.3） 稳定斑块组 45 23.7415.42 34（75.5） 不稳定斑块组 38 36.8516.86 34（89.5） 表 3 血清 HCY 水平分层与下肢动脉粥样硬化斑块性质的关系 )(sx 组别 例数 （n ） 左股动脉 IMT（mm） 右股动脉 IMT（mm） 本组有下肢动脉不稳定 斑块例数（%） HCY 低水平组 （5-15umol/L） 33 0.910.58 0.920.46 18(45) HCY 中等水平组 (15-26 umol/L) 33 1.240.71 1. 280.67 21(53.8) HCY 高水平组 (26 umol/L) 44 1.370.74 1.410.73 29(69) 3 讨论 动脉粥样硬化是动脉的一种非炎症增生性病变，其特征性病理改变是内膜粥样 硬化斑块形成及动脉壁硬化，僵硬而失去弹性，并引发管腔逐渐狭窄或粥样斑块破裂，血 栓形成。 病变主要累及全身大、中型动脉，以主动脉、颈动脉、下肢动脉等处为明显。动 脉粥样硬化是包括卒中在内的心脑血管疾病重要的病理学基础，近几年的医学研究表明， 同型半胱氨酸升高是引起动脉粥样硬化与卒中的独立危险因素之一 2。 本文研究提示，急性脑梗塞患者随着血 HCY 水平逐渐升高，下肢动脉 IMT 厚度 亦增厚，其发生不稳定斑块数逐渐增多。而不稳定斑块是导致脑梗死的重要原因之一。不 稳定斑块主要为脂质、纤维蛋白原、血小板凝集形成的血栓成分为主，而 HCY 能加强低 密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）的自身氧化，增强纤维蛋白原的亲和力，形成 HCY 琉基内酯后与 LDL 形成复合物，随后被单核巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞，故而形 成动脉粥样硬化斑块 【11 ；HCY 水平上升后，造成血管内膜表面粗糙不平，易脱落而导致 急性脑梗死发生 12。有研究证实高 HCY 血症患者发生卒中的风险将增加 2 倍 13。 本研究通过对 HCY 水平分层分析发现，高水平组 HCY 不稳定斑块数量明显多于 低、中水平组，高水平组 HCY 的 IMT 明显增厚 14。有资料显示 HCY 增高可能是导致动 脉粥样硬化的重要危险因素之一 15。HCY 的形成最初来自蛋氨酸，转甲基给甲基接受物质， 再脱腺苷成为 HCY。当 HCY 在体内代谢途径受阻时，HCY 在细胞内蓄积，并可进入血液 循环，引起慢性病理损害。HCY 可能通过多种机制参与动脉粥样硬化的形成，包括诱发血 管内皮损伤和功能异常、刺激血管平滑机细胞增生、破坏机体凝血和纤溶的平衡，使机体 处于血栓前状态等。 HCY 可与内皮来源的一氧化氮（nitric oxide; NO）反应生成 S-亚硝基-HCY ，使由 NO 介导的内皮依赖性血管舒张因子受损 16，可能通过产生一系列活性氧中间产物抑制 NO 合成并促进其降解，降低血管内皮细胞 NO 合酶活性，使 NO 合成减少，引起血管痉挛， 导致缺血缺氧，加速细胞变性坏死 17从而导致血管功能异常。 实验发现，HCY 与动脉血管平滑肌细胞的增殖有密切关系 18，可使大鼠大动脉 平滑肌细胞内周期素 mRNA 和 fos 癌基因表达增加，诱导静止细胞进入分裂期，促进平滑 肌细胞迅速增殖，血管内膜增厚，导致动脉粥样硬化 19。 HCY 通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白 C 的激活，从而影响对 Va、Va 和凝血酶的灭活，还抑制抗凝血酶 与内皮细胞的结合， 并能激活凝血因子 V、等，增强血小板聚集功能和组织因子的活性。上述因素分别或 以不同形式组合，共同促进动脉粥样硬化的形成。 血清高同型半胱氨酸水平作为炎性指标在促进动脉粥样硬化的发生和发展中起了 重要作用，内皮功能受损和 IMT 增厚是动脉粥样硬化形成的早期标志 20。当动脉内膜增厚、 斑块形成导致管腔狭窄时，可使动脉的层流血流状态发生变化，而加速动脉硬化过程。有 研究证实 21：脑梗死患者血 HCY 水平与颈动脉 IMT 显著正相关，而动脉粥样硬化为全身 性疾病，下肢动脉亦是好发部位，应有关联性。本文结果已提示，不稳定斑块组 HCY 水 平显著高于稳定斑块和无斑块组 ，因此对急性脑梗死患者高 HCY 水平者应积极进行干预， 以防脑梗死进一步恶化。 综上所述，血清 HCY 水平随着下肢动脉粥样硬化斑块的加重逐渐升高，高 HCY 水 平与动脉粥样硬化斑块的不稳定有关。 参考文献 1 Howard JV, Sides CE, Newman CC. 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