抗生素的临床应用1

抗生素的临床应用 陕西中医学院附属医院呼吸科 阴智敏 一、概述 抗生素的临床应用约占门诊急诊和住院处方的 30%左右。从 1940 年第一 个抗生素青酶素 G 问世，到 1960 年左右青酶素母核及头孢菌母核的相继发 现，为开创半合成青酶素打下了基楚，尤其是头孢菌素的飞跃进展，不仅具有 更广的抗菌谱，而且对 内酰胺酶高度稳定。对大环内酯类也进行了改造， 制成了一批具有较强抗菌活性和有特殊性能的新产品。自甲氧苄氨嘧啶（TMP） 发现后，使磺胺药在抗感染药物中仍占有一定地位。 二、抗菌药物的作用机理 干扰细菌细胞壁的合成青酶素类和头孢菌素类；万古酶素，磷霉素，环 丝氨酸。G 细菌细胞壁的粘肽含量高，易受青酶素类和头孢菌类的影响。G 粘 肽少，且有脂质，而青酶素 G 脂溶性小，不易渗入细菌细胞膜，对 G 作用弱。 而氨苄脂溶性强，故对 G 也有效。 损伤细菌的细胞膜主要是多烯类（两性霉素 B、制霉菌素）引起细胞内 容物外漏致细菌死亡。 抑制细菌细胞的蛋白质合成四环素、氯霉素 红霉素、林可霉素。 抑制细菌细胞的核酸合成主要是抗肿瘤抗生素，丝裂霉素、博莱霉素、 利福平等。 三、临床应用抗生素的基本原则 使抗生素发挥最大治疗作用； 使抗生素副作用的发生率降至最低限度。 一）、病毒性疾病或估计为病毒性疾病时不宜应用抗生素伤风、感冒、流 感、上呼吸道感染大多 为病毒所致，抗生素及磺胺药并为作用经常使用抗生素 是有害无益的。 二）、发热原因不明者不宜应用抗生素应用后往往使病原菌不易被检出， 难以作出正确诊断而延误治疗。在化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症更 为突出。 三）、皮肤粘膜等局部应用抗生素应尽量避免易致过敏反应，也易导致耐 药菌株的产生。青霉素 G 的外用尤要避免，只可用供局部的新霉素、杆菌肽、 磺胺嘧啶银盐等。 四）、预防应用、治疗性应用和联合应用应严格掌握适应证。 五）、必须强调综合治疗的重要性包括提高免疫、局部病灶的清除、改善 微循环、补充血容量等。 四、抗生素的吸收、分布和排泄 无论口服、肌注、静注或静滴，抗生素的血药高峰一般于 0。54 小时内 可达到。吸收后迅速分布至血供丰富的各组织，胸、腹腔和各种体液中，肝、 肾、肺等组织的浓度大多较高，约为血浓度的 50%100%，但也有组织中的浓 度高出血浓度数倍者。 抗生素进入血液后部分与血清蛋白结合，结合率 099%不等。结合的药物 无抗菌活性，也不易透过各种屏障。抗生素的正常半衰期一般在 6 小时以内， 但也有长达 1024 小时或以上者。 抗生素药物口服后的吸收程度很不一致： 氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、头孢氨苄、利福平、强力霉素、雷 米封、磺胺药、甲硝唑的口服吸收比较完全，可达 90%或以上。 四环素易与金属离子（钙、镁、铝、铋、铁等）螯合而影响其吸收，一般 在 70%以下。 青酶素 G 口服易被胃酸及肠道中的青酶素酶所破坏，吸收少而不规则。氨 苄青酶素吸收也不完全（3050%） 氨基甙类、两性酶素极少吸收，仅约给药量的 0。53%。 大部分的抗生素主要经肾排泄，因此尿中浓度多较高，常高出血浓度的数倍 至数百倍以上。 所以，无论从何种途径给药，用常用剂量后短期内除脑组织、脑脊液、骨组织、 前列腺例外。血液、体液、组织、浆膜腔即可达有效浓度。一般情况下无测定 血浓度的必要。氨基甙类抗生素可进入胎儿循环，孕妇用后有损害胎儿听神经 的可能，在妊娠期应慎用。 五、抗生素的联合应用 一）联合的机理 1、序断阻断作用：磺胺要与 TMP 的联合，可以使细菌的叶酸代谢受到双重 阻断，使抗菌作用增强，抗菌谱也扩大。 2、作用与不同的结合点：青霉素 G 与氨苄主要作用于青霉素结合蛋白 2 和 3，而氮卓脒青霉素则与青霉素结合蛋白 2 结合，因此，他与氨苄可获协同作用， 与头胞菌素也一样。 3、细胞壁或细胞膜的渗透性改变：青霉素使细菌的细胞壁的合成受阻，可 使氨基甙类易进入细胞而发生作用；多烯类损伤细菌的细胞膜，使 SMZ- TMP、TMP、RFP 等易入细菌细胞内，减少多烯类毒性较大药物的用量。 4、酶抑制剂的应用：用棒酸，舒巴坦，丙磺舒等酶抑制剂使细菌产生的 -内酰胺霉对抗生素的水解减弱。艾罗迪（羟氨苄加丙磺舒）铃兰欣（头孢哌 酮钠加舒巴坦） 二）联合的结果： 协同（113？） 累加（112？） 无关（111？） 拮抗（110.9？） 类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素 类（静止期杀菌剂）：氨基甙类、杆菌肽、多粘菌素 B、E 类（快速抑菌剂）： 大环内酯类、氯霉素、四环素 类（慢速抑菌剂）： 磺胺类、环丝氨酸 1、协同 2、 拮抗 3、 无关 4、无关 5、累加或协同 6、 累加 三）联合的指征： 1、病因未明的严重感染严重的肺部感染，可用氯加庆，或头加庆。 2、单一抗生素不能控制的感染脓胸并败血症，可用头加甲硝 3、长期用药有产生耐药可能者肺 TB 并肺部感染，抗痨加头 六、影响药物作用的因素 1、剂量： 药物不同的剂量产生的药物作用是不同的。在一定范围内剂量愈大，药物 在体内的浓度愈高，作用亦愈强烈。临床上应用的既可获得良好疗效而又较安 全的剂量称治疗量或常用量。达到最大的治疗作用但尚未引起毒性反应的称为 极量，超过了可能引起中毒。 有的药物还可在不同的剂量下产生不同性质的作用,阿托品逐渐加量时依 此出现心悸、散瞳、腹胀、面潮红、兴奋躁动、神经错乱效应。有些药物在不 同病人所需剂量可以相差悬殊，如心得安。 2、制剂与给药途径： 同一药物的不同制剂和给药途径，会引起不同的药物效应。一般来说，注 射药物比口服药物吸收快，作用显著，水溶剂比油剂或混悬剂吸收快，口服剂 中溶剂比片剂、胶囊吸收快。硫酸镁内服导泻，肌注、静注镇痉、镇静、降颅 压。 3、联合用药： TMP 与阿托品合用有拮抗作用，PNSM 协同作用。 4、病人的因素： 年龄：小儿与老人和成人是不同的，小儿肝肾功能、中枢神经系统、内分泌 系统尚未发育完善，某些在肝脏代谢的药物就会易中毒，如氯霉素灰婴综合 怔。老年生理功能衰退，对药物代谢和排泄降低，故剂量比成人要小。 性别：妇女有月经、妊娠、分娩、授乳特点，要注意可能引起月经过多、流 产、早产的危险。如产前不用吗啡，及可能致畸的药物（激素等）。 感应性与病理状态：有些人对某种药物特别敏感，称高敏性。有些人对某些 要无特别能耐受，称耐受性。如一般人服 0。61。2 奎宁才出现耳鸣、头痛， 有人服 0。3 以下出现者。风心病狄高辛可以给 0。25mg/日，数月，而肺心病 给几次会中毒。 七、常用抗生素的抗菌靶及病种 青霉素类 1、青霉素 G G 菌A、B 组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌 白喉杆菌、炭疽杆菌。 G 厌氧杆菌-破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、螺旋体、牛放线菌 引起过敏的致敏原是青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物 大叶性肺炎、败血症、白喉、中耳炎、丹毒、炭疽、破伤风、梅毒等 2、广谱半合成青霉素 氨苄青霉素G 流感杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌属、肠球菌、 G 伤寒杆菌、脑膜炎球菌、 对肠球菌优于青霉素 G，对 G 氯霉素，不及庆、卡那、多粘。 肠球菌感染及小儿化脑首选。伤寒、呼吸、胆，尿、心内膜的感染。 羟氨苄青霉素（阿莫西林）在痰液浓度高于氨苄，口服吸收好，慢支急发 效良。胆道亦佳。 羧苄青霉素对绿脓杆菌和吲哚阳性变形杆菌好为其特点。每日用量过大 是其缺点。适 应全身性绿脓菌感染。 呋苄青霉素_比羧苄强,对 G 、G 均有效,主要用于绿脓杆菌,比羧苄强 810 倍 氧哌嗪青霉素（哌拉西林钠）_对 G 菌作用突出,适应证基本同呋苄,对肠球 菌比呋苄强. 氮卓脒青霉素（美西林）_主要作用于 G 菌,对 G 菌极弱,主要特点是对大肠 杆菌,伤寒杆菌,痢疾杆菌远较氨苄强,与青霉素结合蛋白高度亲和,故可与其他 青霉素类协同,但与氨基甙类无协同.主要用于耐药菌感染. 头孢菌素类 抗菌作用强,耐青霉素酶,临床疗效高,毒副作用低,过敏反应少。 第一代：虽对青霉素酶稳定，仍能被部分 G 所破坏，主要适应于耐药金葡菌和 少数 G （大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌）的感染。但对肾脏有一定毒性。 例如:头胞噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢环己烯、头孢硫脒、 。其中头孢硫脒是所有头孢菌素中唯一对肠求菌有较强抗菌活性者。画线者可 供口服。 第二代：抗菌谱较第一代广，对 G 的作用较第一代强,但对绿脓杆菌等的抗菌 活性仍差,对肾脏的毒性比第一代轻。例如:头孢羟唑、（头孢孟多钠）、头孢 呋肟、头孢替安。 第三代：对 -内酰胺酶的稳定性较第二代增强，具有更广的抗菌谱，但对 G 的作用比第一代差，对比较耐药的 G （绿脓杆菌、沙雷氏菌、肺炎杆菌、产气 杆等）具有相当抗菌活性，对肾的毒性几无。例如:头孢哌酮、头孢噻肟、头孢 三嗪、头孢噻甲羧肟、头孢他啶、头孢克肟。 第四代：不但有第三代的作用，对葡萄球菌也有抗菌作用，克服了第三代不能 用于控制金黄色葡萄球菌的不足。例如:头孢匹罗。 遇各种 G 菌感染应选用第一代，G 菌选第二代或第三代，对绿脓杆菌和沙雷 氏菌则选第三代，第三代不宜做首选药物。第三代主要适用于对多种抗生素 耐药的 G 菌的感染，由于有一定的浓度渗入脑脊液中，故可用于上述耐药菌 所致的脑膜炎，病原菌不明的各种严重感染。第三代一般可单独应用。 氨基甙类 共同特点：水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，对许多 G 、G 及结核菌均有 抗浑活性，其作用在碱性环境中较强，对细菌的作用主要是抑制蛋白质的合 成细菌耐药性逐渐发生，各品种间有部分或完全交叉耐药性胃肠吸收差， 大部分经肾以原形排除，具有不同程度的肾毒性（卡那西梭庆大丁胺 妥布链）和耳毒性。肾功能减退时其血清半衰期显著延长，可有神经肌肉 饿阻滞作用。 链霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、核糖霉素、西梭霉 素、新霉素，巴龙霉素。 链霉素细菌易产生耐药，应用范围小，现在主要适应于结核、鼠疫、兔热 病，及合用 PN、A-P 草绿色链球菌或肠球菌所致的感染性心内膜炎及与四环素 合用治疗布氏杆菌病。 庆大、妥布、丁卡霉素是 G 菌（铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷佰杆菌、 肠杆菌属变形杆菌、沙雷氏杆菌等）疗效较好的氨基甙类，一般先用庆大，妥 布，丁卡留作对前两者的耐药菌感染用。 卡那、核糖霉素抗菌活性最小，对绿脓杆菌几乎无抗菌作用。卡那肾毒、 耳毒最强。核糖最小。 新霉素、巴龙霉素毒性较强，现只限于口服及局部应用。新霉素主要用于 皮肤疖、痈、肝昏迷。巴龙霉素主要用于阿米巴肠病、细菌性痢疾。 大环内脂类 特点：对 G 具强大抗菌作用，与青霉素相似，但不同的是它对 G （脑膜炎球 菌、流感杆菌、百日咳杆菌）亦有良好抗菌作用，其它厌氧菌亦较敏感，某些 布氏杆菌、痢疾杆菌也有作用。 红霉素、白霉素、麦迪霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉 素、泰利霉素、地红霉素、麦白霉素、罗他霉素、竹桃霉素、依托红霉素 以红霉素作用最强，主要用于前述敏感菌所致的感染（扁桃体炎、咽炎、肺炎、 支气管炎）及支原体、衣原体感染，及军团病、弯曲菌肠炎、白喉带菌者。 主要副作用是胃肠道反应和瘀胆性黄疸，不宜用于肝病患者及孕妇。 红霉素在酸性液中破坏，PH 应在 6 以上，在 5%10%GS 中加 VC或 5%SB0.5ml 为好,使 PH 升止 6。 八、各种细菌的首选抗菌素 1、G 球菌：葡萄球菌 不产酶株,青 青产酶株抗葡萄球菌 耐甲氧西林株 万古 骨髓炎 氯林霉素 化脓性链球菌,牛链球菌,肺炎链球菌, 厌氧性链球 青 链球菌心内膜炎青庆,氨苄庆 尿路感染氨苄阿莫西林 2、G 球菌：卡他球菌TMP 淋球菌 FPA 脑膜炎球菌青SD 3、G 杆菌： 炭疽杆菌青、多西环素 产气荚膜杆菌青 破伤风杆菌青TAT 白喉棒状杆菌大环 难辨梭状芽胞杆菌万古 4、G 杆菌：大肠杆菌庆大 痢疾杆菌痢特灵、FPA 伤寒杆菌TMP、FPA 克雷白杆菌庆大、四 沙雷菌庆大、TMP 流感嗜血杆菌A-PN 百日咳杆菌大环 布氏杆菌四、四庆大 铜绿假单胞杆菌-尿路环丙、庆大 其他羧苄庆大或妥布、环丙 枸橼酸杆菌氧哌嗪 结核杆菌INHSM、INHRFP 5、衣原体 四 6、支原体 大环、四 7、立克次体 四 由于我们在病因诊断上的差距，选择抗生素必然带有一定的盲目性，给治疗 增加困难。以下经验有一定的参考价值：患者的一般情况、医院内外发病、年 龄特征、基础疾病、免疫状态等对选择抗生素有重要价值。另外分泌物涂片 G 染色检查，鉴别是球菌或杆菌，G 或 G ，也有参考价值。如：既往健康的青年 人，院外患肺炎，一般应考虑为肺炎球菌，首选 PN。如果是一个老年人骨折住 院而发生的肺炎，首先要考虑 G 感染，（因为医院内获得性肺炎占原发性肺炎 的 20%），要考虑用头孢三代治疗。 恶性肿瘤、器官移植及长期应用免疫制剂者并发的细菌性肺炎，如痰涂片 镜检为 G 菌，应想到为金葡菌；G 染色色镜检为 G 菌，应考虑为 G 杆菌肺炎。 厌氧菌是人们既熟悉又陌生的一种细菌。过去一直认为粪便内主要是大腸 杆菌，其实它只占 0.1%,而厌氧菌却占 99.9%。人体的许多感染，都与厌氧菌有 关。厌氧菌常在外伤、手术、癌症、各种器质性或功能性疾病、滥用抗生素、 放疗及使用免疫制剂等情况下，值人体免疫功能低下时，突然侵袭邻近器官或 组织引起感染，甚至与需氧菌一起引起混合性感染，使病情复杂及恶化。吸入 性肺炎、肺脓肿、慢性支器管炎都与厌氧菌有关。厌氧 G 杆菌有产黑色素类杆 菌、梭形杆菌和脆弱类杆菌等。厌氧菌感染的诊断可参考下列因素： 1. 分泌物腐败性恶臭，局部有坏死组织或假膜，有气体形成。2. 长期使用氨 基糖甙类抗生素无效的感染。3. 吸入咽分泌物而引起的肺炎，以老年人和昏迷 病人为多。 G 杆菌肺炎以老年人、有基础疾病如慢阻肺、糖尿病、心肾疾病及恶性肿 瘤者多见。感染途径以内源性吸如感染为主要感染途径。 外源性吸入感染主要 通过雾化器，人工呼吸器等器械而致。绿脓杆菌为主要致病菌，特别是器官切 开病人更为常见。肺外感染病灶由菌血症播散到肺，比较少见，往往是败血症 感染的一部分。吸入性感染，是医院内感染的肺炎，常因高龄、神经肌肉疾 患等会厌反射障碍误吸口咽分泌物或胃内容物反流引起。抗生素的滥用消灭了 敏感的细菌，更易有 G 杆菌的寄居，而有寄居菌者较无寄居菌者肺部感染的机 会要多 78 倍。65 岁以上病人 ，住院 4 周未用抗菌药物，其咽部大肠杆菌带 菌率可达 60%，而院外病人仅 9%。2003、11、8 随着临床上抗生素的广泛应用，如何进行合理的使用也成为目前较突出的问题，在此 将呼吸内科抗生素的分类特点及应用总结如下。 1 抗生素的分类及特点 临床常用的抗生素包括 -内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、 喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。 1.1 -内酰胺类 此类属于繁殖期杀菌剂。其特点是 :血药浓度高、抗菌谱广和毒性低。 包括青霉素类、头孢菌素类、新型 -内酰胺类及 -内酰胺类与 -内酰胺酶抑制剂组成的 复合制剂。 1.1.1 青霉素类 包括不耐酸青霉素类（青霉素 G、普鲁卡因青霉素 G、青霉素 V 钾片） 、耐酸青霉素类（苯唑青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素及氟氯青霉素）、广谱不抗假单 胞菌类（氨苄青霉素、阿莫西林）、广谱抗假单胞菌类（羧苄西林、呋喃苄西林、替卡西 林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）及抗 G - 杆菌类（美西林、替莫西林）等。 1.1.1.1 青霉素 G 临床上主要用于肺炎球菌、溶血性链球菌及厌氧菌感染，金黄色葡 萄球菌和流感杆菌多数对其耐药。普鲁卡因青霉素 G 半衰期较青霉素长。青霉素 V 钾片耐 酸，可口服，使用方便。 1.1.1.2 双氯青霉素 对产酸耐青霉素 G 的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强，对其它 G + 球菌较青霉素 G 差，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）无效。 1.1.1.3 阿莫西林 抗菌谱与氨苄青霉素相似，肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌和流 感杆菌对本药敏感，抗菌作用优于氨苄青霉素，但对假单胞菌无效。 1.1.1.4 广谱抗假单胞菌类 对 G + 球菌的抗菌作用与青霉素 G 相似，对 G - 杆菌 （如大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等）及假单胞菌有很强的抗菌作用，尤其哌拉西林、 阿洛西林、美洛西林抗菌活性更强。 1.1.1.5 抗 G - 杆菌类 只用于抗 G - 杆菌，对 G + 球菌及假单胞菌无效。 1.1.2 头孢菌素类 此类属广谱抗菌药物，分四代。第一、二代对绿脓杆菌无效，第三代 中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效，该类药物对支原体和军团菌无效。 1.1.2.1 第一代头孢菌素 包括头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。对产酸金黄 色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等 G + 球菌抗菌活性较第二、三代为强，对 G - 杆 菌的作用远不如第二、三代，仅对少数肠道杆菌有作用。对 -内酰胺酶稳定性差，对肾有 一定毒性。对绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌等无效。其中头孢唑林、头孢拉定较常用。 1.1.2.2 第二代头孢菌素 包括头孢呋新、头孢克罗、头孢孟多、头孢替安、头孢美唑、 头孢西丁等。对 G + 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌抗菌活性与第一代相似或略弱，对 G - 杆菌较第一代强，但不如第三代，对流感杆菌有很强的抗菌活性，尤其是头孢呋新和头孢 孟多，对绿脓杆菌、沙雷菌、阴沟杆菌、不动杆菌无效。除头孢孟多外，对 -内酰胺酶稳 定。 1.1.2.3 第三代头孢菌素 包括头孢他定、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地嗪、 头孢甲肟、头孢克肟等。对产酸金黄色葡萄球菌有一定活性，但较第一、二代为弱，对 G - 杆菌包括沙雷菌、绿脓杆菌有强大的抗菌活性，其中头孢他定抗菌谱更广，抗绿脓杆菌 作用最强，其次为头孢哌酮。头孢地嗪对绿脓杆菌、不动杆菌、类肠球菌无效。除头孢哌 酮外，对 -内酰胺酶稳定，肾毒性少见。 1.1.2.4 第四代头孢菌素 包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑喃等。抗菌作用快，抗菌活 力较第三代强，对 G + 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌有相当活性。对 G - 杆菌包括绿脓杆 菌与第三代相似。对耐药菌株的活性超过第三代。头孢匹罗对包括绿脓杆菌、沙雷菌、阴 沟杆菌在内的 G - 杆菌的作用优于头孢他定。头孢吡肟对 G + 球菌的作用明显增强，除黄 杆菌及厌氧菌外，对本品均敏感。对 -内酰胺酶更稳定。 1.1.3 新型 -内酰胺类 包括碳青霉烯类（亚胺培南、帕尼培南、美洛培南）和单环 -内酰 胺类（氨曲南、卡芦莫南）。泰能（亚胺培南/西司他定）抗菌谱极广，对 G - 杆菌、G + 球菌及厌氧菌，包括对其他抗生素耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、脆弱拟 杆菌均有极强的抗菌活力，对多数耐药菌的活性超过第三代头孢菌素。对各种 -内酰胺酶 高度稳定。氨曲南对多数 G - 杆菌包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有良好的抗菌作用，但对 G + 球菌及厌氧菌无效，对 -内酰胺酶稳定。 1.1.4 -内酰胺酶抑制剂与 -内酰胺类组成的复合制剂 -内酰胺酶抑制剂能够与细菌产生 的 -内酰胺酶行自杀性结合，从而保护 -内酰胺不被 -内酰胺酶所水解，继续发挥抗菌作 用。临床上常用的 -内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他舒巴坦，它们与 -内酰胺类 组成复合制剂，对耐药菌株可增强杀菌效果，并可使抗菌谱扩大，常用的品种有安灭菌 （阿莫西林加克拉维酸）、特美汀 （替卡西林加克拉维酸）、优立新（氨苄青霉素加舒巴 坦）、舒普深（头孢哌酮加舒巴坦）和他唑西林（哌拉西林加他舒巴坦）。 1.2 氨基糖苷类 此类属静止期杀菌剂。常用的有阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、奈替 米星、西索米星及链霉素。主要抗 G - 杆菌，包括绿脓杆菌、肠杆菌科细菌、沙雷菌、不 动杆菌等。阿米卡星作用最强。抗 G + 球菌也有一定活性，但不如第一、二代头孢菌素。 对葡萄球菌的抗菌活性以奈替米星作用最强，对结核杆菌以链霉素最好。对厌氧菌无效。 此类药物对听神经和肾有毒性作用，使用受到一定的限制。 1.3 大环内酯类 属窄谱速效抑菌剂，抗菌谱与青霉素 G 相似，主要为需氧的 G + 球菌、G - 杆菌及厌氧球菌。军团菌、支原体、衣原体及部分流感杆菌对此类药物敏感。对绿脓杆 菌、大多数肠杆菌科细菌无效。新大环内酯类包括罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素，与红 霉素相比，抗菌谱没有明显扩大，但药物代谢动力学改善和副作用减少是其明显进步。阿 奇霉素对 G + 球菌作用比红霉素差，对 G - 杆菌比红霉素强，尤其对社会获得性肺炎 （CAP）的常见致病菌、流感杆菌、支原体、衣原体和军团菌均有很好的抗菌活性，可作 为 CAP 治疗的第一选择。 1.4 四环素类 属广谱抗生素。因常见致病菌多已耐药，现在仅用于支原体、衣原体、立 克次体及军团菌感染，多西环素和米诺环素抗菌谱同四环素，但抗菌作用比四环素强 5 倍， 后者作用更强，对多数 MRSA 有效。 1.5 林可霉素类 包括林可霉素、氯林可霉素，抗菌谱较窄，抗菌作用与红霉素相似，氯 林可霉素抗菌活性较林可霉素强 48 倍，主要用于金黄色葡萄球菌和厌氧菌感染。 1.6 多肽类 包括多粘菌素 B、多粘菌素 E、万古霉素、去甲万古霉素及壁霉素。多粘菌 素 B 和 E，肾毒性大，疗效差，只用于严重耐药的 G - 杆菌感染。万古霉素和去甲万古霉 素属于繁殖期杀菌剂，对包括多重耐药的金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、粪 链球菌等 G + 球菌有高度抗菌活性，对 G - 杆菌多数耐药。壁霉素抗菌谱与抗菌作用与万 古霉素相似，但对表皮葡萄球菌稍差，对肠球菌和难辩梭菌强于万古霉素。 1.7 喹诺酮类 包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、依洛沙星、 洛美沙星、司帕沙星、格雷沙星、芦氟沙星、克林沙星、巴罗沙星、曲伐沙星等。抗菌谱 与第三代头孢菌素相似而较广，对 G - 杆菌抗菌活性较 G + 球菌强，与环丙沙星、氧氟沙 星相比，新喹诺酮类在保持原有对 G - 杆菌良好抗菌活性的同时，对 G + 球菌抗菌活性增 强，以克林沙星、曲伐沙星最强;对 G + 厌氧菌抗菌活性也有所增强，其中曲伐沙星较甲 硝唑高 10 倍以上，被认为是目前喹诺酮类对 G + 厌氧菌抗菌活性最强者;对其他呼吸科常 见病原体的抗菌活性也有不同程度的提高，如司帕沙星对结核杆菌抗菌活性较环丙沙星强 48 倍，对其他分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体及 MRSA 均具有相当活性。临床上 多用于院内感染，尤其对其他抗生素耐药的 G - 杆菌及 MRSA 感染等。近年来，细菌耐药 率日益增加，尤其以肠杆菌、MRSA 和绿脓杆菌最为显著。本类药物可使细菌在各品种间 产生交叉耐药，并对其它抗生素，如 -内酰胺类药物产生耐药。故选用时应注意选择适应 证。喹诺酮类药物新的分类法是将原来的第一、二代合称第一代，代表药物有萘啶酸、吡 哌酸，抗菌谱为 G - 杆菌，用于尿路和肠道感染; 将比较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为 第二代，代表药物有氧氟沙星、环丙沙星，抗菌谱为 G - 杆菌为主，用于各系统感染; 第三 代是在第二代的基础上增加了抗 G + 球菌的活性，代表药物有司帕沙星、帕苏沙星，抗菌 谱包括 G - 杆菌和 G + 球菌，用于各系统感染 ;第四代是在第三代的基础上增加了抗厌氧 菌的活性，代表药物有曲伐沙星、莫西沙星，抗菌谱包括 G - 杆菌、G + 球菌和厌氧菌， 用于各系统感染。第三、四代与第二代相比，主要是增加了对 G+球菌、厌氧菌、支原体、 结核杆菌、军团菌的抗菌活性，可作为 CAP 的第一线治疗用药。 1.8 磺胺类 常用的有复方新诺明，多用于轻中度细菌感染和衣原体感染，是卡氏肺孢子 虫病的首选药物。 1.9 抗结核药 常用的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等。异烟肼是抗结 核首选药物，是一个细胞内外结核菌的全效杀菌剂，对繁殖期细菌效果较好，对静止期细 菌效果差。利福平对结核菌有很强的抗菌活性，作用在繁殖期和静止期细胞内和细胞外， 为全效杀菌剂。吡嗪酰胺为细胞内及酸性环境中的强效杀菌剂，乙胺丁醇对繁殖期细菌有 抑菌作用。异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是组成初始短程化疗方案的最主要药物，乙胺丁醇 （或链霉素）可参与短程化疗方案的组成。以上药物联合应用，可增加疗效，延缓耐药性 产生。 1.10 抗真菌药 包括两性霉素 B、氟康唑、伊曲康唑及 5-氟胞嘧啶等。两性霉素 B 是最强 的广谱抗真菌药，尽管其毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一，对新型隐球 菌、组织胞浆菌、球孢子菌、念珠菌及曲霉菌等有较强的抗菌活性。氟康唑是广谱抗真菌 药，对大部分念珠菌属、隐球菌屈和孢子菌属等有高效，但对曲霉菌无效。伊曲康唑口服 吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌也有明显活性，毒副作用小。5-氟胞嘧啶抗菌谱窄，对新型 隐球菌、白色念珠菌有较强抗菌活性，对某些曲霉菌也有一定作用，与两性霉素 B 或氟康 唑合用，可以提高疗效，防止耐药性产生。 1.11 其他抗菌药物 如磷霉素，抗菌谱广，但抗菌作用不强，毒性低。甲硝唑、替硝唑， 对各种专性厌氧菌有强大的杀菌作用，疗效明显优于林可霉素，对需氧菌或兼性厌氧菌无 效，可与其它抗生素联合应用治疗混合感染。 2 抗生素的合理应用 2.1 应用原则与方法 经验性选药应先作痰涂片检查，可大致确定感染的病原体是 G + 球菌或 G - 杆菌，这样可以使抗生素的选择相对具有针对性。 在社会获得性感染中，病原体以肺炎球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、 厌氧菌和病毒、支原体、衣原体为主，常选用红霉素类、四环素类、青霉素 G、氨苄青霉 素、复方新诺明、林可霉素类及第一代头孢菌素类。 医院内感染、老年人、有慢性阻塞性肺疾患、免疫抑制患者感染中，以 G - 杆菌为主（如 肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、不动杆菌）和 G + 球菌中的金黄色葡萄球菌及厌氧菌为主，尚 有真菌、结核和非结核类分支杆菌及少见的巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫等。常用耐酸青霉 素类、广谱青霉素类、第一至三代头孢菌素类、亚胺培南、氨曲南、氨基糖苷类、喹诺酮 类、万古霉素及抗厌氧菌药和抗真菌药。 在经验性治疗的同时，应积极开展病原学检查。 抗菌治疗三天后，若肺炎的临床表现好转，提示选择方案正确，继续按原方案用药。如若 临床表现无改善或病情恶化，应调换抗感染药物。根据药敏试验结果选用敏感度高，抗菌 谱窄、价廉、低毒副反应的药物。如果无药敏结果作指导，应选用能控制常见 G - 杆菌、 绿脓杆菌和 G + 球菌的药物，对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者，还应加用抗厌氧菌药物。 尽量选用毒副作用少的 -内酰胺类，剂量要足，给药方法要正确。 2.2 联合用药与合理配伍 一般细菌感染用一种抗生素能够控制，无需联合用药，但对病 原菌不明的严重感染或患者有基础疾病并发心肺功能不全，免疫功能低下，或混合感染， 应采取联合用药，可起到协同作用，增强疗效，减少细菌耐药性的产生。联合用药的合理 配伍应是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂，如 -内酰胺类加氨基糖苷类，可起协同作用; 静止 期杀菌剂加速效抑菌剂，如氨基糖甙类加大环内酯类，有累加协同作用;青霉素类加头孢菌 素类，可连续抑制细菌细胞壁的合成，产生协同作用;速效抑菌剂与繁殖期杀菌剂，如大环 内酯类与 -内酰胺类不宜联合应用，因为速效抑菌剂可迅速抑制细菌蛋白质合成而使其不 能进入繁殖期，从而导致繁殖期杀菌剂活性减弱，产生拮抗作用。泰能与哌拉西林合用治 疗绿脓杆菌感染可出现拮抗作用，因泰能诱导细菌产生 -内酰胺酶，使耐酶力低的青霉素 灭活。2.3 抗生素的后效应与给药间隔时间 抗生素的后效应（PAE）指高浓度药物与细菌 接触后，随着体内代谢，药物浓度逐渐降低，当浓度低于 MIC 时抗菌药物仍可持续抑制细 菌生长，这种现象称为 PAE。各种抗菌药物对 G + 球菌都有不同程度的 PAE。但对 G - 杆菌，只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有满意的 PAE;碳青酶烯类及第四代头孢菌素对 G - 杆菌有中等程度的 PAE，而青霉素及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有 PAE。 抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无 PAE 及其时间长短以及抗菌作用是否 有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其 1 日剂量集中使用，适当延长给药间隔时 间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的 MIC 时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使 24h 内血药浓度高于 致病菌的 MIC 时间至少 60%。 时间依赖性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖性、无 PAE 或很短），代表药物有青霉素 类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每 68h1 次， 尽量延长血药浓度超过 MIC 的时间。 浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的 PAE），代表药物有氨基糖苷类 和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。 介于浓度、时间依赖之间的药物（杀菌作用非浓度依赖有一定的 PAE），代表药物有 碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等，投药方法介 于上二者之间。 除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类 杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾 功能正常者，将每日剂量 1 次应用与分成 23 次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、 耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予 1 天的半量，以保持体液中的血 药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分 2 次给药。同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物， 因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用 1 次，多数以每 12h 给药 1 次。 头孢菌素类抗生素是近年来开发最快，临床应用最广的一类抗感染药。 ，世界上用于 临床的药物大约有 2 万余种，我国应用的约有 1.1 万种。而头孢菌素应用量始终属各类抗 生素之首。本文对该类抗生素的临床应用进展和合理用药作一探讨。 1 头孢菌素类抗生素临床应用情况 1.1 头孢菌素类抗生素的作用机制及特点 头孢菌素属于 -内酰胺类抗生素。它是从头 孢菌素母核-7 氨基头孢烷酸（ 7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。其作用机制 是通过干扰细菌细胞壁合成，加速细胞壁破坏而起杀菌作用。天然产品毒性高，抗菌力弱 ，目前发展且临床应用的皆系半成品，抗菌谱广，杀菌力强，对胃酸及 -内酰胺酶稳定， 毒性低，过敏反应少。 1.2 头孢菌素类抗生素发展状况 头孢菌素类抗生素的研究开发极为迅速，可 四类: 第一代头孢菌素:头孢噻吩（先锋霉素 ）、头孢噻啶（先锋霉素）、头孢氨苄（先锋 霉素）、头孢唑啉（先锋霉素）、头孢环已烯（先锋霉素、头孢拉定）、头孢乙腈 （氰）（先锋霉素）、头孢吡硫（先锋霉素）。此类头孢菌素的抗菌谱与青霉素 G 类 似，但对金葡球菌产生的 -内酰胺酶较稳定，主要用于耐药金葡球菌感染，对 G - 菌作用 差，对绿胺杆菌无效，主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染。 第二代头孢菌素类:头孢孟多、头孢呋新（西力新）、头孢替安、头孢西丁。第二代头孢 菌素的抗菌谱较第一代广，对 -内酰胺酶的稳定性较第一代高。对 G + 菌作用虽与第一 类相似，或稍弱，但对 G - 杆菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效 。临床主要用于大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎 、胆道感染、菌血症、尿路感染和其它组织器官感染。 第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）、头孢他啶、头孢噻三嗪肟、头孢唑 肟。本类头孢菌素对 G + 菌的抗菌力虽不及第一、第二代头孢菌素，但对 G - 杆菌包括 肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用，对 -内酰胺酶高度稳定，为 目前临床应用的抗绿脓杆菌最强的抗生素。治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎 、肺炎等严重感染可获得满意效果，新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎为首 选。 第四代头孢菌素:头孢匹罗、头孢立定、头孢吡肟。本类头孢菌素在抗菌谱和对 -内酰 胺酶的稳定性方面明显优于第三代头孢菌素。其中头孢匹罗具有广谱、高效、耐敏的特点 （均优于三代头孢菌素）。对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌，对 G + 、G - 及选择的厌 氧菌、抗链球菌、抗柠檬酸菌、抗沙雷氏菌等活动性都很强。可广泛应用于呼吸、泌尿、 妇产科的感染。对各种感染的有效率:化脓性脑膜炎 94.1%;败血症及菌血症 100%;肺炎及脓 胸 94.8%;支气管炎 93.3%;扁桃体炎及咽喉炎 96.2%;尿路感染 96.3%;蜂窝组织炎 91.7%;皮 肤及软组织感染 92.3%;疔疖 100%;中耳炎 100%;骨髓炎、烫伤皮肤金黄色葡萄球菌综合征 、肾脓肿、急性膀胱炎、百日咳、猩红热、肠炎、化脓性甲状腺炎等为 100%。不良反应 少且短暂，一般为腹泻、无食欲、皮疹等。 2 抗生素的合理应用 目前抗生素是临床应用最广泛的药物。滥用现象十分严重。特别是 -内酰胺酶类抗生 素的发展最快、新药最多，在临床应用不合理现象极突出，并且药物在发挥治疗作用的同 时，都会产生某些毒副反应，因此，必须根据感染部位、致病菌特点及耐药性选择用药。 同时还应注意监测血药浓度，避免不必要的联合用药。 2.1 根据感染部位选择用药 如脑或胆道感染必须分别考虑药物是否分布于脑脊液或胆汁 中。治疗胆道感染一般宜采用针对大肠杆菌的抗生素。从药敏分析看以氨基苷类、氯霉素 和多粘菌素较好，但它们在胆道内的浓度低，常用剂量达不到有效浓度，且安全范围小， 不能提高剂量，不是理想治疗药物。第三代头孢菌素在 数组织液中，包括脑脊液和胆 汁，皆分布较好，而且抗菌谱也较适宜，如头孢哌酮、头孢三嗪及头孢塔齐丁，在胆道浓 度内皆较高。 2.2 根据致病菌的特点合理用药 要想收到理想的治疗效果，首先要掌握致病菌的特点 ，才能选药得当。如泌尿道感染虽为常见病，但易反复发作，国内学者报道 1 ，反复 的原因是与细菌 L 型有关。细菌 L 型是细胞壁缺陷菌，是在抗体、补体、抗生素及溶菌酶 作用下形成的。L 型菌致病性减弱，但其遗传基因未变，当抵抗力下降或影响细菌细胞壁 合成的因素消除后，仍返为细菌，重新对人体致病。临床表 现为炎症急性期以细菌型为主 ，慢性期以 L 型为主。药敏试验结果特点为:L 型菌对作用于细菌细胞壁抗生素敏感度低， 而对干扰细菌蛋白质合成及核酸代谢的抗生素敏感度高。掌握致病菌 一特点，在抗生素 选用上就有的放矢。炎症急性期可选用对 G - 有强效的三代头孢菌素抗生素，而在治疗后 期改用或合用干扰蛋白质合成、核酸代谢的氯霉素或大环内酯类抗生素，这样会收到较理 想的治疗效果。 2.3 血药浓度监测 血药浓度与治疗效果密切相关。抗生素的血药浓度与 MIC 之间有 适当比例，一般而言，如常规用药的血药浓度超过 MIC5 倍以上，则细菌对该药高度敏感; 血药浓度稍高或相当于 MIC 为中度敏感;而药物在血浆或体液中的浓度低于细菌 MIC 则产 生耐药。如头孢匹罗对青霉素敏感的和耐药的葡萄球菌的 MIC 在 0.3130.781g/ml，头孢 他啶（MIC 为 12.5g/ml）也优于头孢噻肟（ MIC 为 1.5633.125g/ml ）。因此，在抗感 染治疗上应进行血药浓度检测及 MIC 测定，为合理用药提供依据。 2.4 耐药性 在选择药物时，必须注意感染细菌的耐药性，因为临床治疗失败的原因常常 是“耐药性”问题。药菌产生耐药的机制，正在不断深入探索。通常认为细菌产生 -内酰胺 酶，这种酶能破坏 -内酰胺类抗生素的 -内酰胺环使之灭活。 -内酰胺酶分布广，有许多 类别，不同的 -内酰胺抗生素对酶的敏感性不一样。因此，使用 -内酰胺酶抑制剂是解决 -内酰胺类抗生素耐药问题的有效方法之一。目前常用的 -内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、 棒酸、舒巴坦（青霉烷砜），它们本身抗菌力弱，因其可抑制多种 -内酰胺酶而保护 -内 酰胺类抗生素，加强后者抗菌作用，已与一些 -内酰胺类抗生素制成复方制剂试用于临床 。 2.5 关于联合用药 抗菌药的联合应用目的在于获得药效的协同作用，并可扩大抗菌范围 ，同时也希望防止和延迟抗药菌株的产生。当单一药物不能控制病因未明而又危及生命的 严重感染，需长期治疗而致病菌易产生抗药者，都须联合用药。联合用药在药效上应有增 强作用，相加作用，注意配伍禁忌。如头孢噻吩、头孢噻啶最好单独静脉滴注，不宜与氢 化可的松配伍滴注;头孢噻吩不宜与氯化钙或葡萄糖酸钙合用。 综上所述，头孢菌素具有抗菌广、杀菌力强、毒性低等优点，在临床抗感染领域占有相 当重要的地位。随着头孢菌素类的不断研究开发，将会合成一些新的品种，应用领域 广 ，为临床治疗各种感染性疾病开拓更广阔的前景。 -内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁合成所需转肽酶的活性而使细菌死亡。多年临床 广泛使用实践证明：此类抗生素具有安全、有效、经济的特点。如果在临床上不合理应用 ，就会造成不良后果。特别是过敏性休克和耐药菌株的不断扩大，给人类健康带来很大影 响。为了合理应用 -内酰胺类抗生素，有必要介绍 -内酰胺类抗生素的基本知识和在使用 时应注意的问题，以便使我们共同遵守卫生部颁发的抗菌药物临床应用指导原则，使 -内酰胺类抗生素不断地造福于人类。 【关键词】 -内酰胺类抗生素；合理应用 -内酰胺类抗生素是指化学分子结构中含有由 4 原子组成的 -内酰胺环的一类抗生素 ，包括青霉素类、头孢菌素类、非典型 -内酰胺类和 -内酰胺酶抑 制剂等。 1 药物来源 -内酰胺类抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学合成和半合成的方法 制得。有些结构简单的抗生素可以完全人工合成。半合成抗生素是在生物合成抗生素基础 上发展起来的。针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点，通过化学 结构改造，可以增加药物稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱和减少耐药性，改善生物利 用度，提高临床疗效和改变给药途径。 2 药物作用机制 -内酰胺类抗生素的作用机制主要是抑制细菌细胞壁粘肽转肽酶的活性，使其不能催化 转肽反应，从而阻止了细菌细胞壁生物合成，导致细菌死亡。细菌细胞壁是包裹在微生物 细胞外面的一层刚性结构。它决定细菌细胞的形状，保护其不受内部高渗透压而破裂，其 主要成分是粘肽。粘肽是原核生物细胞所特有的物质，其网状结构的多糖骨架是由 N-乙酰 葡糖胺、N- 乙酰胞壁酸和多肽线型高聚物经 -1.4 糖苷键连接、交替排列而成。粘肽是保 证细菌细胞壁机械强度十分坚韧的化学成分。凡能破坏粘肽结构或抑制其合成的物质，均 能损伤细胞壁而使细菌变型或裂解。-内酰胺类抗生素干扰细胞壁粘肽中甘氨酸交联桥与 4 肽侧链上的 D-丙氨酸之间的联结，使细菌不能合成完整的细胞壁，导致细菌死亡。进一 步说，是由于其结构和粘肽 D-丙酰胺-D-丙胺酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似，并且有相 似的构象，因而取代粘肽的 D-Ala-D-Ala，竞争性与酶活性中心以共价键结合，构成不可 逆的抑制作用，使细菌不能合成完整的细胞壁，导致细菌死亡。-内酰胺类抗生素所以能 与细菌结合，是因为在细菌胞浆膜上存在青霉素结合蛋白(PBPS)，即 PBPS 是青霉素受体 ，本身又具有酶的作用，特别是转肽酶的作用。如果细菌体内无转肽酶，细菌细胞壁也就 无法合成。以大肠埃希菌为例，此类药物能与 PBP1a 和 PBP1b 结合，导致细菌迅速解体； 与 PBP2 结合使细菌变成不稳定的球型体，因溶菌死亡；与 PBP3 结合使细菌细胞分裂终 止而处于丝状体期，也因溶菌而死亡1。 3 药理作用与临床适应证 青霉素类抗生素抗菌作用强，在细菌繁殖期内低浓度抑菌，高浓度杀菌。对 数 G+ 球菌、G+ 杆菌、G-球菌、少数 G-杆菌、螺旋体和牛放射菌有一定抗菌活性。对真菌、原 虫、立克次体和病毒等无效。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，必要时可适当增加药物 剂量和(或) 给药时间。但药物浓度达到一定时，抗菌作用与药物浓度无关，所以不能无故 加大药物剂量和(或)给药时间第一代头孢菌素虽对青霉素酶稳定，但仍可被 G-菌产生的 - 内酰胺酶所破坏。对 G+菌作用强于第二、三代。主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血 性链球菌和肺炎球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、败血症和 心内膜炎等。第二代头孢菌素对 G+菌的抗菌作用不及第一代，但对 G-菌有明显作用，对 厌氧菌也有一定作用。对 -内酰胺酶稳定，肾毒性小于第一代。在头孢菌素中对脆弱杆菌 的作用最强的当属头孢西丁。本代药物适应于需氧菌与厌氧菌的混合感染。头孢美唑对消 化球菌、消化链球菌等 G+厌氧菌也有较强的作用。第一代、第二代对铜绿假单胞菌无效。 第三代头孢菌素对 G+菌作用不及第一、二代，对 G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌 氧菌有较强的作用。对 -内酰胺酶有较高的稳定性。本代药物适应于敏感肠杆菌科细菌等 G-杆菌所致的严重感染。对肠球菌属、难辨梭状芽孢杆菌无效。对厌氧菌感染不够理想， 对治疗腹腔、盆腔感染时若与抗厌氧菌药物联合应用，效果 佳。对化脓性链球菌、肺炎 链球菌、甲氧西林敏感的葡萄球菌所致的各种感染有一定作用，但并非首选药。注射用头 孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用较强。本代口服制剂对铜绿假单胞菌无效。第四代 头孢菌素在结构上 7-氨基头孢烷酸母核 C3 位引用了含有带正电荷的季铵苯环基团。由于 化学结构的改变，本代药物更易通过 G-杆菌的细胞外膜，更易与青霉素结合蛋白 (PBPS)结 合，并且对 -内酰胺酶更加稳定。所以适应于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。对 G+菌、 G-菌均有较高疗效。随着对头孢菌素研究的不断发展，第五代头孢菌素也相继问世 ，并保持第三代的特点，抗菌谱更，增强了对耐药菌株的作用能力，适应于细菌耐药的多 种感染的治疗。 4 细菌耐药性与耐药机制 4.1 细菌耐药性 指细菌对药物所具有的相对抗性，亦称抗药性。 固有耐药性和获 得耐药性。耐药程度一般以该药对细菌的最小抑菌程度(MIC)表示。判断某 细菌对某 一抗菌药物是敏感还是耐药，临床上通常以药物治疗浓度与该药对细菌的 MIC 的相对关系 而定，如果此种药物的治疗浓度大于 MIC 为敏感，反之则为耐药。 4.2 耐药机制 4.2.1 产生灭活酶 使用 -内酰胺类抗生素时细菌能够在反复接触抗生素时产生 -内酰 胺酶。 种酶是