急性间质性肾炎

第一节 急性间质性肾炎 急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)本质上是一个综合征，其特点是肾功 能急剧减退、肾间质水肿和炎症细胞浸润，无肾小球和血管系统的损害以及间质纤维组织 增生或纤维化。本病可由各种原因引起，最常见的原因是药物和感染。全身性疾病引起者 较少见，部分为不明原因所致。虽然根据临床表现和实验室检查可作出诊断，但确诊则有 赖于肾组织活检病理形态学变化或尸解肾组织检查。 发病机理 根据临床和实验研究证明急性间质性肾炎，是体液和细胞免疫所致的肾 间质免疫性炎症损伤。但其免疫介导的肾损伤具体机理尚不清楚。 (一) 体液免疫 在人体，抗肾小管基膜抗体仅偶在肾移植病者以及大约 70%的抗肾小 球基底膜肾炎病人中发现。药物介导的急性间质性肾炎，血循环中抗肾小管基膜抗体罕见。 有证据表明，急性间质性肾炎尤其是药物所致者，有反应素抗体的参与，包括血清 IgE 的 升高，间质内嗜碱细胞、嗜酸细胞的存在。动物模型显示有 IgG 和 C3 沿肾小管 基底膜及肾间质呈颗粒状沉积，表明有免疫复合物的参与。在人类，免疫复合物间质性肾 炎仅见于有肾小球损害的病者，例如，50%的狼疮性肾炎病者发现有小管和间质免疫复合 物的沉积。无肾小球损害者，原发于肾小管和间质的免疫复合物沉积并不多见。 (二) 细胞免疫 虽然体液免疫在急性间质性肾炎发病机理中有重要作用，但大多数病 人免疫荧光阴性，而主要表现为单核细胞的浸润，表明细胞免疫在 AIN 中的重要作用，最 近，应用单克隆抗体技术研究表明，肾间质内浸润的大多为 T 淋巴细胞，且为 Ia 阳性者， 表明有 T 淋巴细胞的激活。细胞介导的免疫损伤主要有两条途径，迟发型过敏反应和 T 细 胞直接介导的细胞作用。 (三) 其它免疫机理 偶在间质损害中发现有补体蛋白的存在，提示补体的激活参与了 急性间质性肾炎的发病过程。 综上所述，多种免疫机理参与了急性间质性肾炎的发生发展过程，其各自的具体作用 还有待于深入研究，但目前的研究结果则倾向于细胞免疫机理的参与。此外，细胞免疫的 激活在间质纤维化的形成以及在急性损伤向慢性损伤的发展过程中发挥重要作用。 (病理改变) 肾外观大小正常或轻度增大。其病理改变为间质广泛或斑块状的炎症细 胞浸润以及相应部位的水肿。浸润的炎症细胞主要为 T 淋巴细胞、单核细胞，偶可见浆细 胞，多核白细胞罕见。在药物所致的急性间质性肾炎，可有嗜酸粒细胞的浸润。在炎症没 润的组织中偶可观察到肉芽肿。肾小管损害常见，包括不同程度的退行性变、萎缩或坏死。 其特征性表现为小管周围炎症细胞浸润，主要是淋巴细胞。在管周区，炎症细胞浸入小管 上皮细胞之间，甚至破坏小管基膜的连续性。肾小球一般正常，可有轻度的系膜细胞增生， 通常无血管病变，除非由于肾衰者或高血压累及了小血管。非类固醇抗炎药所致的间质性 肾炎，表现为典型的肾病综合征伴有肾小球的轻微病变。免疫荧光检查一般为阴性，在某 些药物所致的 AIN 偶可见免疫复合物或补体沿肾小管基底膜沉积。少数急性间质性肾炎病 人后期肾活检发现有肾间质纤维化的存在。 临床表现 急性间质性肾炎的临床表现多种多样且无特异性，常表现为不明原因的 肾功能突然下降。肾功能的改变可为轻度的短暂下降，重者有明显的少尿性急性肾衰。 、临 床表现潜隐，缓慢进展的肾功能衰竭，如发生在原有肾脏病的急性间质性肾炎病人，常难 于发现。多数病人发病前有发热、皮疹、关节痛、周围血嗜酸粒细胞增高，尤以药物引起 的急性间质性肾炎为显著。由于间质水肿导致肾包囊的扩张，患者常有腰痛、高血压、水 肿和急性肾小球肾炎的特征在急性间质性肾炎少见。但非类固醇抗炎药物(NSAIDs)所致者 例外，常有显著的肾病综合征表现。 尽管急性间质性肾炎有多种临床表现，但必须强调指出的是，任何一个或所有症状的 缺乏并非少见，因此，对于不明原因的急性肾衰，必须高度注意间质性肾炎的可能，以免 贻误病情。 (实验室检查) 尿液分析的异常是诊断间质性肾炎的第一线索。可有血尿，且常为肉 眼血尿，尤以药物如甲氧苯青霉素(methicillin)、利福平和别嘌呤醇等所致者常见，偶可见 红细胞管型。可有无菌性脓尿和白细胞管型。多数病人有轻至中度蛋白尿，但 NSAIDs 所 致者常为大量蛋白尿，尿沉渣中嗜酸粒细胞的增多被认为是诊断 AIN 的有用指标，尤其是 药物所致者。但也可见于肾脏和尿路的其他疾病，如尿路感染、肾移植排异反应、膀胱癌、 急进性肾炎和急性前列腺炎等。如尿中嗜酸粒细胞超过白细胞总数的 1%，则支持急性急性间质性肾炎的诊断。 急性间质性肾炎的尿指标研究较少，大多数病人滤过钠分数(FeNa)1%。肾小管功能 损害常见，根据间质炎症波及的肾单位节段不同，可表现为范可尼综合征的部分或全部特 征(近端小管酸中毒、糖尿、氨基酸尿、尿酸盐和磷酸盐的重吸收障碍) 。此外，亦可有远 端小管功能的损害，如尿液酸化功能障碍、等渗尿、尿钠增多和钾的排泄障碍。肾小管功 能的损害可导致酸中毒、低钠血症、高钾血症，应仔细鉴别。小管重吸收功能的损害可表 现为正常血糖的糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿。某些病者，尤其是年轻人，常伴有肾小 球滤过率的中度下降，其机理尚未明了。可能主要与下列因素有关；间质水肿、内压增 高，对抗肾小球滤过；损伤的小管“回漏” ；管球反馈增高，炎症细胞分泌局部缩血 管物质如血栓素 A2(TXA2)等。 诊断 不明原因的肾功能突然下降和典型的临床表现及尿液分析结果，诊断不难， 但如临床表现潜隐，缓慢发展，则易被临床医生忽视，确诊有赖于肾组织活检。 治疗 急性间质性肾炎的治疗主要是寻找和去除病因，尤其是药物和感染。立即停 止药物接触和积极控制感染是治疗的关键。皮质激素的疗效目前尚有争议，但越来越多的 证据表明，皮质激素可缩短病程和促进肾功能的恢复。 预后 急性间质性肾炎的预后较好，大多数为可逆性，少数病人可遗留肾损害，并 发展为终末期肾衰。其预后主要与疾病的严重程度、肾功能状况、肾间质浸润的程度、急 性肾衰的持续时间和年龄等有关。 几种常见的急性间质性肾炎： 一、药物所致的急性间质性肾炎 临床上最常引起急性间质性肾炎的药物有：青霉素类(特别是甲氧苯青霉素、氨苄青霉 素等半合成青霉素)，头孢菌素、 - 内酰胺类衍生物、磺胺类、大仑丁、速尿、噻嗪类利 尿药、利福平和苯茚二酮等。此外，止痛药如保泰松等也可引起。磺胺类药物引起的急性 间质性肾炎在已有肾功能损害者较常见。 药物所致的急性间质性肾炎，其发生机理可能是机体对药物的高度敏感性所致。大部 分与剂量无关。肾活检组织检查可见肾间质有炎症细胞浸润，并有大量嗜酸粒细胞，炎症 以小管周围最显著。肾小管细胞变性， ，胞浆肿胀。免疫荧光检查有时可见肾小管基膜有 IgG 及/ 或 C3 沉积。 多数病人发生于用药后的第 2 周。临床上表现为非特异的三联征；发热、皮疹和嗜酸 粒细胞增高。70%100%的病人可有发热，通常发生在原发病发热已控制或药物治疗开始 之后，约 30%50%病者可有皮疹，主要波及躯干和近端肢体，时间短暂并伴有瘙痒。此 外，15%20%的病人可发生关节痛。 几乎所有的病人均有镜下血尿、脓尿和/或蛋白尿。脓尿为非特异性，如果嗜酸粒细胞 超过白细胞总数的 5%，则被认为是急性间质性肾炎的有力证据。蛋白尿通常为轻度的肾 小管性蛋白尿，但也可以是肾小球性，尤其是非特异性抗炎药物引起的急性间质性肾炎。 半数病者血中 IgE 升高。循环血液中可测出抗肾小管基膜抗体。肾功能损害以肾小管为主， 严重者可发生急性肾衰综合征。临床上约有 5%的急性肾衰综合征由急性间质性肾炎引起。 在可疑病例，应考虑肾活检以助诊断。停用药物后肾功能可恢复，短暂的大 剂量激素治疗可能促进肾脏的恢复过程。 二、感染所致的急性间质性肾炎 急性间质性肾炎可由于致病微生物的直接侵犯或继发于全身性感染所致。前者多有广 泛的多形核白细胞的间质浸润，并常伴有肾实质小脓肿的形成，多出现于感染的早期，一 般发生于感染后的最初几天内，很少超过 1012 天，后者则常无菌血症或肾实质的侵犯。 其发生机理可能并非由于致病微生物的直接侵犯肾间质，而是由于机体致病微生物或其毒 素的过敏反应所致，此外，控制感染的抗生素也参与了本病的发生过程，病原微生物除了 细菌感染外，真菌、病毒和寄生虫感染也可导致急性间质性肾炎。 肾组织活检可见肾间质内局灶性或弥漫性炎症浸润，主要为单核细胞、浆细胞或多形 核白细胞，肾小管上皮细胞变性。在肾间质可见致病微生物的抗原物质，偶伴有补体的沉 积。细菌或病毒的抗原物质在间质内积聚、激活体液或细胞免疫介导肾损伤.有学者应用单 克隆抗体的免疫组化技术，在 EB 病毒感染的相关间质性肾炎的肾间质内发现丁。淋巴细 胞占优势，表明细胞毒 T 细胞在肾脏损伤中的重要作用。 临床表现为全身性感染的症状，如突然的寒战、高热，白细胞增多和核右移。如为急 性肾盂肾炎所致者，除了全身性表现外，尚有腰痛和尿路刺激征等特征性表现，尿液分析 常有白细胞尿或白细胞管型，尿细菌镜检或培养阳性。全身性感染所致者，尿液分析主要 表现为肾小管性蛋白尿、镜下血尿、白细胞尿和管型尿。肾功能检查可有不同程度的尿液 浓缩和酸化功能障碍，肾小球滤过功能一般无明显损害，严重者可发生急性肾衰综合征。 诊断主要依据于上述典型的临床表现和经过及实验室检查，有学者认为血清补体水平的正 常有助于鉴别链球菌感染相关间质性肾炎和链球菌感染后肾小球肾炎。 感染所致的间质性肾炎常为可逆性损害，主要是控制感染、清除感染源和支持疗法。 一般预后良好，少数病人可发生持久性损害而发展为终末期肾功能衰竭。感染所致的间质 性肾炎是否应用皮质激素尚有争议。 三、特发性急性间质性肾炎 某些急性间质性肾炎病人，尽管其病理改变典型，但临床上始终未寻找出其致病原因， 如感染、药物或全身性疾病。其前驱症状为非特异的全身性表现，常先于急性肾衰出现， 发热，皮疹或嗜酸粒细胞增高并不常见。常有高丙种球蛋白血症和血沉增