慢性乙型肝炎的治疗现状与展望

慢性乙型肝炎的治疗现状与展望 兰州肝病研究所 陈 义 乙型病毒性肝炎在我国是一种高发传染病，人群感染率达 60%左右，我国现有 乙肝病毒携带者 1.2 亿人，占世界乙肝病毒携带者 4 亿人的 1/3。根据推算， 我国现有慢性乙型肝炎患者约 3000 万人， 每年新发生的急性肝炎病人就有 120 多万，其中甲型肝炎约占 50%，乙型占 25%，丙型占 5%，戊型占 10%，其他 型及未定型占 10%。每年约有 30 万人因晚期肝病而死亡。可见病毒性肝炎是一 种严重影响我国人民生命和健康的疾病。 我国政府对肝炎的防治特别重视，从七五计划开始，把病毒性肝炎的防治作为 连续攻关课题，投入了巨额资金和人力，在某些领域取得了举世瞩目的成就， 有些研究已接近或超过世界先进水平。但从对慢性乙型肝炎的治疗方面来看， 到目前还没有突破性进展，迄今尚缺乏特效的病因治疗方法。 慢性乙肝的治疗是当前一个世界性的难题。很多慢性乙肝患者，使用了多种药 物治疗，但疗效均不明显，病情总发生反复。乙肝之所以成为难治性疾病，与 HBV 的基因结构、感染方式、免疫特性等因素有着密切的关系：人感染乙肝 病毒后，血液中的乙肝病毒有坚硬的蛋白质外壳。因此，治疗乙肝的药物很难 直接对病毒产生作用，必须依赖人体的免疫功能。乙肝病毒的复制是在肝细 胞内进行的，而治疗药物必须是小分子物质才能进入肝细胞内发挥抗病毒作用。 乙肝病毒在人体肝脏以外的组 械那狈 谄骄?0 120 天，因此抗病毒药物 要发挥作用，必须有足够剂量和疗程。乙肝病毒在某些药物作用下，会发生 病毒基因变异，产生耐药或免疫逃避。因而在选择治疗药物时应当慎重。乙 肝病毒感染肝细胞后，随着病程的延长，病毒核酸可能与肝细胞的基因产生整 合。一旦发生这种现象，治疗难度会明显加大。我国乙肝大多为垂直传播， 感染乙肝病毒的母亲通过胎盘感染胎儿，或产褥期感染新生儿。孩子出生后， 由于免疫系统发育不完善，免疫功能不健全，不能有效地识别乙肝病毒，机体 与病毒长期和平共处而形成免疫耐受。乙肝病毒的复制模式不同于一般病毒， 会形成病毒复制的原始模板，稳定贮存在肝细胞核内，一般的抗病毒药仅作用 于 HBV 的逆转录过程，对模板无效，因而乙肝患者停药后往往发生病情反复。 由此可见，慢乙肝是种非常难治的疾病。 对慢性乙型肝炎治疗的目的在于：彻底清除 HBV 感染，修复损伤的肝组织， 以达根本治愈的目的。抑制 HBV 复制，降低血清与组织内病毒含量，恢复肝 功能，减轻肝组织损害，防止病情发展；阻止、减轻或延缓肝硬化/肝癌的发生。 对病情活动、肝功失代偿的中晚期肝病患者，治疗目的是减轻病情活动程度， 增强肝脏代偿功能，防治并发症，提高患者的生活素质和延长生命。 治疗慢性乙肝的关键是抗病毒治疗，但目前还没有能彻底杀灭 HBV 的特效药物， 第一目标很难达到，当前大量的治疗工作还在于后二者。 据统计，我国目前约有 700 多种治疗肝病的药物，其中部分药物对肝病有一定 的治疗作用，特别在缓解炎症、降酶、退黄、改善肝病的全身症状、抗纤维化 等方面有很好的疗效，是肝病综合治疗中不可缺少的；但有相当一部分药物的 疗效不确切，应加以注意。 治疗现状 目前对慢乙肝的治疗措施包括以下几个方面：基础治疗；保肝治疗；免疫调节 治疗；抗病毒治疗；抗纤维化治疗，中医药治疗等。下面以免疫调节治疗和抗 病毒治疗为重点进行介绍： 一、 免疫调节治疗 慢性乙肝的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节药 物，可能阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括：免疫增强剂如左旋咪唑 涂布剂、胸腺素 1、胸腺肽等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重 组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白、治疗性乙 肝疫苗、以及非特异性免疫剌激因子如卡介苗等。 胸腺肽是目前最常用的免疫调节药物，临床上应用的胸腺肽有生物制剂和人 工合成两种。胸腺素 1（T-1，商品名：日达仙）是由人工化学合成的由 28 个氨基酸组成的多肽，它治疗 HBV 感染的机理是促进胸腺 T 细胞的成熟，并诱 导白介素 2 及干扰素的产生及白介素 2 受体的表达，促进 NK 细胞的杀伤活性， 同时可能还有直接抗病毒作用，Ansreone 等对 17 例慢性乙型肝炎病人给予 T- 1900 ugm2，每周 2 次，皮下注射 6 个月，疗程结束时完全应答率为 29.4(517)；16 例接受 -干扰素 5 MU，每周 3 次皮下注射同样疗程者， 完全应答率为 438(716)；两组间无显著性差异。随访 6 个月后两组的完 全应答率分别为 412(717)和 25(416)，也无显著性差异。1996 年在 我国北京、上海、广州、深圳等地进行的验证结果显示单用胸腺素 1，疗效 与干扰素相似，但二者联合应用有效率高于单用任何一种。最近我国台湾学者 报道用胸腺素 1 治疗 6 个月，停药时 HBeAg 及 HBVDNA 转阴率分别为 3. 1(132)和 5.9(234)。12 个月后随访，其 HBeAg 及 HBVDNA 转阴率分别 上升为 40. 6(1332)和 26. 5(934)，均显著高于空白对照组的 9. 4(332)。从以上资料可以看出，胸腺素 1 对慢性乙型肝炎病毒感染的疗 效与干扰素 相似，而胸腺素 1 可产生渐进和持久的应答。而且对 HBeAg 阴 性、抗-HBe 阳性、HBVDNA 阳性的病人有效。文献报道，除注射部位疼痛、不适 外，胸腺素 1 的副作用极少，也无加重肝脏损害之弊，因此，对于不能耐受 干扰素或已出现肝功能失代偿而病毒复制仍活跃的病人尤为适用。 从理论上讲，慢性乙型肝炎的免疫调节治疗比抗病毒治疗更为重要，因为抗病 毒药物不能清除 HBV 的复制模板，这是停药后反跳率很高的原因；乙肝病毒的 清除最终要靠机体复杂的免疫功能，因而，免疫调节治疗在慢性乙型肝炎的治 疗中占有相当重要的地位。但是，免疫调节药物在体内是如何发生作用的，增 强哪些功能，抑制哪些功能，如何进行双项免疫调节等作用机理还不十分清楚。 因此，目前常用的免疫调节药物的疗效，除胸腺素 1 外，大多并不理想。 二、 抗病毒治疗 目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情 发展、恶化至肝硬化及 HBV 相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治 疗的关键。 目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物，最好的抗病毒药物的有效率 也仅能达到 3050左右。国外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗 病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物，在我国，目前治疗慢性乙肝的 抗病毒药物除上面两种之外，常用的还有氧化苦参碱（苦参素） 。下面重点介绍 一下慢乙肝常用的抗病毒治疗。 （一）干扰素 用于慢性乙型肝炎的干扰素，主要是 干扰素，基因型有 -1b、-2a 和 -2b。 干扰素治疗慢性乙型肝炎已有 20 多年，基本有了共识： 1、-IFN 治疗慢性乙型肝炎是一种有效的药物，但疗效不满意。持久有效率 （指停药后随访 1 年，血清 HBV DNA 和 HBeAg 的阴转率约 2040%） 。 2、-IFN 的抗 HBV 作用，主要是抑制 HBV 复制，表现为血清 HBeAg 和 HBV DNA 阴转，难以彻底清除 HBV，因此，治疗后复发率较高。 3、-IFN 的主要适应症为血清 HBsAg，HBeAg 及 HBVDNA 阳性且转氨酶升高的 病人。许多研究表明，治疗前血清 ALT 水平较高(大于 2 倍正常上限值)、HB- VDNA 水平较低(小于 19107cps/ml 或 100pgml 以下)、非垂直感染、肝活 检可见活动性组织学改变(炎症与坏死)，病程较短，无肝硬化和并发症如肾衰， 未合并 HCV、HDV 及 HIV 感染者，对 -干扰素一般可有良好的反应。对于 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的病人，不论干扰素的剂量和疗程如何，其疗效均不 好。 如何提高 -IFN 对慢乙肝的疗效？是当前临床研究的热点。主要有以下几个方 面： 1、干扰素的“诱导治疗” 所谓“诱导治疗”是在干扰素开始治疗的半个月或 1 个月内，加大治疗剂量和 每日注射一次。使血清 干扰素维持较高和稳定的血浓度，能有效的抑制血清 HBV 水平。通常开始用 干扰素 500 万单位，每日 1 次，皮下或肌肉注射。以 后改为 300 万单位，隔日 1 次或每周 3 次，常较隔日 1 次或每周 3 次的疗效好。 2、 干扰素的剂量及疗程 目前，国内治疗慢乙肝一般采用 干扰素 300 万单位，每周 3 次，皮下或肌肉 注射，疗程多为 3 个月。但在国外，常规应用 干扰素 500 万单位，每日 1 次 或 1000 万单位，每周 3 次，皮下注射。疗程 4-6 个月，认为疗效较 300 万单位 好。国内亦有人应用 干扰素 300 万单位、500 单位及 1000 万单位，每日 1 次，肌肉注射，连续注射 7 天，以后改为隔日 1 次，疗程 6 个月。停药后随访 1 年。持久有效率（停药 1 年后血清 HBV DNA 和 HBeAg 阴转）分别为 27.9%、50.0%和 51.6%。不良反应发生率 300 万单位组和 500 万单位组相似。 而 1000 万单位组则明显增多和加重。因此，建议 干扰素的剂量，在病人的 不良反应和经济可以耐受的情况下，采用 500 万单位为宜。疗程以 6 个月为好。 虽然有用小剂量口含 IFN 治疗慢性乙型肝炎的报道，因其疗效不确切而近年来 已很少用。 （二）核苷类似物 核苷类似物是一类高效的抗病毒药物，由于其抗病毒作用强，不良反应少，可 以口服，使用方便，化学结构简单可以人工合成等优点，成为抗病毒药物研究 领域中的热门课题。对 HIV、HBV、HCV、疱疹病毒等均有明显抑制作用。用于 抗 HBV 的核苷类似物，主要有拉米夫定（lamivudine） 、泛昔洛韦 （Famciclovic） 、洛布卡韦（lobucavir）等 。 核苷类似物共同特点是：药物的作用机制主要是抑制 DNA 多聚酶（DNA Polymerase）和逆转录酶（retrofranscriptase） ；与核苷酸竞争性掺入病毒的 DNA 链，终止 DNA 链的合成。因此可以抑制病毒 DNA 的复制。迅速、有效地 降低血清 HBV DNA 水平。可以改善肝功能及肝组织学病变。不良反应少而 轻。可以口服，使用方便。不足之处：停药后复发率高。长期治疗可发 生病毒变异，病毒变异率随着疗程延长而升高。病毒变异可引起耐药，使 HBV- DNA 复阳，ALT 重新出现异常，甚至引起病情的恶化。以下介绍一些常用的核 苷类似物： 1、 拉米夫定（Lamivudine） 拉米夫定化学名称为 2，3二膜氧硫代胞嘧啶。口服拉米夫定后，在体内磷酸 化成为三磷酸拉米夫定，具有抗 HBV 的作用。抗 HBV 的机理是三磷酸拉米夫定 可以抑制 HBV DNA 多聚酶。同时，可以与胞苷酸（LTP）竞争性掺入 HBV DNA 链 中，中止 DNA 链的合成，抑制 HBV DNA 的复制。 拉米夫定在国内、外已正式批准上市，用于治疗慢性乙型肝炎。根据国内、外 治疗慢性乙型肝炎大量临床试验结果，口服拉米夫定 100mg/d，血清 HBV DNA 水平迅速和明显下降。一般在连续服药 24 周后，相当一部分病人血清 HBV DNA 降低或转阴。继续治疗，大多数病人可继续保持 HBV DNA 转阴。ALT 随着 HBV DNA 下降而降低，服药 1 年后，ALT 复常率大约为 60%-70%。肝组织炎症改 善率达 5070%，肝纤维化病变亦有改善。但 HBeAg 阴转率和 E 系统血清转换率 很低，仅为 20%左右。而慢乙肝患者的 HBeAg 血清转换常预示可获得持久疗效 和很低的复发率。因此，HBeAg 血清转换已被用作考核拉米夫定治疗效果的重 要指标。根据国外研究，拉米夫定治疗 1 年、2 年、3 年和 4 年的 HBeAg 血清转 换率分别为 22%、29%、40%和 47%。提示 HBeAg 血清转换率随着拉米夫定疗程的 延长而升高。其次，拉米夫定治疗后，HBeAg 血清转换率与治疗前病人 ATL 水 平升高的程度有关。根据研究证明，拉米夫定治疗前，病人 ALT 水平1 倍正 常值上限或2 倍正常值上限，治疗 1 年后，HBeAg 血清转换率分别为 27%和 38%。 治疗 2 年后，分别为 37%和 42%。治疗 3 年后，分别为 49%和 65%。治疗 4 年后， 分别为 59%和 73%。上述结果提示，拉米夫定治疗后，HBeAg 血清转换率随着病 人治疗前 ALT 升高而增高。因此，拉米夫定对慢性乙型肝炎病人的治疗，应选 择治疗前 ALT 升高较明显的病人。同时，拉米夫定治疗有效的病人应长期治疗， 应治疗至病人出现 HBeAg 血清转换 6 个月后，才能考虑停药。 拉米夫定还用于预防和治疗重型乙肝和乙肝肝硬化肝移植病人的乙肝复发。此 类肝移植后乙肝复发病人常迅速发生肝功能衰竭，导致肝移植失败，应用拉米 夫定可以预防和治疗肝移植后乙肝复发。国外多主张拉米夫定和 HBIg（高价乙 肝免疫球蛋白）合用，预防肝移植后乙肝复发，效果优于单用拉米夫定或单用 HBIg。而且可以减少 HBIg 用量，较单用 HBIg 节约费用。 长期应用拉米夫定，一般疗程超过 6 个月以上开始产生病毒变异，并可产生耐 药。病毒的变异率随疗程的延长而升高。疗程 52 周的病毒变异率为 20%左右。 以后每年以 10-20%速度递增。拉米夫定引起的 HBV 变异主要是 YMDD 变异。在 HBV DNA 多聚酶 C 区第 552 位蛋氨酸（M）被缬氨酸（V）取代（M552V） ，由 YMDD 变成 YVDD。或蛋氨酸被异亮氨酸（I）取代，由 YMDD 变成 YIDD。除 YMDD 变异以外，还可以在 DNA 多聚酶 B 区 528 位亮氨酸（L）被蛋氨酸（M）取代 （L528M） ，而 L528M 变异常与 M552V 变异相伴随。HBV DNA 多聚酶区 YMDD 位点 是拉米夫定结合和作用位点。发生 YMDD 变异后，HBV 可以对拉米夫定产生耐药， 可以出现血清中 HBV DNA 水平重新转阳及 ALT 出现异常。由于 YMDD 变异株的复 制能力低于野生株，因此，出现 YMDD 变异后，HBV DNA 升高水平常低于治疗前 水平。停药后，野生株复制增强，可重新迅速复制成优势株，对拉米夫定仍继 续有效。 国外多中心研究报导，应用拉米夫定治疗慢乙肝两年变异率为 24%（81/335） ； 国内多家医院在应用拉米夫定治疗慢乙肝的临床总结中提到，1 年和 2 年的病 毒变异率分别为 14.6%和 49.7%，上海姚光弼报告为 20.1%(18/88)，台湾廖范 报道 2 年为 58.2%(32/55)，深圳周伯平报道 1 年为 12.8%(5/39)。 对 YMDD 变异的诊断，应依靠 HBV DNA 序列测定。由于测序检测在一般实验室难 以开展。因此，临床上如拉米夫定疗程6 个月，血清 HBV DNA 水平和 ALT 活 性重新升高，在除外引起升高的其它病因以后，应考虑为拉米夫定引起病毒变 异产生的耐药。多数发生病毒变异的病人，虽有 HBV DNA 及 ALT 升高仍可继续 应用拉米夫定治疗，但须密切观察。如 ALT 升高5 倍正常值上限，同时出现 明显肝炎症状如明显食欲不振、乏力、恶心、呕吐及腹胀或黄疸时，则应停药， 用其它保肝治疗。 拉米夫定治疗过程中，与安慰剂对比，出现不良反应并无明显差别，提示拉米 夫定的不良反应较轻，较少。但拉米夫定停药后，部分病人可出现肝功能恶化， 多数表现 ALT 升高，少数可有胆红素高。个别病人可出现严重病情恶化而致肝 功能衰竭。 2、泛昔洛韦(Famciclovir，FCV) 为鸟嘧啶核苷类似物潘昔洛韦(Panciclovir)的前体药，口服后，在体内迅速转 化为潘昔洛韦，经磷酸化后，成为三磷酸潘昔洛韦，可以抑制病毒的 DNA 多聚 酶，具有抑制病毒的复制及抗病毒作用，可以抑制疱疹病毒和 HBV。临床上用 于治疗慢性乙肝和疱疹病毒感染。 国产泛昔洛韦商品名叫丽珠风，初步临床试验的结果证明，口服 FCV 500mg， 每日 3 次，治疗慢性乙肝病人，可使 70%病人血 HBV DNA 转阴。但 HBeAg 阴转 率较低。短期治疗停药后复发率亦很高。国外用 FCV 治疗慢性乙肝的报道，认 为其抗 HBV 的效果低于拉米夫定。主张与其它抗病毒药如 干扰素、拉米夫定 等联用，可提高疗效。 泛昔洛韦治疗后亦可引起 HBV 的变异，主要在 HBV DNA 多聚酶 B 区第 528 位亮 氨酸被蛋氨酸取代(L528M)。而拉米夫定亦能引起相似的变异，因此，与拉米夫 定有交叉耐药 FCV 的不良反应亦较少。 （三）氧化苦参碱（苦参素） 国内经大样本多中心临床研究证实，氧化苦参碱治疗慢性乙型肝炎有较好 的疗效而且安全。 氧化苦参碱是从豆科植物苦参的根及广豆根等草药中提取的单一有效活性成分。 经鸭乙型肝炎(DHBV)动物模型的实验研究表明苦参碱对 HBVDNA 的抑制作用比 对照组有显著性差异。该药为国家“九五”攻关课题，国内九家医院的临床研 究显示：196 例轻、中度慢乙肝病人分为 4 组，氧化苦参碱组 HBeAg 和 HBV-DNA 转阴率分别达到 36.5%和 42.5%，氧化苦参碱+单磷酸阿糖腺苷组 HBeAg 和 HBV- DNA 转阴率分别为 39.5%和 55.8%， ，干扰素组 HBeAg 和 HBV-DNA 转阴率分别达 到 39.9%和 40.7%，都高于一般保肝药组（HBeAg 和 HBV-DNA 转阴率为 10.6%和 2.1%， ） 。疗程结束 6 个月和一年时基本仍能保持原有疗效。上海二医大陆伦根 用氧化苦参碱的注射剂和口服胶囊剂观察了 216 例慢乙肝，结果显示，两种剂 型疗效相似。华山医院尹有宽最近报告，用苦参素胶囊治疗慢乙肝 29 例，疗程 结束时 HBeAg 和 HBV-DNA 的转阴率为 33.3%和 38%，6 个月随访 HBeAg 和 HBV- DNA 转阴率升为 45.8%和 55.2%，明显高于对照组。巫善明应用苦参碱治疗慢性 乙型肝炎 130 例，对照组 65 例；结果 HBeAg、抗-HBcIgM、HBV-DNA 的阴转率治 疗组为 43. 1，58，37；而对照组为 9.2、0、0，两组对比差异极 其显著。蔡雄等用苦参素(98以上为氧化苦参碱)治疗慢性乙型肝炎，结果肝 功能明显改善，ALT 和 SB 的复常率达 81.6和 69.9。HBeAg 和 HBVDNA 转阴 率为 44.4和 45.3，与 -IFN 比较无明显差异。 苦参碱的副作用轻微，静滴速度太快可产生头晕、恶心等。 2005-6-28 10:01:23 v 等级：列 兵 文章：21 积分：312 注册：2005-6-23 第 2 楼 （四） 如何提高慢乙肝抗病毒治疗效果联合疗法 干扰素作为慢性乙型肝炎治疗的首选制剂，其总有效率仅为 2040。 因此，如何提高有效率和降低反跳率已成为目前研究的热点问题。其中，干扰 素与免疫调节剂或其它抗病毒制剂联合治疗的研究较为活跃。 目前认为单用 干扰素对慢性乙型肝炎的疗效不够满意。主张与其它药物联合 治疗可能提高疗效。常用的联合治疗采用 干扰素联合免疫调节剂，如胸腺素 1（日达仙） 、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、乙肝疫苗等。亦可采用干扰素联合 其它抗病毒药，如拉米夫定等。但联合治疗对慢性乙型肝炎的疗效，尚须进一 步进行科学的临床验证。 在拉米夫定的临床应用上也是如此，由于拉米夫定的疗程长，停药后复发率高； 长期治疗易发生病毒变异。因此，国内、外不少学者采用拉米夫定与其它药物 联合治疗，如拉米夫定与 -干扰素联合治疗，国外少数报告认为联合治疗慢 性乙肝的疗效并不优于单用拉米夫定，而不良反应明显增加，费用亦增高。但 国内一些单位应用联合治疗的疗效优于单用拉米夫定，因此，尚无最后的结论。 拉米夫定联合日达仙（胸腺素 1）治疗慢性乙肝，认为可以提高疗效。但尚 须进一步临床验证。邬祥惠提出：氧化苦参碱与干扰素合用，不但可取得较好 的疗效，而且可减少干扰素的不良反应。刘树林等用干扰素联合白细胞介素 2 治疗慢性乙型肝炎的疗效观察，结果显示 IFN 与 IL-2 联合使用具有协同 作用，能激活和提高免疫功能，明显增强抑制 HBV 的作用，比单独用药疗效更 好。陈如山用胸腺肽和干扰素联合序贯治疗对单用干扰素无应答的慢性乙型肝 炎，24 例患者先给予胸腺肽 11.6 mg，每日上午皮下注射 1 次，连续 4 天； 第 4 天在注射 T-112 小时后给予赛诺金(IFN-a1b)300 万单位，肌注。自第 2 周起。每周有 2 天，先注射 T-1，1 2 小时后再注射 IFN-1b。共治疗 25 周。 结果 24 例中 11 例（48）HBVDNA 阴转；治疗前 HBeAg 阳性的 16 例中，治 疗后 HBV-DNA 阴转者 10 例(62.5)，该 10 例的 HBeAg 也几乎同时阴转；治疗 前 HBeAg 阴性，抗-HBe 和 HBVDNA 同时阳性的 8 例中仅 1 例阴转，表明重复应 用干扰素的同时加用 T-1 往往能取得良效。倪洪田等用单磷酸阿糖腺苷联合 胸腺肽治疗慢乙肝远期疗效观察，结果显示单磷酸阿糖腺苷与免疫调节剂胸腺 肽联合应用，可达到两种药物协同作用，从而提高抗 HBV 的疗效。 联合治疗已成为目前国内外治疗慢性病毒性肝炎的临床研究热点。联合疗法可 望提高一定的临床疗效，但远期疗效还在观察中。值得指出的是联合疗法必须 要有相应的理论作指导，治疗要在严密观察下进行。盲目的联合用药不仅浪费 资源，而且会造成一些严重的不良反应。因此，联合疗法的研究有必要在慎重 的前提下进一步扩大与加强。 （五）如何打破免疫耐受状态乙肝病毒携带者的治疗 发现 HBsAg 阳性半年以上，肝功能始终正常者，可诊断为慢性 HBsAg 携带者， 如肯定有乙肝病毒存在，也可称为慢性乙肝病毒携带者。对携带者目前尚无公 认有效的治疗方法。早年用激素撤除疗法激发免疫反应，由于它的危险性大于 有效性，这一方法现已拼弁。最近，国内一些专家就如何打破免疫耐受状态 乙肝病毒携带者的治疗问题进行探讨： 1. 田庚善教授对近年来的一些治疗方法进行了归纳如下： 慢性乙肝病毒携带者的抗病毒治疗，原则上不用干扰素，特别是 HbeAg 阴性 者。可考虑用拉米夫定，但是一定要和其他抗病毒药物和或免疫调节药物和 或其他药物合用，以希望在发生耐药株之前出现 e 系统转换。另外也可试用 其他抗病毒药物，如苦参素（注射或口服） 、单磷酸阿糖腺苷、膦甲酸钠等。 慢性乙肝病毒携带者的免疫调节治疗，近年来研究很多，大都处于探索阶段， 但很值得试用和研究。 A、特异性免疫治疗：乙肝疫苗加各种佐剂。国内外的材料均说明，乙肝疫苗 本身就有一定的治疗作用，其机理尚不清楚，疗效不很好，因此目前多主张联 用某些免疫刺激剂，如有人试验联用左旋咪唑搽剂（涂布剂）及潘生丁等。也 有人主张联用各种佐剂，如各种细胞因子、卡介苗素、弗氏佐剂等；乙肝疫 苗乙肝免疫球蛋白。每单位剂量中含 60gHBsAg 和 38gHBIG，以氢氧化铝 为佐剂，每 3 周肌注 1 次，共 3 次。其作用机理尚不太清楚，值得试用。带 有 T 细胞表位的乙肝疫苗和 DNA 疫苗报告比较多，目前国内外正在研究中。 B、非特异性免疫治疗：一般认为非特异性免疫治疗对慢性 HBV 感染可能没有作 用，但胸腺素 1 对慢性乙肝有一定治疗作用，提示非特异性免疫对治疗慢性 HBV 感染可能也起一定作用。常用的方法有：左旋咪唑搽剂（涂布剂） 。左旋 咪唑是古老的细胞免疫增强剂，但口服不良反应较大，其涂布剂可减少不良反 应，保留其增强免疫的作用，近年来应用较多，可能有一定疗效。卡介苗及 卡介苗素。卡介苗也是古老的免疫增强剂，但只能皮内注射，一旦注入皮下， 可发生寒性脓疡。为克服这一缺点，有人倡导用卡介苗素，但疗效尚需进一步 研究。胸腺素 1（日达仙）及国产胸腺肽。日达仙对慢性乙肝有一定疗效。 有的国产胸腺肽含有 1左右的 T-1，故有人认为应用大剂量胸腺肽 （160200mg） ，也可取得类似日达仙的疗效。细胞介素类。如 IL2、IL12 等。其他。如真菌多糖类，值得进一步研究。有人认为口服 潘生丁可能有诱生干扰素的作用，也需要进一步证实。 有人担心，应用免疫调节治疗会引起病情恶化，当然这是可能的，应用干扰素 也会出现这种情况，因此应当密切观察。一般认为，如只有血清转氨酶的轻 中度升高，而病人一般情况良好，则可能是有效的一种表现，可在密切观察下 继续治疗；但如出现黄疸和或明显的胃肠道症状，则应马上停药，并积极处 理。最近也发现有的免疫因子，如 IL2、IFN 等也可通过非细胞溶解机理 清除乙肝病毒，因此看来，免疫调节治疗也不定会引起病情恶化。 2. 最近，广空的张宜俊教授在南宁中医肝病会议上提出，打破免疫耐受的关键 是在抗病毒治疗上实行三结合：即免疫疗法与抗病毒药物相结合；特异性免疫 与非特异免疫相结合；促进树突状细胞（DC）功能与促进 T 细胞功能相结合。 应按免疫耐受期、免疫清除（应答）期和 HBV 残留期三个不同阶段采取不同的 治疗方法。分期标准为： 免疫耐受期：ALT 正常，肝损害较轻，高水平病毒血症，HBV-DNA 为 1910911cps/ml，HBsAg 阳性，HBeAg 阳性。 免疫清除（应答）期：ALT 波动，活动性肝炎，中水平病毒血症，HBV-DNA 为 191078cps/ml，HBsAg 阳性，HBeAg 阳性或阴性。 HBV 残留期：ALT 正常，肝损害很轻，低水平病毒血症，HBV-DNA 为 191046cps/ml，HBsAg 阳性，HBeAg 阴性。 不同期的治疗措施： 免疫耐受期：A、特异性和非特异性免疫疗法：治疗性乙肝疫苗 60ug 肌注， 1 次/月12。胸腺肽 120160 mg 静滴，5 次/周4 周，以后 23 次/周 36 个月。PHGF120180 mg 静滴，5 次/周4 周，以后 23 次/周36 个 月。B、抗病毒治疗：在免疫治疗 24 个月后开始，用贺普丁或/和干扰素治疗 6 个月。 免疫清除（应答）期：治疗性乙肝疫苗 60ug 肌注，1 次/月12。PHGF+ 胸腺肽各 120160 mg 静滴 1 个月，以后胸腺肽 40mg 肌注，23 次/周36 个 月。IL-2 剂量 510 万 U 肌注，23 次/周36 个月。贺普丁（疗程视情 况而定） 。PHGF 颗粒剂 12 包，3 次/日6 个月。 HBV 残留期：治疗性乙肝疫苗 60ug 肌注，1 次/月12。PHGF 颗粒剂 12 包，3 次/日6 个月。胸腺肽 40mg 肌注，23 次/周36 个月。贺普丁 （疗程视情况而定） 。 以上疗法的疗效如何，资料中没有提到。总之，从目前看，无论是慢性乙肝还 是慢性乙肝病毒携带者的治疗都必须采取综合疗法较好。 3.台湾对 B 肝带原者的研究 最近一期新英格兰医学期刊报道：由台湾中央研究院院士陈建仁领导，由 台大医院肝炎中心主任陈培哲和台大流行病学研究所博士研究生杨怀一进行的 一项研究表明：B 肝 e 抗原是一项肝癌预测重要指标，对判断 B 肝带原者是否 发生肝癌有非常重要的意义。 这项研究是通过对 11893 名 30-65 岁的台湾男性居民九年的追踪调查资料表明， B 肝 s 抗原阳性者患癌率比阴性者高 9.6 倍，e 抗原阳性者患癌率高 60.2 倍。 这些人如果年龄增长到 55 岁以上发癌机率高达 95.5 倍。e 抗原阳性者到 70 岁 时，90%的人将以肝癌告终。而 e 抗原阴性者到 70 岁时肝癌罹患率为 12% 。 对 B 肝带原者的治疗 台湾现有约 300 万人为乙肝带原者，其中约半数为 e 抗原阳性者。台湾学者 指出：对这些人进行必要的药物治疗对预防原发性肝癌有十分重要的意义。虽 然，现在对带原者还没有公认的有效治疗药物，但对他们进行一些适当的治疗 还是有好处的。目前他们常用的药物有干扰素、肝安能（拉米夫定） 、苦味叶下 珠、虫草菌丝和小柴胡汤。他们认为对 e 抗原阳性者进行必要的治疗，有可能 使一部分人 e 抗原转阴，防止另一部分人病情发展，这样能有效的降低癌变率。 目前，他们常以上述药二联或三联进行治疗。 在台湾约有 50-60%的 B 肝带原者有条件得到相应的治疗，但由于台湾对 B 肝带原者未列入“健保给付”计划，因此约有 40-50%的人仍得不到适当治疗， 其中一部分人有可能将发展成为晚期肝病患者。这一问题引起了台湾学者的重 视和呼吁。 另外，台湾学者研究认为：吸烟、饮酒和滥用药物对人体免疫功能影响很大。 尤其对 B 肝带原者来说更为重要，他们提出戒烟酒和不滥用药物有利于 e 抗原 自动转阴，有利于改善 B 肝带原者的预后。 治疗进展 慢乙肝的治疗仍是一个世界性的难题，近年来一些新的药物和疗法正在进一步 扩大验证，相信在不久的将来，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治疗将会出现 新的突破。现将慢乙肝的治疗进展简述于后： 一、新的一些抗 HBV 核苷类药物进入临床验证 核苷类药拉米夫定的成功问世，推动了其他核苷类药物的研发，目前至少 已有 7 种抗 HBV 药问世(见下表)，估计将于今后 25 年内陆续被批投入市场。 这将会彻底改变慢性乙型肝炎治疗的思维和策略，明显改善病人的远期转归和 结局，这对广大的病人是一个福音。 新研制的核苷类抗 HBV 药物 名称 推荐剂量d 临床试验 阿德福韦(Adefovirdipivoxil) 10mg(30mg) 上市 恩替卡韦(Entecavir) 1mg(05mg) 期 依曲西他平(Emtricitabine，FTC) 100mg 或(200mg) 期 L脱氧胸腺嘧啶(LdT) 100mg 或(200mg) 期 Ly582563(MCC-478) 待定 I期 p氟脱氧胞嘧啶 待定 I期 克力夫定(Clevudine) 待定 I期 理想的抗乙型肝炎病毒药物，至少应具有下列特点：(1)具有很强抑制 HBV 复制 的效力。一般来说，服药后，病人血清内病毒载量要下降 2 logl03 logl0 以 上。(2)安全性好，长期服用毒性低，与药物相关的严重不良反应发生率很低， 无致癌或致畸胎作用。(3)作用持久，停药后发生反跳少。(4)耐药性低，HBV 发生耐药性变异株的机率低。(5)同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。(6)最 终清除体内的病毒，特别是能清除肝细胞和单个核细胞内 HBV 的 cccDNAo 目前 开发的这几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用， 包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。已进行了期临床试 验的 3 种药中，阿德福韦对已产生拉米夫定耐药性(YMDD 变异)的慢性乙型肝炎 有效。经 1 年的临床试验尚未发现有变异株和耐药性为其优点，但该药有肾毒 性，动物实验表明对肾上皮细胞的线粒体有毒性。30mgd 剂量时 25病人出 现血清肌酐上升，剂量减至 lOmgd 比较安全，但可能影响抗病毒效果。阿德 福韦可能与拉米夫定联合应用是今后的发展方向。恩替卡韦对拉米夫定耐药病 人(YMDD 变异)也有效果，且每日剂量很小(0.51.Omgd)，但长期应用的安 全性尚需进一步评估。FTC 与拉米夫定有交叉耐药性，似乎发展前景不大。 LdT、Ly582563 等几种新秀，似乎抗病毒效力更大，但需通过临床试验来确定。 二、长效干扰素与脂质体干扰素 最近研制的 PEG 干扰素（Pegylated interferon，聚乙二醇干扰素，亦称长效 干扰素） ，是大分子物质 PEG 与 干扰素的联结体。半衰期长，在血中可维持 较长、恒定的有效浓度，每周注射 1 次，可以更有效地降低血清中病毒水平。 国外应用 PEG 干扰素治疗慢性丙肝的疗效，优于一般基因工程干扰素，对于治 疗慢性乙肝的临床试验已在国内外开始进行。脂质体干扰素与长效干扰素一样， 都是干扰素的增效剂型，它们的共同特点是给干扰素加了个载体。脂质体干扰 素是用脂质体包封干扰素而成的复合体，由于脂质体具有肝脏的靶向性，使其 进入体内后不易被体液和酶破坏，在保持较高血药浓度的同时还能延长半衰期， 使药物到达肝脏后再发挥作用，其优点是在提高疗效的同时降低了药物的副作 用。脂质体干扰素也正在国内进行临床验证。 三、治疗性疫苗 1995 年前医学界普遍认为，疫苗只作预防疾病用。随着免疫学研究的发展，人 们发现了疫苗的新用途，即可以治疗一些难治性疾病。从此，疫苗兼有了预防 与治疗双重作用，治疗性疫苗属于特异性主动免疫疗法。1998 年国外开始用乙 肝病毒基因转移鼠为动物模型研究乙肝病毒治疗性疫苗的抗病毒作用。同年在 法国、日本也开始用乙肝病毒某些基因片段表达的多肽加上各种不同佐剂配制 的治疗性疫苗作临床研究，观察这种多肽疫苗对慢性乙肝病毒携带者的治疗作 用。其结果揭示，这种疫苗对乙肝病毒基因转移鼠有抗病毒作用，单一应用特 别是与抗乙肝病毒药联合应用，对慢性乙肝病毒携带者有一定的疗效。1999 年 美国研制了新的多肽治疗性疫苗，并对这种治疗性疫苗的免疫学作用进行了深 入研究。美国这一研究具有很大意义，因为这一研究中，作者提出了一些免疫 学检测方法，这些检测方法不仅可以预测治疗效果，而且还初步证明，治疗性 疫苗可以打破慢性乙肝病毒感染患者最主要的免疫学反应紊乱，即对乙肝病毒 及其抗原不产生免疫应答免疫耐受状态。 免疫耐受是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一，也 是治疗上最难解决的问题。现有治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带 者疗效不佳，其主要原因是这些抗病毒药可以抑制乙肝病毒复制，但不能清除 乙肝病毒；对机体的免疫耐受状态的逆转没有肯定的作用。 从发展趋势来看，乙肝病毒治疗性疫苗将成为本世纪对慢性乙肝病毒感染特别 是慢性乙肝病毒携带者治疗研究领域的热点，它与现有抗乙肝病毒药物的联合 应用，将成为一种新的治疗方法。 治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其 中 DNA 疫苗和 HLA 限制的识别 HBc 表位的细胞毒 T 淋巴细胞疫苗能够活化细胞 和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体 研究尚待开展。 四、基因疗法 慢性肝炎的根本原因，是肝细胞内病毒复制和表达的持续存在，病毒抗原诱发 机体的免疫反应造成肝脏炎症损害。要从根本上解决病毒性肝炎的问题，应从 基因水平上寻求阻断、抑制、甚至清除肝炎病毒是个非常重要的思路。基因治 疗是生物学领域中研究的一个热点，解放军第 302 医院传染病研究所还成立了 基因治疗研究中心，专门进行乙肝基因治疗的研究。 基因治疗就是用正常或野生型基因校正或转换缺陷或致病基因的一种分子 生物学水平的治疗方法。传统意义上的基因治疗（gene therapy） ，是指目的基 因导入靶细胞以后与宿主细胞基因发生整合，成为宿主细胞遗传物质的一部分， 使目的基因的表达产物起到对疾病的治疗作用。近些年来，采用某些基因转移 技术，即使目的基因和宿主细胞的基因不发生整合，目的基因也能暂时表达， 起到一定的治疗作用。为了与传统意义上的基因治疗相区别，这种目的基因不 与宿主细胞基因组发生整合，以暂时表达产物发挥治疗作用的方法，就是我们 现在所称的基因疗法（gene therapeutics） 。 基因治疗中根据针对宿主病变细胞基因采取的措施不同，可分为基因转换 （gene replacement） ，基因修正（gene correction） ，基因修饰（gene augmentation） ，基因灭活（gene inactivation）和基因疫苗（gene vaccine）等五大策略。基因灭活和基因疫苗是阻断和抑制肝炎病毒基因复制和 表达的重要基因治疗手段。 基因治疗的条件包括：目的基因的获得，靶细胞的选择以及将目的基因导入宿 主细胞基因的高效转移手段。基因治疗的步骤包括：目的基因的准备、受体细 胞的培养、载体的选择、将目的基因导入到靶细胞的手端等。 病毒性肝炎的基因治疗研究虽然取得了一系列的进展，但是，由于病毒性肝炎 的发病机制还没有完全了解清楚，目前基因治疗在病毒性肝炎治疗中的应用远 未达到理想水平。病毒性肝炎的基因治疗一方面取决于基因治疗技术本身发展 的速度和状态，另一方面也取决于病毒性肝炎发病机制本身研究的深入程度。 目前，慢乙肝基因治疗的研究，基因疫苗将是率先用于临床治疗的一种基因治 疗手段。除基因疫苗外，基因疗法主要还有反义核苷酸和核酶。 反义策略是应用与 HBV DNA 和 RNA 互补的反义分子(antisense)或核酶 (ribozyme) ，终止 HBV DNA 或 RNA 的转录和翻译过程而阻断病毒复制成熟。反 义治疗的优势是高度选择性，并可以设计多位点互补分子而减少耐药性的发生。 但目前反义治疗的主要障碍是，反义分子在体内被核酶迅速降解而达不到治疗 目的，需进一步开发有效的给药途经和方式。 核酶（ribozyme）是一种具有酶的催化作用，能够在 GUC 等特定的核苷酸序列 的下游切割 RNA 分子的一类小核酸 RNA 分子，核酸 RNA 分子与底物 RNA 分子以 碱基对的方式进行结合，保证了核酶作用的高度特异性。同时，核酸与底物结 合形成的酶学活性中心，可对底物进行切割，破坏其结构。这样，经切割的 RNA 链再也不能作为翻译蛋白质的模板，也不能作为逆转录的模板进行核酸的 复制。核酶裂解物 RNA 高度特异性，高效裂解 RNA 底物的性质，作为抗病毒基 因治疗的新型分子，受到了广泛的重视。认为核酸技术是抗病毒