慢性乙肝自然史

慢性乙型肝炎感染的阶段 在慢性感染 HBV 的早期，e 抗原是阳性的，同时伴有高滴度的 HBVDNA，并且这种情况持续数年至数十年，大多数患者慢慢的失去 e 抗原并出现 e 抗体，观察到的 e 抗原清除的比例在 ALT 升高或正常成人每年约有 8 12，但在免疫耐受期这种比率非常低，e 抗原血清转换的比率和年龄因为 HBV 基因型的不同而不同，因为 C 基因型比其它（A, B, D 和 F）维持更长时间的 e 抗原阳性。 免疫耐受期 HBV 感染的患者在免疫耐受期为 e 抗原阳性，ALT 正常，HBVDNA 升高大于 20,000 IU/mL，常常大于 1，000，000IU/mL ，免疫耐受最常见于通过 e 抗原阳性的母亲的垂直传播（Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, Homan CE, Snowball MM,Cagle HH, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology 2007;133: 1452-1457.） ，e 抗原可能是一种免疫耐受蛋白来帮助病毒避免被免疫系统察觉，在免疫正常患者，HBV 没有细胞致病性，肝细胞的损伤由于机体免疫清除 HBV 所导致，免疫耐受期可以持续数年至超过 30 年，在这个阶段，没有或只有很轻的肝脏炎症和纤维化，然而，因为 HBV 多聚酶有逆转录功能，在免疫耐受期 HBV 随机嵌入机体肝脏细胞的 DNA，多年持续高 HBVDNA 水平意味着 HBV 嵌入点的累积，增加没有肝脏炎症和纤维化过程 HCC 的危险（基本只有间接证据） 。 免疫活动期 这个阶段，也被称为慢性乙型肝炎期或者免疫清除期，特点是 ALT 水平升高，HBVDNA 升高至少为 2000 IU/mL，有活动的肝脏炎症常常伴有或不伴有肝脏纤维化，患者可以是 e 抗原阳性也 可以是 e 抗原阴性或 e 抗体阳性，出生后的人在 HBV 感染后很快进入免疫活动期，而那些在垂直传播的患者需要数年才能进入此期，此阶段，宿主的免疫系统认为 HBV 是一种外来抗原，并 开始免疫应答，导致肝脏细胞的损伤（为什么先前认为是自身的抗原变成了外来抗原，因为这个“自身抗原”发生了改变，这种改变可能是本身的改变，也可能是环境的改变）e 抗原清除可以 是自发性也可以是抗病毒诱发的，这样会减少肝脏失代偿并改善生存率。 E 抗体阳性的慢性乙型肝炎 1020患者仍然是在免疫活动期，只不过是已经发生了 e 抗原转换，另外的患者可能是非活动期患者的免疫再活动阶段，这种患者的特点是有较低的 HBVDNA，常常在 2000IU/mL 到 2，000，000IU/mL，低于 e 抗原阳性的免疫活动期患者，一些报道认为前 C 区的终止密码子变异是导致这种患者存在的原因，但是在非活动期也发现相同的变异，因此并不能确定这种变异 就是一种促进病毒复制或者是一种肝脏炎症的标志，很多研究发现此类患者的双变异（BCP）比率比较高。 HBV 非活动期 这期患者特点是 e 抗原消失，e 抗体出现，ALT 正常，HBVDNA 小于 2000 IU/mL，肝纤维化和炎症逐渐好转，对非活动期患者 10 年的前瞻性研究表明多数患者，e 抗原仍然阴性，ALT 持续 正常，HBVDNA 持续低于 2000 IU/mL 甚至阴性。此外，肝纤维化很轻或没有，也没有证据表明肝脏疾患进展。然而，一些临床横断面研究证明小部分患者有中度，偶尔有严重的肝脏纤维化， 在这些研究中，非活动期被定义为 ALT 正常，HBVDNA 小于 2000 IU/mL 持续仅仅 3-12 个月，有两种原因可以这些结果，第一，在观察前某些患者已经有中度或严重肝纤维化。第二一些患 者可能间断有肝炎的复发，而研究选择了 ALT 正常的阶段进行肝组织检查。因此，这些患者必须进一步随访确定他们是属于这期的。 E 抗原向 e 抗体转换后可能发生的事情 可能会发生四种事情，1、约有 20患者会经历一次或数次的变回 e 抗原阳性，这种转换常常伴随着肝炎的复发。最近发现，HBV 基因型不同这种反复的比例也不同，如基因型 C 和 F 反复 比例最高，大于 40，2、大多数患者（70-80 ）患者进入非活动期，而且大多数会持续一生稳定，3、10%-30%患者在血清转换后仍然处于免疫活动期，继续有 ALT 升高和 HBVDNA 大于 2000IU/mL ；4、10%-30% 开始进入非活动期的患者后来出现一次或数次的 e 抗体阳性的肝炎，特点是 HBV DNA 升高大于 2000 IU/mL 伴随或者随后出现 ALT 水平升高。 那些出现 e 抗原反复和 e 抗体阳性的慢性肝炎似乎有更高的发生 HCC 和肝硬化危险。 S 抗原的自发性清除 发表的文献表明慢性感染患者每年 s 抗原的自发清除率是在 0.5%至 0.8%，s 抗原清除的相关预测因素有年龄较大和持续的非活动性肝炎状态，发生 s 抗原清除的临床预后一般好于持续 s 抗 原阳性的患者，随着时间的推移肝脏炎症和纤维化改善，一个研究纳入了 189 名没有肝硬化但发生 s 抗原转换的患者，血清转换后观察平均 62 个月没有一名进展到肝硬化，并且均保持 ALT 水平正常。清除 s 抗原的患者被认为是 HBV 感染的恢复期，然而，这种说法可能会引起歧义，因为几个研究指出 HCC 可以发生在 s 抗原清除之后，此外，s 抗原清除后 5 年仍然有 21% 患 者能够检测到 HBVDNA，在肝脏，这个比例可以更高。因此，尽管肝脏疾病进展和肝硬化发生可能受到遏制，但是 HCC 的危险还是存在的（尽管可能性减小） ，HCC 的危险可能和两种因素相 关，第一，常年的高 HBV 复制导致基因嵌入肝脏细胞，在肝细胞发生分裂时出现基因错误引起 HCC，第二，HBV 在 s 抗原清除之后仍然可以长期处于一种低水平。因此，就像目前指南推荐 的一样，那些原来 s 抗原阳性后来发生 s 抗原转换的所谓恢复期患者，仍然需要定期监测 HCC 的发生。 HCC 和肝纤维化的危险因素 人口统计的因素包括年纪偏大和男性，酗酒是更严重肝病的危险因素，黄曲霉毒素暴露作为一种辅助因素增加 HBV 相关的 HCC。 HCC 和肝纤维化的病毒相关危险因素 HBV 基因型 因为全基因序列不同超过 8%而定义了 8 个 HBV 基因型，此外，基因型下还有很多亚型，其差异率在 4%-8%，基因型 A 是在北欧和美国的白种人中存在，基因型 B 和 C 在亚洲 人群中较常见，包括移民到美国的亚裔，基因型 D 最常见于南部和东部欧洲，也见于中东地区，基因型 F 见于北美和南美的当地人群，基因型 E, G,和 H 不常见而且他们的流行病学没有很好 的被确定。 越来越多的研究证明不同的基因型和基因亚型有不同的慢性乙型肝炎自然史，基因型 A1 在年轻人中表现为 e 抗原阴性，e 抗体阳性，HBVDNA 水平低，很少有肝硬化但是与肝癌有关，黄曲 霉毒素暴露可能是这种预后重要的辅助因素。基因型 A2 与年龄较大的肝癌有关。和基因型 D 相比，基因型 A2 患者更低的可能发展成 HCC，更容易缓解肝脏炎症，并更容易清除 HBVDNA 和 s 抗原。 基因型 B 分为两种主要的群，存在于日本 Bj 和其它亚洲地区的 Ba 亚群，Bj（B1 和 B6）是基因型 B 比较单纯的序列，而 Ba (B2-5)包括一部分在 c 序列基因型 C 的重组序列，Ba 与 e 抗原血 清转换发生年龄较大、HCC 高危险、BCP 突变率发生较高有关， 不少的研究已经报道基因型 C 的慢性乙型肝炎和其它基因型（尤其是基因型 B）相比临床预后有关，基于多人群的和临床前瞻性研究表明，基因型 C 是 HCC 高危的独立危险因素，高于基因 型 A2, Ba 和 Bj 以及 D，因此，基因型 C 可能是所有基因型中最致病的一种，一个来自阿拉斯加的人群研究纳入 1152 名 HBV 感染的阿拉斯加本地人随访 21 年发现 50%的基因型是 A2, B6, D,和 F1 患者在 20 岁之前就清除了 e 抗原，而相比之下，基因型 c 的平均血清转换年龄是 47 岁。 基因型 D 与 e 抗原阴性的慢性乙型肝炎有关，有时会发生前 C 区变异，然而，感染基因型 D 的非活动性患者似乎更加可以保持这种状态并且不发生 HCC，一个研究表明，97% 基因型 D 患者 在 4 年的两次肝穿检查中没有发现炎症和纤维化进展。这两种结果表明可能这种基因型患者在 HBV 血清转换后会有一段时间的慢性肝炎之后进入非活动期，并保持这种状态。 还没有研究评价 HBV 基因型 E, G,和 H 对疾病预后的影响。基因型 F1 最近表明比 A2, B1,和 D 更有可能发展为肝癌，尤其是在儿童和小于 30 岁的年轻成人。 HBV DNA 水平和活动性肝炎之间的关系 针对活动性肝脏炎症和纤维化水平与 HBVDNA 之间的关系的一些横断面研究发现约有 90%A HBeAg 阴性而 HbeAb 阳性肝穿病理提示活动性肝炎 ALT 升高的患者 HBVDNA 水平大于 105 copies/mL (20,000 IU/mL)， 10%在 104 到 105 copies/mL 之间，1%小于 104 copies/mL，然而这些研究发现很多患者 HBVDNA 水平大于 104 copies/mL 甚至 105 copies/mL 水平在肝穿病 理上发现只有轻度甚至没有炎症和纤维化，因此，HBVDNA 水平在 2000 IU/mL 以上似乎可以作为评价慢性乙肝患者有发展成进一步肝病，并且需要肝穿来鉴别是否有明显的炎症和纤维化。 并非所有 HBVDNA 水平大于 2000 IU/mL 患者都有活动性肝脏疾病和纤维化，但是大多数 HBVDNA 水平小于 2000 IU/mL 患者是没有活动性肝炎的。 HBV DNA 水平和发展为肝癌和肝硬化风险 在最近几年，一些前瞻性的基于人群研究分析了 HBV 感染人群预后与观察初 HBV DNA 水平之间的关系，这些结果一致的指出 HBV DNA 水平大于 104 copies/mL 或 105 copies/mL(大于 2000 or 20,000 IU/mL) 与 HCC 危险度增加有关，一个研究提出也与肝硬化发生危险增高有关，所有的这些研究中，纳入人群的年纪在 40 多岁并随访 11 年之久，在 REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus)研究中，台湾 10 个城市的 28,870 人检测了 HBV 标志物，其中 4155 人 HBsAg 抗原阳性，3653 人 检测了基线的 HBV DNA 水平，纳入研究的中位年龄为 46 岁，随访 11.4 年后中位年龄为 57 岁，HBV DNA 水平大于 104 copies/mL 在随访结束时候再次检测 HBVDNA 水平，如果仍然在大于 104 copies/mL 水平的患者发生肝硬化和肝癌的危险增加，除了 HBVDNA 水平的其它独立危险因素包括年纪较大和存在肝硬化证据，这个研究和其它一些研究提供了证明对于年龄大于 40 岁， HBVDNA 水平大于 2000 IU/mL 是发生 HCC 的危险因素，即使在 ALT 水平在 0.5 至 1.0 上限范围内的 HBV 感染者也是一样的。然而，现在没有证据显示 40 岁以下而且 HBVDNA 水平大于 2000 IU/mL 患者有 HCC 危险增加可能，直到他们超过 40 岁才能适应以上结论，对处于免疫耐受期平均年龄在 30 岁患者一个小的前瞻性研究显示那些保持 HBeAg 阳性并且有正常 ALT 水平， 纳入时候肝穿检查提示疾病很轻微，5 年后再次行肝穿检查纤维化进展很少，而发生 ALT 升高且 HBeAg 仍然阳性患者肝穿提示肝组织炎症活动指数明显升高。还需要对小于 40 岁 HBV DNA 水平升高的人群进一步的前瞻性研究明确他们的自然史。 HBV 特殊变异和 HCC 及肝硬化 HBV 基因的特殊变异，尤其是那些引起病毒蛋白氨基酸改变的变异，可以影响 HCC 和肝硬化的危险，很多研究报告了 HBV 双替代变异（BCP）：A1762T 和 G1764A，横断面研究和前瞻性研 究都提供了强烈的证据表明 BCP 是增加肝炎活动和 HCC 的独立危险因素，即使对于不同的 HBV 基因型，如 A2, B, C,和 D 基因型 BCP 也是发生 HCC 的独立危险因素，但是 F1 基因型不是。 另外一种前 C 区变异，与肝脏炎症有关，尤其在 HBeAb 阳性的活动性肝炎患者，一些研究认为和 HCC 发生有关，但并非所有研究都得到一致的结果。其它一些小样本研究检测了 HBV c 区、 X 区和前 S 区的变异，认为这些变异可能对危险的预测是很重要的，但是这些研究需要更多的确证研究来证实。 HBV 与 HCV，HIV,HDV 感染 HIV 的患者有 6%到 13%得患者也慢性感染了 HBV，共同感染率最高是撒哈拉沙漠以南的人群，两者联合感染导致 HBV DNA 水平升高，HBeAg 自发转换率下降，比单独感染 HBV 有更 高的肝病相关的病死率。对于 HBV/HIV 感染 CD4 阳性细胞较少的患者应用 HAART 治疗早期出现免疫重建时候会出现急性肝炎，此外，一些共同感染患者会表现为高 HBV DNA 载量，肝脏坏 死炎症较重，但可以 HBsAg 阴性而 HBc 阳性（隐匿性肝炎） 。 根据美国和一些其它地方报道，有 15%的 HBV 感染者也感染 HCV，最常见是经过静脉吸毒的患者人群。在发展中国家，HCV 共同感染常常由于应用较差的消毒技术，通过注射疫苗和医疗过 程传播。慢性 HBV 感染患者出现急性 HCV 感染会增加发展成严重甚至是爆发性肝炎的风险，在 HBV/HCV 感染患者，HCV 可以成为主要的病毒并抑制 HBV DNA 水平，并有很高的发展为 HCC 风险。 HBV 的德尔塔病毒(HDV)是卫星病毒依赖于 HBV 生产表面蛋白，慢性 HBV/HDV 共感染主要由于 HDV 继发感染于慢性 HBV 感染患者，共同感染后增加肝硬化和肝功能失代偿的风险。 高危发展为 HCC 和失代偿肝硬化的联合危险因素 最近，REVEAL 研究的作者用其队列研究来检测其它和 HCC 发生危险的相关病毒因素，对入组时候的样本检测发现独立危险因素有 HBV DNA 水平大于 104 copies/mL(约 2000 IU/mL) ，HBV 基因型 C（和基因型 B 相比） ，存在 BCP 变异，令人吃惊的是还包括没有前 C 区变异，后三项都有的患者发展为 HCC 比率是 2254/100,000 人年，而基因型 B，没有 BCP 变异，而有前 C 区变 异的患者只有 174/100,000 人年，纵向看待这个问题可以发现有 3 种因素的人 11 年发展为 HCC 的可能性为 25%，而没有任何一条的患者仅有 2%，这种来自于设计良好的自然史信息可以 很大帮助临床医生决定是否要对慢性乙肝感染患者治疗。 Conclusions 结论 自然史研究是重要的，不仅可以了解 HBV 感染的预后，还能找出促进疾病进展的危险因素以及为防止进展为 HCC 和肝硬化的抗病毒治疗的最佳时机。目前，发展为 HCC 和或肝硬化最强的 危险因素包括男性，年龄偏大，40 岁以后（并非 40 岁以下）HBV DNA 大于 2000 IU/mL，基因型 C 和 F1，家族有 HCC 病史，BCP 变异，有肝硬化存在。稍有缺乏证据的危险因素包括嗜好 酒精和烟草，以及黄曲霉毒素暴露，一些没有明确证据或者与证据冲突的危险因素包括 40 岁以下 HBV DNA 大于 2000 IU/mL，非酒精性脂肪性肝病，前 C 区变异。 将来需要的研究 至少有 50%-60%慢性 HBV 感染患者将会一生并不会发展为危及生命的 HCC 或失代偿肝硬化，将来的自然史研究目的应该包括人口特征，病毒免疫，宿主基因和社会及环境因素是否影响 HBV 感染的预后。这些信息可能会用于监测策略的进展，包括根据患者危险状态来确定随访的频率和检测项目，比如，从 REVEAL 和其它自然史研究，大于 40 岁，HBV DNA 大于 2000 IU/mL，基因型 C，BCP 变异，比没有这些因素患者应该检测 HCC 更加频繁，这些患者被推荐每 3 个月而不是 6 个月检测血清学标志和影像学检查，并尽早进行抗病毒治疗，相比之下，超过 40 岁但是处于非活动期患者就建议监测时间可以延长至 12 个月，而且这些患者可以不进行抗病毒治疗。将来需要两种自然史研究，第一种是建立前瞻性人群基础的队列研究，就像 REVEAL 和 Alaska 队列研究，能够进行巢氏病例对照研究检测病原、免疫和宿主基因在 HBV 感染，HCC，肝硬化 3 个不同阶段的差异，第二种是能建立更多的前瞻性队列研究，这些研究最好是多中 心或多国家的研究，因为基于人群的研究是昂贵的并且需要筛选大量人群来确定是否感染 HBV，将来研究可以是临床为基础的，医疗中心加入这些研究会有利于纳入三种不同 HBV 感染阶段 的患者，未来理想的前瞻性队列自然史研究应包括各种世界主要的基因型/基因亚型，包括 A1, A2, A3, B1, B2-5, B6, C, D, F1,如有可能，包括 E 和 H。根据目前数据基因型 G 看起来并不常 见。每种相关基因型/基因亚型应该包括 200-300 病例，共纳入 2000-30