抑郁症论坛5500-1-4

“话说”抑郁症 抑郁症概貌 众所周知，抑郁症是一种会给社会、集体、家庭带来沉重医疗与经济负担的严重致残性疾 病。而更应重视的是，抑郁症又是一种非常常见的精神疾患。据美国的调查资料，普通人 群中，每年有 5%至 10%的人罹患抑郁症或心境恶劣障碍（抑郁障碍的类型之一，症状严 重程度似乎没有典型抑郁症明显，但持续时间更长，对患者身、心及工作、社交等方面影 响并不亚于典型抑郁症，甚更突出） 。虽然，各国或是在各个时期所进行的流行病学调查所 显示的结果不尽一致，然而可以肯定的是，抑郁症的终生患病率高达 17%。 从抑郁症发生的年龄层次上看，18-44 岁是患病高峰期，至 65 岁以后则渐次减少。而对于 该病的患病性别分布，年轻女性是主要罹患人群，患病率高过同龄男性达两倍左右。抑郁 症又是高复发性疾病，50%-85%的重症抑郁症患者都可能存在二次以上的抑郁发作；复发 次数越多者，再次反复的概率也就远远高于其他患者；一般情况下，有过二次以上病情复 发的患者，再次反复的概率在 90%以上。 抑郁症的社会负担 抑郁症高复发、高发病、高致残的特点，所带来的直接后果就是明显的经济负担。来自美 国 1990 年时的研究资料表明，每年抑郁症给美国社会造成的经济损失令人咋舌高达 437 亿美元。而更使人难以置信的事实是，其中，仅 28%（124 亿美元）的开支是被用于 直接的医疗费用，余者则是因患者致病或致残后的各种损失所致。Kind 及 Sorensen 在英国 所调查的结果则显得有过之而无不及，在 1993 年时，抑郁症所带来的间接损失高达近 30 亿英镑，占总的经济损失的 88%；而直接的治疗等花费，如住院费用、到综合医院或专科 医院的就诊费用及家庭看护费用等，只是其中极少的一部分。具体情况可参考如下图示。 抑郁症的治疗选择 对抑郁症的治疗选择是卫生工作者面临的重大挑战。其意义不仅在于可使抑郁症患者得到 图 ： 美 国 、 英 国 抑 郁 症 经 济 负 担 示 意 图 医 疗 支 出 间 接 损 失 美国资料 英国资料 2 及时、合理、有效的治疗；而且，对该病给患者本人、其家庭及整个社会的损失/负担会带 来深刻的影响。 多年的临床与研究经验所告诉我们的是，抗抑郁药物能使 65%-80%的抑郁症患者病情好转， 让其“驱散乌云见太阳” 。与此形成鲜明对照的为，如果使用安慰剂则仅能使 20%-40%的 病人症状稍有改善。 现今已上市的抗抑郁药物中，主要有：三环类抗抑郁药物和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 这两大类药物供医师们选择。 在应用药物治疗抑郁症患者的程序上，世界各国已达成共识：即经过一段时期的急性期治 疗后，还必须较长时间地维持抗抑郁药物使用，以消除或最低限度地减少抑郁症的复发。 因为不少的跟踪调查结果表明，若仅仅是在疾病急性期内应用抗抑郁药物 4 至 6 周，会致 将近一半的患者于病情好转后的 4 个月内复发。 抑郁症的复燃与复发 临床医生们都知道，抑郁症是一种容易再发的疾病。但复燃与复发的内涵却不尽相同，复 燃系指在该次抑郁发作症状消失后一段时间内以前所存在的临床症状重新出现；复发则是 另一次新的发作，并非原来症状的重现。一种不成文的协约将两者依据时间长短方面进行 区别：若在疾病好转后 4 至 6 月内再次出现原来的症状，谓之复燃；而复发者间隔时间更 长，在疾病完全好转后至少 6 个月以上的时期症状不再出现，且社会功能获得恢复。 因为抑郁症存在复燃与复发的危险性，临床治疗选择，特别是抗抑郁药物治疗选择便形成 了如下的规则：急性期短程治疗用以控制症状；继而巩固治疗防止复燃；进一步 维持治疗预防复发。 两类抗抑郁药物的优劣 三环类抗抑郁药物（TCAs）与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs ）都可以用于急性期 短程治疗。在以往很长一段时间内，TCAs 也被应用于抑郁症的巩固治疗与维持治疗。然 而在临床应用中，因这两类药物各自的药理作用机制不一，临床的总体效应也不一致，造 成各异的应用前景。 TCAs 不但影响 5-羟色胺、去甲肾上腺素从神经元突触间隙的回吸收，同时也对其他许多 的神经递质，如乙酰胆碱产生作用，因而患者服用后可能出现较多的不良反应；同时该类 药物“疗效指数”低，一般情况下需较大的使用剂量才能见效，并极易因过量而中毒致死。 为此常常成为严重抑郁症患者的自杀武器。这样的情形所导致的后果就是，医生不敢处方， 病人不愿服药。在临床工作中，医生们，特别是综合医院的医生为防止不良事件或是悲惨 后果的发生，而采用“亚临床剂量”的治疗方法，或是尽量缩短用药时间；病人们则“偷 工减料”地服药担心出现服药后的不适体验或是不良反应。这些因素汇合在一起往往 造成抑郁症的复燃与复发。 二十世纪 80 年代以后，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs ）的面市给解决这一难题带 3 来了曙光。由于 SSRIs 具有高度的神经递质作用的选择性，仅对 5-羟色胺产生影响，随之 出现是令人惊喜的局面。虽然这类药物治疗抑郁症状的总体疗效、起效时间并不肯定优于 TCAs，但却极少出现药物不良反应，或即便出现也大多十分轻微，不影响患者的社会功能 或产生明显的不适感，更不会出现因病人服药过量而致死的现象，故有此前各种抗抑郁药 物所缺乏的安全性。另一方面，SSRIs 多数日服一次，仅服 1-2 粒，患者乐于接受，依从 医生的治疗。多年以来的临床应用证明，愿意医生处方 SSRIs 的患者是接受 TCAs 治疗患 者的 2 倍，而使用 TCAs 治疗的患者中断服药者则是服用 SSRIs 患者的 2 倍。在长程的巩 固治疗与维持治疗过程中，SSRIs 充分显示出 TCAs 无法比拟的优越性。 小结 抑郁症是一种非常常见的精神疾患； 抑郁症的终生患病率高达 17%； 抑郁症又是高复发性疾病，超过半数的抑郁症患者会出现二次以上的抑郁发作； 抑郁症是一种会给社会、集体、家庭带来沉重医疗与经济负担； 抑郁症所造成的损失中，间接损失远比治疗抑郁症的直接费用高得多； 抑郁症存在复燃与复发的危险性； 抗抑郁药物能使 65%-80%的抑郁症患者病情好转； 抗抑郁药物的治疗应包括急性期短程治疗、巩固治疗及维持治疗三个阶段； SSRIs 适合于预防抑郁症复燃与复发的巩固或维持治疗。 参考文献 1. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorder in the United States. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 8-19. 2. Burvill PW, Recent progress in the epidemiology of major depression. Epidemiol Rev 1995; 17: 21-31. 3. Hatziandreu EJ, Brown RE, Revicki DA,et al. Cost utility of maintenance treatment of recurrent depression with sertraline versus episodic treatment with dothiepin. Pharmacoeconomics 1994; 5(3): 249-264. 4. Greenberg P, Stiglin LE, Finkelstein SN, et al. The economic burden of depression in 1990. J Clin Psychiatry 1993; 54: 405-418. 5. Kind P, Sorensen J. The costs of depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 7: 191-195. 6. Thase ME. Relapse and recurrence in unipolur major depression: short-term and long-term approaches. J Clin Psychiatry 1990; 51(suppl.): 51-57. 7. McCombs JS, Nichol MB, Stimmel GL, et al. The cost of antidepressant drug therapy failure: a study of antidepressant use patterns in a Medicaid population. J Clin Psychiatry 1990; 51(6 suppl.): 60-69. 4 氟伏沙明治疗抑郁症复发：管用更合算 治疗抑郁症的药物选择 从二十世纪 50 年代，丙米嗪问世以后，至 80 年代，氟西汀面市。几十年的探索与发展中， 抗抑郁药物的开发、生产及临床应用都有了较为成熟的理论基础和应用方法。新的药物也 层出不穷。但目前临床上最具代表性、同时又使用最为广泛的抗抑郁药物主要仍为两类： 一类是三环类抗抑郁药物（TCAs） ，如丙米嗪、阿米替林等；另一类则为选择性 5-羟色胺 再摄取抑制剂（SSRIs） ，如氟伏沙明，氟西汀等。 即使在英国，TCAs 仍是治疗抑郁症的第一线药物。许多人，包括患者、家属甚至是医生 认为，尽管这类药物可能导致那些令人不适的不良反应，但价格便宜，故而将就着使用。 然而近年来的一些研究结果则说明了这一看法的不科学与不正确。在美国，通过对应用丙 米嗪（属 TCAs）与帕罗西汀（属 SSRIs，且是其中最为昂贵的一种）治疗抑郁症为期 6 个 月的临床观察。得出了与人们想法相反的结论：服用丙米嗪的每位患者的平均支出是 2448 美元，而服用帕罗西汀的每位患者的平均支出为 2348 美元。在德国，同样的情况显示，应 用 SSRIs 治疗的费用总支出低于应用 TCAs 治疗者 33%左右。造成这一差异的主要原因是 由于患者对 SSRIs 治疗的良好依从性，以及减少了处理药物不良反应等的支出，使得抑郁 症患者住院率下降住院费用明显减少，和相应的其他费用与医疗支出减少所致。 氟伏沙明治疗抑郁症的复发 对象选择：在法国应用氟伏沙明或三环类药物治疗的抑郁症患者； 治疗时间：共 18 个月。分急性治疗期 6 周，巩固治疗期 18 周，维持治疗期 52 周； 研究指标：复燃、复发情况； 直接的医疗费用支出，包括药费、诊疗费、住院费； 间接的医疗费用支出，包括患病致缺勤的损失、对社会贡献的损失； 所得结果：将一段时间内分别应用氟伏沙明或丙米嗪（TCAs）治疗抑郁症的研究文献进行 综合性分析，所得出的结论是：氟伏沙明及大剂量丙米嗪（达 600mg/日）均能有效地解除 抑郁症状，起效时间也大致相当，随访发现服用这两种药物维持治疗过程中的病情复发情 况基本一致，但巩固治疗时的病情复燃情况却是服用丙米嗪的患者明显高于服用氟伏沙明 者。究其原因主要还是丙米嗪用量较大时，不良反应突出，患者难以耐受或感到不舒服， 因而不能坚持服药有密切关系。详情如表 1 所示： 表 1：氟伏沙明及丙米嗪对抑郁症患者疗效及其复燃、复发的影响比较 所用药物 起效与有效概率 复燃概率 复发概率 氟伏沙明 0.6-0.75 0.011 0.017 丙米嗪 坚持一直服药者 0.6-0.75 0.066 0.013 放弃维持服药者 0.063 5 按当时（1996 年）法国的人均国内总产值计算，每位应用氟伏沙明治疗的抑郁 症患者所需费用以及所带来的损失远少于使用 TCAs 治疗者；同时前者的病情稳定也好过 后者。具体情况可见下表 2。 表 2： 使用不同抗抑郁药物治疗的患者人均费用与病情稳定情况比较 治疗药物 所发生费用（法国法郎） 功效（病情稳定所 直接医疗支出 间接损失 总发生费用 占总时间的%） 氟伏沙明 23565 16667 40232 79% TCAs 25670 26587 52257 71% 氟伏沙明能有效预防抑郁症复发 通过对在法国所进行的多项临床研究的结果综合分析，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂氟伏 沙明是治疗与预防抑郁症的上佳选择。这种推论不单建立在该药能使抑郁症患者的症状获 得明显好转，有效地解除病人的痛苦；同时由于它没有严重的不良反应，具有良好的耐受 性与安全性，患者不会因服药而感到不适，故而能依从医生的治疗方案，可以长时期地坚 持巩固性服药与维持性服药，患者疾病的复燃、复发率低；更突出的优点尚在于氟伏沙明 长期应用，明显地减少了患者、社会的直接的医疗费用及间接的社会生产力损失，从卫生 经济学角度及患者本身的利益等方面更趋合理。 从前面所列出的数据可以看到，如果抑郁症患者应用氟伏沙明治疗，患者症状改善及病情 控制的程度并不比大剂量的丙米嗪逊色。同时因患者更易接受，治疗的效果更持久，病人 因疾病发作、复燃、复发而住院的情况也大为改善。再者，应用氟伏沙明治疗使医生、病 人解除了因对药物不良反应的后顾之忧，不但改变了患者的生活质量，而且从长远利益看 大大地节省了家庭、社会的支出与损失。 仅从售价看，似乎应用 SSRIs 较之 TCAs 要来得昂贵。这一点也是许多病家的想法与顾虑。 但若将目标不仅仅局限在抑郁症的急性期治疗，而是考虑患者整个病情的康复、生活质量 的高低、多次反复后的费用总支出以及社会、家庭、患者本人因患病所造成的各种直接或/ 和间接的损失，则无疑使用如氟伏沙明一类的 SSRIs 更有效、更合算。另外，必须提起注 意的情况是：多数应用大剂量 TCAs 的患者常会因患者不能坚持致治疗程序中断而引起抑 郁症的反复，这不仅恶化了抑郁症病情的预后，还会增加药物治疗的难度及总的费用支出。 或许的结局是“拾了芝麻，丢了西瓜” 。 结论 抑郁症的复燃或复发可以经药物获得控制； 目前用于防止抑郁症复燃与复发的主要手段是使用 SSRIs 或 TCAs 长程治疗； 应用 SSRIs 治疗的费用总支出低于应用 TCAs 治疗者，可能节省 30%左右； 氟伏沙明比丙米嗪更能预防抑郁症的复燃； 从长远利益看，氟伏沙明治疗抑郁症患者更有效； 应用氟伏沙明治疗的抑郁症患者，其药物不良反应少，依从性高； 应用氟伏沙明治疗的抑郁症患者，其住院率会下降； 6 从卫生经济学角度，氟伏沙明治疗和预防抑郁症的反复更合算； 多方、多样、多种形式的研究结果显示，氟伏沙明更适合于对抑郁症的各个阶段的治 疗。 参考文献 1. Nuijten MJC, Hadjadjeba L, Evans C, et al. Cost effectiveness of fluvoxamine in the treatment of recurrent depression in France. Pharmacoeconomics 1998;14(4): 433-445. 2. Hatziandreu EJ, Brown RE, Revicki DA,et al. Cost utility of maintenance treatment of recurrent depression with sertraline versus episodic treatment with dothiepin. Pharmacoeconomics 1994; 5(3): 249-264. 3. Lapierre Y, Bentkover J, Schainbaum, et al. Direct cost of depression: analysis of treatment costs of paraxetine versus imipramine in Canada. Can J Psychiatry 1995; 40: 370-377. 4. Nuijten MJC, Hardens M, Soudtre E. A Markov process analysis comparing the cost- effectiveness of maintenance therapy with citalopram versus standard therapy in major depression. Pharmacoeconomics 1995; 8(2): 159-168. 5. Beasley CM, Sayler ME, Cunningham GE. Fluoxetine in tricyclic refractory major depressive disorder. J Affect Disord 1990; 20: 193-200. 6. Simon GE, Von Korff M, Wagner EM, et al. Patterns of antideoressant use in community practice. Gen Hosp Psychiatry 1993; 15: 399-408. 7 SSRIs 用于预防单相抑郁症复发 抗抑郁药物预防抑郁症复发效能的研究现状 大量事实表明，三环类抗抑郁药物和锂盐对于复发性抑郁症的长期治疗有效；近期的研究 报告称 SSRIs 也可用于预防抑郁症的复燃和复发。早期曾对氟西汀作过这样的验证；其后 在有关帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰等 SSRIs 应用于抑郁症维持和预防性治疗的研究中亦 表明也优于安慰剂。 氟伏沙明对复发性抑郁症的长期疗效明显优于安慰剂，具有高复发性的单相抑郁症患者， 经过 36 个月的氟伏沙明治疗后，再复发的机率亦低于接受锂预防性治疗的患者。 然而，除氟伏沙明之外的 SSRIs 药物，在这类患者中用于预防性治疗的效果尚未有确切的 报道，更不用说进行不同 SSRIs 药物之间的相互比较了。 舍曲林和氟伏沙明对复发性单相抑郁症的预防作用 对象选择： 共有 78 例患者入选，他们符合 DSM-IV 的复发性重症抑郁症的诊断，不存在其他精 神疾病，也无严重躯体疾病，并在既往的治疗中依从性较好，患者的一级和二级亲属 中无躁狂和轻躁狂患者，之前未经长期治疗且于第一次发病后的 18 个月中至少有过另 一次抑郁发作。 在病情痊愈期，即指根据 DSM-IV 诊断标准，目前无抑郁症状，社会功能恢复良好， 汉密顿抑郁量表（HAM-D）评分分值少于 8 分，且持续有 4 月的缓解期。共 64 人签 署知情同意书并进入为期两年的研究。 研究设计： 32 名受试接受 100mg/日的舍曲林治疗，另 32 名受试接受 200mg/日的氟伏沙明治疗， 疗程均为 24 月。这期间，每月均由对具体治疗药物不知情的精神病学家对患者进行评估 （采用盲法） 。若于研究期间患者病情恶化、症状出现或是社会功能受到损害，且 HAMD 评分值超过 15，则将舍曲林的剂量加至 200mg/日或将氟伏沙明的剂量加到 300mg/日。研 究期间每周评估一次，直至症状缓解。 不良反应使用“剂量记录与突发症状量表” （DOTES）进行评定。 同时记录被试者的临床情况和一般人文学资料，包括性别、当前年龄、发病年龄和病 期，并计算从发病到维持治疗开始前的总体抑郁发作频率以衡量长期治疗前的发作频率。 应用 Savage-Cox 检验方法比较两组的生存曲线，用 Cox 分层风险模型计算复发的危 险度，用卡方和 t 检验来比较患者的人口学和临床特征。 研究结果： 所有受试者均完成了整个研究流程， 两组受试的人文学资料和临床特征无显著差异； 8 试验过程中，无论维持治疗或是转换治疗期间未见有症状复燃或转躁现象； 在研究结束时，两组的按统计方案所得出的生存概率无显著差异，其中舍曲林组 7 人 复发，氟伏沙明组 6 人复发；详见下图。 分层风险分析所示结果见下表所示。其中发作次数和病期对复发的危险性有显著影响, 并呈现出正性的关联；分层分析示首次发病后的预防性治疗对抑郁症患者病情复发有显著 影响； 复发和未复发的患者的临床特征的比较显示，二者的病期、发作次数和有无首次发病 后的预防性治疗等存在显著差异； 维持治疗过程中复发的病情严重程度和/或持续时间均较首次发作时轻或短； 治疗的第一个月内一些患者曾出现过轻度恶心（舍曲林组 2 例, 氟伏沙明组 3 例） 、 异常射精(舍曲林组 4 例, 氟伏沙明组未见报道 )、厌食（氟伏沙明组 3 例） 、头痛（氟伏沙 明组 1 例）以及嗜睡(氟伏沙明组 1 例) 等不良反应，但均在进一步治疗过程中自行消失。 同时在整个为期 2 年的服用期间，未有患者提出减少药量的要求。 表： 影响抑郁症复发的危险因子分析 研究因素 z 值 P 值 分析所有影响因素 治疗方法 0.14 0.88 性别 0.04 0.97 当前年龄 0.10 0.92 发病年龄 1.50 0.13 病期 2.32 0.02 发作次数 3.12 0.002 治疗方法和首次发作影响的分层分析 治疗方法 1.29 2 有无首次发作后的预 防性治疗 3.56 0.0004 总结 发作频繁的单相抑郁症患者的总体预后较差； 图 ： SSRIs长 程 治 疗 抑 郁 症 中 的 复 发 生 存 概 率 50 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 25 时 间 （ 月 ） 复发 概率 （% ） 氟 伏 沙 明 舍 曲 林 9 抑郁症患者的病期、既往发作次数及有无首次发作后的预防性治疗是影响其今后复发 与否的重要危险因素； 氟伏沙明和舍曲林对高复发性单相抑郁症均有预防作用，二者之间的效果无显著差异； 氟伏沙明和舍曲林不但可减少抑郁症复发的危险性，而且能减轻即使病情复发时的症 状严重程度或缩短病情发作时间； 应用氟伏沙明等 SSRIs 治疗时，患者不会出现明显和严重的药物不良反应； 较之患者的性功能几乎没有影响，有利于提高其生活质量； 患者对氟伏沙明和舍曲林的耐受性高，服药过程中依从性良好，适用于对抑郁症的长 期维持治疗。 参考文献： 1.Franchini L et al. Fluvoxamine and lithium in long-term treatment of unipolar subjects with high recurrence rate . Affect Disord 1996;38:67-69. 2.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder Fourth Edition ,Washington DC: American Psychiatric Association:1991. 3.Cox DR. Regression models and life-tables. J Roy Stat Soc 1981;34:187-220. 4.Hamition MA. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23:56-62. 5.Frank E，et al. Maintenance therapies on recurrent depression protecol treatment. Arch Gen Psychiatry 1990；47：1093-1099. 10 氟伏沙明：预防抑郁症复发的上佳选择 抑郁症的复发特性及人们的认识 现今，人们已经充分认识到抑郁症所具有的复发特性。较早期的一些研究报道抑郁症的复 发率约为 60%，但近期更为精确的研究则显示这一疾病的真正复发率高达 80%，甚至更高。 而在此前对抗抑郁药物的治疗评价时，所采取的方法多是不管抑郁性疾病的自然复发史如 何，人们倾向于采用在 68 周内对抑郁症急性发作时的症状控制能力来评价这些抗抑郁药 物的疗效。尽管已有充分证据表明抗抑郁药物能预防抑郁症的复燃（指在该次抑郁发作症 状消失后一段时间内以前所存在的临床症状重新出现） ；然而迄今为止还是很少有人注意到 抑郁症的复发（复发是指另一次新的发作，并非原来症状的重现。属于上一次发作完全缓 解之后的另一次全新的抑郁发作）问题。 抗抑郁药物预防抑郁症复发 针对抑郁症复发应采取何种预防性措施的研究较难开展，因为这类研究耗时很长且要求参 加研究的患者是在其自我感觉良好的状态下仍继续服用抗抑郁药物。 抗抑郁药物用于预防抑郁症复发的性能研究的最低标准由蒙哥马利医生（Mentgomery）提 出，其中最关键的地方是在预防性或维持治疗（目的是预防复发）与巩固治疗（目的是预 防复燃）的差异。与此同时，为了表明患者已从首次病情发作中痊愈，在病情缓解之后应 有一个无任何抑郁症状的完全缓解期。缓解期的存在说明患者接受了充分的治疗且已完全 消除了最初抑郁发作的症状。一般认为，在确定一次新的抑郁发作之前至少应有 46 个月 的缓解期。另外，象抑郁复发的标准一样，患者对治疗的反应也需要严格界定。为了准确 评价抗抑郁药物的预防功效，避免研究过程中其他非特异性治疗因素的影响，设立安慰剂 对照十分关键；为了能给预防性研究提供可靠的效能评价，入选患者应具有抑郁复发的高 度危险性。既往的抑郁发作次数是最重要的预测指标之一，在以前的相关研究中常被用来 筛选病人，如既往有三次或三次以上的抑郁发作史或是在五年内有过两次发作。 令人吃惊的是，在此之前的有关抗抑郁药物对抑郁症复发的预防性能研究中，几乎没有能 完全达到上述最低标准者。关于三环类抗抑郁药物的最好的研究是由 Prien 等在早些时候 完成的对丙咪嗪预防效能的研究，虽然其中未包括缓解期，但有一个不包含最初四个月治 疗情况的单独分析。其后应用在方法学上更为精确的研究明明白白地证实了早期的发现 抗抑郁药物具有预防抑郁症复发的效能。在一项为期三年的关于抑郁症复发的预防研究 发现，使用安慰剂治疗患者的累积复发率高达 78%，而丙咪嗪治疗组的累积复发率则只有 23%，之后，将其中未复发的患者再次被随机分配为安慰剂组或丙咪嗪组，进一步的验证 结果显示，按“生存概率”分析仍显示丙咪嗪预防抑郁症复发的效果仍明显优于安慰剂。 关于阿米替林对抑郁症复发的预防作用研究的报道甚少，仅有一篇报道，且所采用的 6 周 病情缓解期太短。临床经验告诉我们，最主要的治疗失败多发生在预防性治疗的前 6 个月， 若将病情缓解期界定在一段较短的时间内，则至少其中有部分抑郁症“复发”是未完全缓 11 解的首次发作，或准确地说应为复燃，而不是真正的复发。 并非所有的三环类抗抑郁药物都具有预防抑郁症复发的效能。例如，曾有一项应用去甲替 林（属三环类药物） 、苯乙肼（为单胺氧化酶抑制剂）和安慰剂的为期一年的对照研究结果 表明，尽管苯乙肼较安慰剂有效，但去甲替林组和安慰剂组的复发率无显著差异。当然这 种结果可能与该研究所选择的病例存在偏差有相当关联，因为所有人选者均为老年抑郁症 患者。 目前仅有一项预防性应用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs ）治疗复发性抑郁症的特 异性前瞻性研究报道，该研究用的是氟西汀，完全符合上述预防性研究的标准：缓解期为 18 周，患者在过去的五年中有两次或两次以上的发作史。经过一年的治疗，氟西汀组的复 发率为 26%，安慰剂组为 57%。此外，其他对 SSRIs，如舍曲林和帕罗西汀在长期治疗中 的作用也有过调查，但没有进行它们对抑郁症复发预防性能的单独研究。 总而言之，迄今为止，尚缺乏针对抗抑郁药物预防性能的普遍性研究。 氟伏沙明：预防抑郁症复发的上佳选择 研究设计： 入组标准：符合 DSM-III-R 重症抑郁症诊断的患者，目前正处于中度或重度抑郁发作； 年龄在 1870 岁之间；不伴有精神病性症状；蒙哥马利- 艾森博格抑郁量表 （Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评分大于 25 分；并且在过 去 5 年中至少有两次重症抑郁发作；且缓解期不少于 6 个月。 排除标准：怀孕或正处于哺乳期的患者，有怀孕的可能而未采取有效的避孕措施的患 者或研究期间想怀孕的患者；共患不稳定性疾病的患者，如曾被诊为癫痫及有过抽搐 史者，双相情感障碍患者，或有分裂症或躁狂发作史者；已知曾对氟伏沙明过分敏感 或治疗无效者；慢性酒精中毒者；入组前两周接受过电抽搐治疗（electric convulsive therapy, ECT）治疗者；以及在整个研究期间需应用与氟伏沙明在药动力学上有相互作 用的非精神活性药物的患者。 研究流程：见下图所示。 治疗无效者（结束于第一阶段） 氟伏沙明(100mg/d) 氟伏沙明 （100300mg/d）治疗有效者 (MADRS 10) 随机分配 氟伏沙明(逐渐减量至 100mg/d) 安慰剂 0 天 42 天 6 个月 18 个月 阶段 I 阶段 II 阶段 III 急性期治疗 巩固治疗 双盲预防性治疗 注: * 阶段 II 的最后四周氟伏沙明的剂量固定在 100mg/d * 在阶段 III 不得合并使用除苯二氮卓类和 /或催眠药之外的其他药物 评估方法： 12 双盲期： 每月评估一次, 具有下列情况之一者为复发：(1)再次出现抑郁症状 , 且至少具备 DSM-III-R 中重症抑郁诊断标准九项中的 5 项症状, 八天之后再次评估证实确为复发； (2)自杀未遂或已遂。 每月评定一次 MADRS，每三月评定一次 Covi 焦虑量表。 急性期： 在服药后第 0、7、14、28、42 天进行下列量表的评估：汉密顿抑郁量表-21 项 （HAMD-21）、MADRS、临床疗效总评量表（CGI）与 Covi 焦虑量表。 巩固期：每月进行一次 MADRS、Covi 量表和 CGI 的评定，在本阶段结束时进行 HAMD 的评定。 其它：每次访谈均应记录异常或意外情况，筛选时和每阶段结束时进行体格检查及其 他相关检查。 研究结果： 尽管一部分患者因某些原因（如失访、效果不佳、出现其他不允许继续治疗的情况等）中 途退出了本次为期一年半的长程预防性治疗，但由于人选病例充分，仍有超过 60%的患者 完成了整个研究。 疗效评估： 通过本次研究表明，长程使用氟伏沙明对抑郁症复发的预防作用十分明显，氟伏沙明 组患者的抑郁症复发率明显低于安慰剂组，分别是 12.7%与 35.1%；而即便是复发者 其复发的时间也较安慰剂组显著推迟。详见如下“生存概率”图。 在双盲法预防性治疗阶段结束时, 氟伏沙明组的蒙哥马利 -艾森博格抑郁量表 （MADRS）评分，包括总分和自杀分；Covi 焦虑量表以及临床疗效总评量表（CGI） 的评分分值均明显低于安慰剂组。证明氟伏沙明确实对抑郁症的治疗和复发预防具有 显著的作用。详见下表 1。 经过应用氟伏沙明治疗，MADRS、CGI 、Covi 焦虑量表、HAMD 等疗效评定量表的 评分值在研究第一阶段末和第二阶段末均呈现明显下降的情况，说明氟伏沙明能有效 地缓解抑郁症状，并适合于对抑郁症患者的巩固性治疗。 不良反应： 由于本次研究涉及病例多样、对象众多、为时长久，因而更有利于对所用抗抑郁药物 图 ： 不 同 药 物 预 防 抑 郁 症 复 发 的 Kaplan-Meier生 存 概 率 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 100 200 300 400 预 防 性 治 疗 时 间 （ 天 ） 复发 情况 氟 伏 沙 明安 慰 剂 13 所致不良反应，特别是长期使用过程中的不良反应进行细致的观察。结果表明氟伏沙 明具有良好的耐受性，出现不良反应者甚少，发生率与安慰剂相差无几，且副作用轻 微，不影响病人的日常生活和社会功能，更不会危及病人的生命安全。多数在治疗过 程中逐渐适应或消除。具体不良反应分布见表 2。 表 1：预防性治疗结束时各量表的分值及两组间的比较 氟伏沙明(n=109) 安慰剂(n=94) 显著性检验 MADRS 总分 基线分值 双盲试验结束时的分值 MADRS 自杀分 基线分值 双盲试验结束时的分值 CGI 总分 基线分值 双盲试验结束时的分值 Covi 焦虑量表总分 基线分值 双盲试验结束时的分值 4.3+-2.8 7.8+-9.7 0+-0.2 0.3+-0.8 1.3+-0.5 1.8+-1.3 3.8+-1.0 4.7+-2.4 4.9+-2.7 12.5+-11.5 0.+-0.2 0.6+-1.0 1.3+-0.5 2.4+-1.7 3.9+-1.1 5.8+-3.0 差异显著 差异显著 差异显著 差异显著 表 2：氟伏沙明与安慰剂长程治疗抑郁症的常见不良反应发生率比较 不良反应项目 安慰剂 氟伏沙明 头痛 11% 5% 腹痛 3% - 烦躁 - 4% 失眠 - 4% 恶心/呕吐 3% 4% 偏头痛 1% - 总结： 抑郁症是一种复发性极高的疾病； 抗抑郁药物是目前情况下防止抑郁症复发的较好选择； 既往有关预防抑郁症复发的研究甚少，且多数方法不规范、不充分，难具说服力； 三环类抗抑郁药物对于抑郁症复发的预防可能有效，但因不良反应明显而难以贯穿始 终； 氟伏沙明能有效预防抑郁症的复发； 预防应用氟伏沙明的抑郁症患者即使病情复发，缓解期也相对较长； 氟伏沙明预防抑郁症复发的有效剂量为 100mg/日，同时该剂量也可以是治疗重症抑郁 症的有效剂量； 氟伏沙明有良好的耐受性，服药依从性较好，适于长期应用。 14 参考文献： 1. Bjork K. The effect of zimeclidine in preventing depressive episodes in recurrence depressive disorders-a double blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand 1983；68（suppl 308）：182-189. 2. Covi L，et al. Effects of psychotropic agents on primary depression，Psychopharmacol Bull 1981；17：100-103. 3. Hamilton M. A rating scale for depression，J Neurolog Neurosurg Psychiatry 1960；23：56-62. 4. Montgomery SA. Prophylaxis in recurrence unipolar depression：a new indication for treatment studies，J Psychopharmacol 1989；3（suppl 2）：47-53. 5. Montgomery SA，Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change ，Br J Psychiatry 1979；134：382-389. 6. Terra JL, Montgomery SA. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: results of a long- term, double-blind, placebo-controlled study Int Clin Psychopharmacology 1998; 13: 55-62. 15 抑郁症的长期治疗:预防复发与共患症 作者简介: Siefried Kasper 教授是澳大利亚 Vienna 大学的精神病学教授和精神医学部的主任。迄今已 发表相关学术论文和综述 450 余篇。Kasper 教授致力于精神障碍生物学基础和与之相应的 可能的治疗措施等研究；另外，他在精神病理学和临床领域也进行过广泛的探索。Kasper 教授还是一名出色的演说家，目前正积极的投身于抑郁症、焦虑症、其他精神疾病和痴呆 的研究计划。Kasper 教授同时在几个澳大利亚和国际相关专业学会的执行委员