抗肿瘤药物的分类和临床应用

恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化 疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的 抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和 研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括 生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1.破坏 DNA 结构和功能的药物 氮芥：烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的 亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中 停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1 期及 M 期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂 量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包 及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射 于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺：周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝 p450 酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环 磷酰胺口服后易被吸收，约 1 小时后血浆浓度达最高峰，在体内 t1/2 4-6 小时，约 50%由肾 脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋 巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经 母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。 静脉注射，联合用药一次 500mg/m2，每周静脉注射 1 次，连用 2 次，34 周为一疗 程。口服 50-100mg，每日 23 次，一疗程总量 10-15g。 不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎。膀胱炎等。超高剂量时可引起心 肌损伤及肾毒性。肝功能异常时可使 CTX 毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别 嘌呤醇及氯霉素等影响 CTX 代谢，CTX 代谢物对尿路有刺激，应用 CTX 时应多饮水。 顺铂（DDP）：高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头 颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等都有效。血浆半衰期长， 不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿 瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂：作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与 顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应 包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的 化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。 奥沙利铂：第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，临床与 5-Fu 和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。 最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，痛性痉挛，通常遇冷会激 发。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。症状 持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生是进行剂量调整的指征，有时需要中止治疗。剂量 限制性毒性是神经系统毒性。没有表现出严重的骨髓抑制或胃肠道反应，也没有表现出肾 脏毒性、心脏毒性及严重的听觉损伤。 给予奥沙利铂 130 mg/m2，静脉输注 2 小时，在 2 小时输液结束时，15% 的铂存在于 周围循环中，剩余的 85%迅速扩散到组织内或者随尿排出。奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋 白结合。主要经尿排出，当肾功能不全，清除率明显下降，其分布体积也显著下降。 奥沙利铂主要用于以 5-氟脲嘧啶持续输注为基础的联合方案中，推荐剂量为 85 mg/m2 静脉输注，每 2 周重复 1 次。应按照病人的耐受程度进行剂量调整。使用中不要与碱性药 物或氯化物，包括任何浓度的氯化钠一起使用。不能用铝制容器。奥沙利铂与铝接触后会 降解。 2.影响核酸生物合成的药物 2.1 胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶：氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道 肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内 转化为 5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA 的合成。对 RNA 的合成也有一定抑制作用。 5-FU 可以静脉及腔内注射。口服吸收不完全。一次快速推注 5-FU 后，血浆浓度高， 清除迅速，血浆半衰期为 10-20 分钟，主要在肝中进行代谢，由呼吸和尿中排出。在缓慢 静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低。不良反应有骨髓抑制，消化道反应， 腹泻等。用药期间应严格检查血象。 卡培他滨：口服后经肠黏膜迅速吸收，在肿瘤组织中转化成 5-氟尿嘧啶发挥细胞毒作 用。临床前研究表明：口服后肿瘤组织内的 5-FU 的浓度明显高于血液水平，降低了 5-氟 尿嘧啶对正常细胞的损害。对多种动物肿瘤疗效显著高于 5-FU。主要用于晚期乳腺癌、大 肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。 和多种抗肿瘤药物有协同作用。每日 2.5g/m2，连用 2 周休息 1 周。每日总剂量分早晚两次 于饭后半小时用水吞服。如病情恶化或产生不能耐受的毒性应停止治疗。 不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎、脱发、疲乏，黏膜炎，发热， 虚弱，嗜睡，头疼，味觉障碍，眩晕，失眠，中性粒细胞减少，贫血，脱水。近半数接受 本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液之治疗。 雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它 对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于 5-氟尿嘧啶。主要消除途径是以原型药物形式从肾脏 排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的 T1/2 明显延长，AUC 比正常肾功能患者增加 2 倍；约 314%随粪便排出。临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。推荐给药剂量为每次 3 mg/m2，每 3 周重复给药 1 次。 不良反应有血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少；胃肠道反应，腹 泻，恶心、呕吐、口腔炎；中枢神经系统，剂量相关性的乏力和不适；个别患者因腹泻和 长时间的呕吐引起血容量下降，可导致肾功能不全和急性肾衰竭；也有因肺出血引起死亡 的报道。体外研究表明，本药与 5-FU 可产生协同作用，作用的大小依赖于给药方案和剂 量。建议不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用。 2.2 DNA 多聚酶抑制剂 阿糖胞苷：作用于 S 期的周期特异性药物，并对 G1/S 及 S/G2 转换期也有作用。抑制 DNA 多聚酶活性从而影响 DNA 合成，对 RNA 和蛋白质的合成无显著作用。主要用于急 性白血病及消化道癌，但对少数实体瘤也有效。阿糖胞苷可使细胞部分同步化，继续应用 柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。不应与 5-FU 并用。不良反应主 要有骨髓抑制、消化道反应常见，少数病人可有肝功异常、发热、皮疹。用药期间应严格 检查血象。 双氟脱氧胞苷（吉西他滨）：双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制 和阿糖胞苷相似，代谢物在细胞内参入 DNA，作用于 G1/S 期。同时能抑制核苷酸还原酶 和脱氧胞嘧啶脱氨酶，有自我增效的作用。对多种实体肿瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在 氟尿嘧啶类失败后作为二线用药，能改善病人的生活质量；对局部晚期（期）和已经有 转移（期）的非小细胞肺癌作为一线应用。双氟脱氧胞苷对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、 子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效。剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和 血小板均较常见。轻到中度的消化系统不良反应如便秘、腹泻，口腔炎、发热皮疹等。 2.3 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤：抗叶酸药物，使细胞阻断在 S 期，并引起 DNA、RNA 及蛋白质合成的抑 制。用于急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等。可以口服、肌内注射、 动脉静脉注射或滴注，鞘内注射。吸收良好，1-4 小时达峰，消除曲线呈三相型，50与 血清蛋白结合，24 小时以原形排出 5090。在肝、肾及胸腹腔积液中潴留数周排除很 慢。 不良反应有骨髓抑制，口腔炎，恶心呕吐，腹泻，皮疹、肝肾功能损伤、脱发、肺炎、 吸收不良，骨质疏松，色素沉着等。用药期间应严格检查血象，肝、肾功能不全患者禁用。 培美曲塞：抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥 作用。体外试验可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶 等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。 在给药后的第一个小时，70%90%培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄。系统清除率 为 91.8 ml/min。与顺铂、叶酸、维生素 B12 联合应用时不影响本品的药代动力学。 联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。仅可静脉滴注，与顺铂联用，推荐剂 量为每 21 天 500 mg/m2，滴注超过 10 分钟。顺铂推荐剂量为 75 mg/m2，在本品滴注结束 后 30 分钟开始滴注，时间超过 2 小时。 主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血；也可见 恶心、呕吐、厌食、疲乏、腹泻、便秘、肝功能指标一过性升高、肾功能损害、胸痛、发 热、感染、口腔炎、咽炎、皮疹。 治疗必须同时服用低剂量叶酸或其它含有叶酸的复合维生素制剂。第一次给药开始前 7 天至少服用 5 次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后一次给药后 21 天可停服。 第一次给药前 7 天内肌肉注射维生素 B12 一次，以后每 3 个周期肌注一次，维生素 B12 给 药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：3501000 靏；维生素 B12 剂量 1000 靏。 预服地塞米松可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。地塞米松 4mg 口服每日 2 次，使用 培美曲塞前一天、给药当天和给药后 1 天连服 3 天。 2.4 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲：周期特异性药物，选择性杀灭 S 期细胞。主要用于慢性粒细胞性白血病，转 移性黑色素瘤，可作为同步化药物提高肿瘤对放化疗的敏感性。口服吸收迅速，主要经肾 排泄，可通过血脑屏障。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应等。 2.5 嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 6-巯嘌呤：抑制嘌呤的生物合成，对 DNA 和 RNA 的合成都有作用。口服吸收不全， 吸收后广泛地分布于各组织，约 20%与血浆蛋白结合，在脑脊液中浓度很低。口服半衰期 约为 1.5 小时，24 小时 50%由尿中排出。对急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效，对 恶性淋巴病和多发性骨髓瘤也有一定疗效。不良反应主要是消化道反应及骨髓抑制。用药 期间应严格检查血象。 3.干扰转录过程抑制 RNA 合成的药物 阿霉素（ADM ）：干扰转录过程，抑制 RNA 的合成也抑制 DNA 的合成，对细胞周 期各阶段均有作用。抗瘤谱广，对乏氧细胞也有效。静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈三 室模型，t1/2 分别为 8-25 分钟，1.5-10 小时，24-48 小时。大部分由胆汁排出，少量由尿 中排出，其中绝大部分以原形及阿霉素醇排出。广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴 瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。不良反应骨髓抑制、脱发、消化道反应均 较常见，可引起心脏毒性，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭。与所用总剂量相关，与原 先存在的心脏疾病无关，辅酶 Q10、维生素 C、E 等可降低心脏毒性。 柔红霉素：主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，缓解期短， 需与其他药物合并应用。在血中半衰期为 30-50 小时，由尿和胆汁中排出。 不良反应包括：骨髓抑制，口腔溃疡反应多发生在骨髓毒性之前，应即停药；胃肠道 反应，恶心、呕吐、腹痛、口腔溃疡；心脏毒性，可引起心肌损害，心律失常，严重者可 有心力衰竭。 表柔比星：多柔比星的同分异构体，其疗效与多柔比星相似，毒性尤其是心脏毒性低 于多柔比星。动物实验发现本品在心脏、脾脏、肾脏的浓度低于多柔比星；在体内代谢排 出均较多柔比星快。血浆蛋白结合率大于 90，血浆清除率高，不能透过血脑屏障。主要 经胆道排泄，对有肝转移和肝功能受损的病人，在血浆中的浓度维持时间较长，应适当减 低剂量。临床适应证与多柔比星相同。 吡柔比星：用于头颈部癌、乳腺癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌、宫颈癌、 恶性淋巴瘤和急性白血病等。体内分布较快，主要经胆道从粪便排出。毒副作用为骨髓抑 制，表现为白细胞减少和血小板减少，食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、乏力、发热，少 数有腹泻、肝肾功能损伤。脱发、心脏毒性和胃肠道反应较 ADM 为轻。静脉注射时药液 漏出，可引起局部炎症。 4.作用于 DAN 复制拓扑异构酶抑制剂 羟喜树碱（HCPT）：喜树碱的羟基衍生物，抑制拓扑异构酶 I，主要作用于 DNA 合 成期，对多种动物肿瘤有抑制作用。抗瘤谱较广，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。静脉 注射半衰期短，主要从粪便中排出。主要用于肝癌、大肠癌、肺癌和白血病。 不良反应主要是胃肠道反应和骨髓抑制，白细胞下降。少数病人有脱发、心电图改变 及泌尿道刺激症状，但远较喜树碱为轻。 伊立替康：半合成喜树碱的衍生物，特异性抑制 DNA 拓扑异构酶。体内被代谢为 有活性的 SN-38。SN-38 和伊立替康可诱导单链 DNA 损伤，从而阻断 DNA 复制，由此产 生细胞毒性，呈时间依赖性的，并特异性作用于 S 期。用于晚期大肠癌患者的治疗。与 5- 氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者，或作为单一用药，治疗经 含 5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。在单药治疗中 350mg/m2，静脉滴注 3090 分钟， 每三周一次。在联合治疗中，加 5-FU/亚叶酸（FA）的 2 周治疗方案：治疗推荐剂量 180mg/m2，每 2 周 1 次，持续静脉滴注 3090 分钟，随后滴注亚叶酸和 5-FU。持续使用 直到出现客观的疾病进展或难以承受的毒性时停药。 不良反应：胃肠道反应，迟发性腹泻是剂量限制性毒性反应，一旦发生，应立即开始 适当的治疗。第一次稀便，患者需开始饮用大量含电解质的饮料，并马上开始抗腹泻治疗。 推荐的抗腹泻高剂量的氯苯哌酰胺（首次服用 4mg，然后每 2 小时服用 2mg） ，治疗持续 到最后一次稀便结束后 12 小时，中途不得更改剂量。此药有导致麻痹性肠梗阻的危险，所 有患者以此剂量用药不得少于 12 小时，也不得连续用药超过 48 小时。当腹泻合并严重的 中性粒细胞减少症时，应用广谱抗生素预防性治疗。中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性， 是可逆转和非积蓄的。急性胆碱能综合征：主要症状为：早发性腹泻及腹痛、结膜炎、鼻 炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小等症状，应 用阿托品后好转。 药物相互作用：伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，本药具有抗胆 碱酯酶活性，可延长湖泊胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉组织作用 可能被拮抗。 拓扑替康：水溶性半合成喜树碱衍生物，抑制拓扑异构酶。临床用于初始化疗或序 贯化疗失败的转移性卵巢癌病人。对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。在体内 呈二室模型，分布非常快，很容易分布到肝、肾等血流灌注好的组织，单次 30 分钟静脉滴 注 1.5mg/m2，总 t1/2 为 2.4-4.3 小时，可进入脑脊液，在脑脊液中有蓄积。大部分经肾排泄， 其中 90在用药后 12 小时排泄，小部分经胆汁排泄，肾功能不全的病人清除率降低。 首次使用本品前，病人须有一定水平的基础中性粒细胞数和血小板数。推荐剂量为每 日一次，每次 1.5mg/m2，静脉输注 30 分钟，连续用药 5 天，每 21 日为一个疗程。对病情 未进展的病例，由于治疗起效较慢，建议至少使用本品 4 个疗程。在任何疗程中，如出现 严重中性粒细胞减少，下一疗程治疗剂量应减少 0.25mg/m2。也可先不考虑减量，而在下 一疗程治疗第 6 天使用 G-CSF。 不良反应包括血液学不良反应骨髓抑制白细胞减少是托泊替康剂量限制性毒性反应。 胃肠道反应恶心呕吐。脱发、神经系统毒性反应头痛等。 5.影响蛋白质合成和功能的药物 长春新碱：作于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制 RNA 多聚酶的活性，抑制细胞膜 类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。用于恶性淋巴瘤、急慢性白血病、小细胞肺癌及 乳腺癌，也用于卵巢癌、睾丸肿瘤、消化道癌及恶性黑色素瘤等。神经系统毒性较大，骨 髓抑制和消化道反应轻。用药期间应严格检查血象注射局部有刺激作用。对光敏感，应避 光保存，静脉时应避免日光直接照射。 长春地辛：抗瘤谱较广，与长春碱和长春新碱无交叉耐药性。周期特异性药物，用于 肺癌、恶性淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等。对白血病、头颈部癌、生殖细胞 肿瘤和软组织肉瘤也有一定疗效。骨髓抑制介于长春碱与长春新碱之间。引起白细胞减少， 对血小板影响不明显。神经毒性较轻，主要表现为感觉异常、深腱反射消失或降低、肌肉 疼痛和肌无力。与剂量有关，停药后可逐渐恢复。 长春瑞滨：作用近似长春新碱。主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。 骨髓抑制较明显，主要是白细胞减少。神经毒性较长春新碱要轻，主要表现为腱反射减低、 便秘，指（趾）麻木等。对静脉有刺激性，应避免漏到血管外，注药完毕后应再给 100- 250m1 生理盐水冲洗静脉。 紫杉醇：抗微管药物，对 G2 和 M 期敏感，有放射增敏作用。静脉滴注消除半衰期 5.3-17.4 小时，血浆蛋白结合率 90%，主要经肝脏代谢。用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌。对头颈部癌、食管癌、胃癌等也有一定的疗效。不良反应有：过敏反应；剂量限制 性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少；神经毒性；心血管毒性等。使用前应预防给 药防止过敏，在治疗过程中应观察是否有过敏发生。输注时应采用一次性非聚乙烯材料。 多西紫杉醇：促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，使小管的数量显著减少，并 可破坏微管网状结构。在细胞内浓度高，且潴留时间长。临床前研究表明本品与 CTX、VP-16、5-FU 联用有协同作用，但与 DDP、ADM 联合未显示协同作用。有放射增 敏作用。用于晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、胃癌、小细胞肺癌、胰 腺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。 不良反应有：剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少；过敏反应；体液 潴留和水肿；皮肤反应等。治疗期间要密切监测血象。为预防液体潴留综合征和过敏反应 推荐在用药前 1 天开始口服地塞米松，每次 8mg，1 日 2 次，连用 3 天或 5 天。 二、影响激素平衡的药物 1.抗雌激素类 托瑞米芬：非甾体类三苯乙烯抗雌激素衍生物，对雌激素受体有较高的亲和力。口服 后被迅速吸收，约 3 小时血药浓度峰值。药物血浆蛋白结合率大于 99.5%，食物对吸收程 度无影响，但可使达峰时间延迟 1.52 小时。大部分在肝脏代谢，主要通过 CYP3A 形成 N-去甲基代谢物，代谢物与原药具有相似的抗雌激素作用，但不如原药的抗肿瘤作用强。 排泄缓慢，主要以代谢产物形式随粪便排出，可有肠肝循环，约 10%以代谢产物的形式随 尿液排出。适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。推荐剂量为每 日一次，每次 60 毫克。常见的不良反应一般都为轻微，为面部潮红、多汗、子宫出血、白 带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、抑郁等。 2.芳香化酶抑制剂 依西美坦 Exemestane：不可逆的甾体芳香化酶选择性抑制剂，通过抑制芳香化酶来减 低雌激素以治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌。在绝经后妇女，5 mg 开始就显著地降低血 清雌激素水平，10-25 mg 时达到最大抑制。绝经后的乳腺癌病人用每日 25 mg 剂量治疗， 其全身的芳香化酶作用可降低 98%。 口服以后快速而广泛地吸收。餐后单次给予 25 mg 剂量，血浆平均峰浓度 2 小时之内 达到 18 ng/mL。食物有利于提高吸收，血浆水平比空腹情况下提高 40%。终末相半衰期约 为 24 小时。广泛分布于各组织，血浆蛋白结合率约为 90%。由 CYP 3A4 代谢，不抑制主 要的 CYP 同功酶，清除率很高，主要是代谢清除。 用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。口 服，推荐剂量为一次 25 mg，1 日 1 次，宜饭后服用。采用依西美坦的治疗应坚持直至肿瘤 进展。对肝肾功能不全患者无需剂量调整。 不良事件通常为轻度至中度。最常见的是面部潮红和恶心。其它包括疲劳、出汗增加 和头晕等。处于绝经前内分泌状态的妇女不可使用，所以，临床使用前应通过评估 LH、FSH 和雌二醇水平来确认妇女处于绝经后状态。 来曲唑 Letrozole：选择性的、非甾体类的芳香化酶抑制剂。在绝经后晚期乳腺癌患者 中，0.1-5 mg 剂量，可以使血浆雌二醇、雌酮从基线水平下降 75-95%。当剂量更高时，抑 制率升高。胃肠道吸收迅速完全，平均绝对生物利用度为 99.9%，进食可轻度降低来曲唑 的吸收率，但对其吸收程度无影响。血浆蛋白结合率 60%，在组织中分布迅速广泛，由细 胞色素 P450 同功酶 3A4 和 2A6 代谢，血浆的终末半衰期为 75-110 小时。每日服用来曲唑 2.5 mg，在 2-6 周内可达到稳态水平。 治疗绝经后、雌激素受体和/或孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者。推 荐剂量为 2.5 mg，每日 1 次。服用时可不考虑进食时间。不良反应均为轻度到中度，多是 由于雌激素减少引起。疲乏、胸痛、体重减轻全身痛恶心、呕吐等。 3.抗雄激素类 比卡鲁胺 Bicalutamide：非甾体类抗雄激素药物，临床使用消旋体，其抗雄激素作用 仅仅出现在（R）-结构对应体上。本药经口服吸收良好，血浆蛋白高度结合率 96%，被广 泛代谢，其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。与黄体生成素释放激素类似物或外 科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。每日 1 次，50 mg，应与黄体生成素释放激 素类似物或外科睾丸切除术同时开始。 不良反应包括面色潮红，瘙痒，乳房触痛和男性乳房女性化，腹泻、恶心、呕吐，乏 力，暂时性肝功改变等，体外研究表明，本药可以与双香豆素类抗凝剂如华法令，竞争其 血浆蛋白结合点。 其他激素类药物还包括：孕激素类，甲羟孕酮、甲地孕酮等；性激素类，雌激素己烯 雌酚等、雄激素，丙酸睾丸酮等；促黄体生成素释放激素，戈舍瑞林、亮丙瑞林等。 三、其他类 其他药物包括生物反应调节剂，干扰素、胸腺肽、白细胞介素等调节机体免疫功能的 药物，细胞分化诱导剂维甲酸、亚砷酸等，及近年来出现的作用于肿瘤发生和转移的不同 环节和新靶点新型的抗肿瘤药物，单克隆抗体、血管生成抑制剂、表皮生长因子受体拮抗 剂等。 伊马替尼：在细胞水平上抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶，胶囊剂的平均绝对生物利用度为 98%，约 95%与血浆蛋白结合，主要代谢产物是 N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原 药相似。伊马替尼可影响同时给予药物的代谢。清除半衰期为 18 小时，其活性代谢产物半 衰期为 40 小时，从大便中排泄 68%，尿中排泄 13%。约 25%为原药，其余为代谢产物。 用于治疗慢性粒细胞白血病急变期、加速期或干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术 切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤患者。对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者， 推荐剂量为 600 mg/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移 的恶性胃肠道间质肿瘤患者，推荐剂量为 400mg/日，均为每日 1 次口服，宜在进餐时服药， 并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留） 时，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 常见不良反应有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛及肌痉挛、浮肿和水潴留、疲劳、周身 浮肿、发热、体重增加、中性粒细胞减少、血小板减少和贫血、食欲不振、头痛、结膜炎、 流泪增多、胸水、鼻衄等。大约有 1-2%的患者发生严重水潴留，应定期监测体重，如体重 快速增加，应作详细检查，必要时采取适当支持治疗和处理措施。开始治疗前应检查肝功 能，治疗过程中应根据临床情况检查肝功能血象，必要时调整剂量。 同时服用伊马替尼和 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙）时必 须谨慎，伊马替尼暴露量增加；服用 CYP3A4 诱导剂苯妥英，伊马替尼的血浆浓度降低， 疗效减低。伊马替尼使 CYP3A4 底物（辛伐他丁）的平均 Cmax 和 AUC 分别增加 2 倍和 3.5 倍。可增加经 CYP3A4 代谢的药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和 HMGCOA 还原酶抑制剂等）的血浆浓度。伊马替尼在体外可抑制 CYP2D6、CYD2C9 和 CYD2C19 的活性，同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。避免同时使用含有扑 热息痛成分的药品。 吉非替尼 Gefitinib：选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，患者口 服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。平均绝对生物利用度为 59，进食对 吉非替尼吸收的影响不明显。分布广泛，平均清除半衰期为 48 小时。血浆蛋白结合率约为 90。主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。大部分通过粪便排泄，通过肾脏以原型和代谢物 的形式清除少于 4。 用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。既往化学治疗主要 是指铂剂和多西紫杉醇治疗。铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益。 成人推荐剂量为 250 mg，1 日 1 次，口服，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可 将片剂放于半杯饮用水中，不得使用其他液体，搅拌至完全分散（约需 10 分钟） ，口服药 液。以半杯水冲洗杯子饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 常见不良反应为腹泻、恶心呕吐、口腔粘膜炎，皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，结膜 炎、鼻衄血尿，呼吸困难等。治疗应监测间质性肺病发生的迹象，有间质性肺病时，应停 止使用，并进行的治疗。定期检查肝功能。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变。 吉非替尼主要通过 CYP3A4 代谢，可能会与同一肝酶代谢的药物发生相互作用。吉非 替尼很少有酶诱导作用，可有限地抑制 CYP2D6。与伊曲康唑（CYP 3A4 抑制剂）合用， 吉非替尼的平均 AUC 升高 80。同类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉 非替尼的代谢。与能明显持续升高胃酸的药物合用，可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47。与利福平（CYP3A4 诱导剂）合用吉非替尼的平均 AUC 降低 83。与 CYP 3A4 诱 导剂（如苯妥因、卡马西平、巴比妥类）合用可能降低疗效。与美托洛尔（CYP2D6 酶底 物）合用，使美托洛尔的暴露量升高 35。与其他由 CYP 2D6 代谢的药物同服，可能会 升高后者的血药浓度。服用华法林的患者中有 INR 增高和/或出血事件，应定期监测其凝血 酶原时间或 INR 的改变。 厄罗替尼 Erlotinib：人表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂。喹唑啉类，抑制磷酸化 反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的 HER- 1/EGFR 的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。 口服后，60%的埃罗替尼被吸收，食物可以将其生物利用度提高到 100%，血药浓度达 峰时间为 4 小时，生物半衰期约 36 小时，主要被 CYP3A4 代谢，CYP1A2 和 CYP1A1 参 与部分代谢。大部分由粪便排出，少量由尿液排出。 用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。与以铂类为基础的化疗方案 （卡珀+紫杉醇/顺铂+ 吉西他滨）联合用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗，疗 效不优于不含本品的化疗方案，因此不推荐如此使用。推荐剂量 150mg，最好在饭前 1 小 时或饭后 2 小时服用，直到病情进展或出现无法耐受的毒性。 同时使用埃罗替尼和酮康唑，前者的 AUC 增加，氟康唑，伊曲康唑，红霉素，克拉 霉素、茚巴那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素钙离子通道阻断 剂如地尔硫卓等都会抑制本品的代谢。与 CYP3A4 诱导剂利福平同时使用，埃罗替尼的清 除率提高，AUC 下降，巴比妥盐，苯妥英、利福喷汀、利福布汀、卡马西平、苯巴比妥等 也能够加速此药的代谢，降低血药浓度。 最常见的不良反应为皮疹和腹泻。定期进行肝功能检测。如果出现严重的肝功能损害， 应减量或中止使用。在治疗期间如果发生新的进展性的紧急症状，应中止使用本品，并进 行诊断学评价。腹泻的患者可以用易蒙停对症治疗，对于脱水或易蒙停无法控制的患者， 可以减量或中止治疗。皮肤反应严重的患者也应减量或中止治疗。同时服用 CYP3A4 抑制 剂的患者，应适当减少剂量。如果在治疗前使用了 CYP3A4 的诱导剂，则应考虑增加本品 的剂量。 曲妥珠单抗 Trastuzumab：重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人 表皮生长因子受体-2（HER2 ）的细胞外部位。抑制 HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。也 是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应的潜在介质。 适用于治疗 HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个 化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。作为单 一药物或与其它化疗药合用时建议初次负荷量为 4 mg/kg，90 分钟内静脉输入。应观察病 人是否出现输注相关症状。停止输注可控制输注相关症状，症状消失后可继续输注。维持 剂量每周用量为 2 mg/kg。不要静推或静脉冲入。可一直用到疾病进展。 不良反应主要有腹痛，乏力，胸背痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，厌食， 便秘，腹泻，皮肤瘙痒等。输液相关症状，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药 如苯海拉明治疗。单一药物使用时有心功能不全发生，与蒽环类药或紫杉醇联合使用时心 功能不全发生率升高。 利妥昔单抗 Rituximab：鼠/人嵌合的单克隆抗体，能够与跨膜 CD20 抗原特异性结合。 该抗原表达于 95%以上的 B 淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤（NHLs ） 。利妥昔单抗与 B 淋巴 细胞上的 CD20 结合并引起 B 细胞溶解的免疫反应。用于治疗复发或化疗耐药的惰性 B 细 胞性非霍奇金淋巴瘤。 单药治疗成人患者的推荐剂量为 375 mg/m2。静脉输注，每周 1 次，共用 4 周。在每 次输注本品之前 30-60 分