抗心绞痛药物的合理应用与临床进展-

20122013 学年 第一学期期末考试 抗 心 绞 痛 药 物 的 合 理 应 用 与 研 究 进 展 系 别 药学系 专 业 药学 班 级 280 学生姓名 张丽 学 号 44 二一二年十二月 1 抗心绞痛药物的合理应用与研究进展 张丽 摘 要：心绞痛是冠心病临床最常见的一种症状，其经典治疗药物硝酸制剂己有百余年历 史。抗心绞痛药物的发展始于 19 世纪 50 年代的亚硝酸异戊酯,该系列化合物治疗心绞痛已 有 100 多年的历史.随着钙拮抗剂和 受体阻滞剂的发展,心绞痛的治疗有了更多的选择,硝 苯地平和普萘洛尔分别是此两类药物的典型代表.近年来,雷诺嗪等新型药物的研发使抗心绞 痛治疗药物更加丰富。本文结合国内外文献就抗心绞痛药物的临床若干进展作一简述。 关键字：抗心绞痛药物；发作；应用时间；临床观察；治疗和预防； 用药观察 1 浅谈心绞痛 心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，由冠状动脉 供血不足、心肌暂时急剧缺血缺氧所致。心肌血氧供需失衡和血栓形成是导致 心绞痛的重要病理生理机制。影响心肌供氧的因素包括冠状动脉阻力、灌注压、 侧支循环和心室舒张时间，以冠状动脉阻力影响最为重要。当心肌供氧不足或 心肌耗氧量增多时即可导致心绞痛发作。因此，治疗上的主要途径是“开源节 能” ，即增加心肌氧供应，降低心肌耗氧。目前符合这种要求的药物主要有三类: -阻滞剂、硝酸盐和钙离子拮抗剂。要充分发挥这些药物的作用，注意患者不 同临床的特点，合理地运用药物治疗心绞痛。这样不但能减轻发作时的疼痛， 还能有效保护心脏，预防心绞痛心机梗死发作，防止病情恶化。 1 根据心绞痛的病理生理及临床表现，可分为三类： 稳定型心绞痛 （stabel angina ） ，又称劳力型心绞痛( exerti 1 angina ) ，最为常见。 此型患者均有冠脉粥样硬化。常在劳累、情绪激动、受寒或饱食时发作。 变 异型心绞痛（variant angina 或 Prinzmetal angina ） ，较少见。常因冠脉 痉挛引起心肌供血供氧不足。患者一般不伴有或仅有轻度冠脉粥样硬化。目前， 有学者将此型心绞痛列为不稳定型心绞痛。 不稳定型心绞痛（u nstable angina ） ，系指心绞痛发作频繁、日趋严重，疼痛持续时间超过 15 分钟。轻 度体力劳动或情绪激动即可诱发，是介于心绞痛和心肌梗死之间的症状，故又 称为“梗死前心绞痛” 。如不及时治疗，可引起急性心肌梗死、碎死、急性冠脉 综合征、心力衰竭等。故早期诊断和治疗极其重要。 1.1 发病机制 心绞痛的发病机制主要来自两方面： 动脉粥样硬化病变使冠状动脉的管 腔狭窄或闭塞； 冠状动脉发生痉挛。这两种发病机制可分别存在，也可同时 存在。这两种因素在一定条件下引起心肌缺血、缺氧而发病。其药物治疗也是 根据这两种机制而达到相对或绝对减轻心肌缺血之目的：一是扩张全身血管， 降低外周血管阻力。减轻心脏前、后负荷，减慢心率和减弱心收缩力，使心肌 耗氧量降低；二是扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，促进侧支循环，增加冠 脉血流量而增加心肌供血、供氧量。 2 抗心绞痛药物 抗心绞痛药物临床很多，药物特性各有差异，为能正确合理的选择使用， 因此必须首先了解关于抗心绞痛药物在临床治疗中的一些病理、生理基础及特 点。心绞痛最常见的病因是冠心病(冠状动脉硬化性心脏病)。发病主要机理是 脂质代谢紊乱，脂质(胆固醉、甘油三醋、极微低密度脂蛋白等)，血栓等物质 沉积于冠状动脉血管内膜层，以致管腔狭窄。在狭窄到一定程度，冠状动脉血 流受损，尚未达到阻塞，表现为损伤或心电图效应，无坏死改变，发生在很短 时间内由于剧烈疼痛，造成心肌缺血，引起心绞痛.又分为典型心绞痛和变异心 绞痛. 在临床上两者相同点是胸骨后疼痛并向下领、上肢尺侧传导.两者不同点是 变异性心绞痛自然出现，与用力或情绪有关，疼痛异常严重，持续时间长。呈 周期性发作，常在每天同一时间出现，隔数分钟重复出现，胸痛时间和减轻症 状的时间相等，多见男性，平均为 59 岁，多见糖尿病、高血压、肥胖症、吸烟 习惯等。在正常情况下心肌需要的血(氧)量与冠状动脉供血通过神经和体液的 调节而保持动态平衡.在冠状动脉的血氧量不能满足供应心肌所偏时，也就是说 心肌需血(氧)与冠状动脉供血氧两者之间比例发生失调时，导致心绞痛。因此， 首先选择抗心绞痛药物在临床上应用，不但能扩张冠状动脉以增加冠状动脉的 血流，减少心肌耗氧量。临床上有些药物只有一种作用，对缓解心绞痛确有一 定作用。若应用的药物虽能扩张冠状动脉，增加血液流量，在临床上有些患者 却明显地增加心肌耗氧最牛非但不能缓解心绞痛，甚至使之症状加重。 2 在临床实践中，如潘生丁是最常见冠状动脉扩张药物之一。长期临床应用 能促进冠状动脉侧枝循环的产生。在心肌呈中度缺血时，能通过增加冠状动脉 血流量而促进侧枝循环的建立。此药对周围血管扩张作用弱，仅对冠状动脉扩 张作用有显效。因此扩张冠状动脉占优势。潘生丁扩张动脉的作用是通过抑制 磷酸二醋酶，减少它对于环磷酸腺昔 cAMP 的破坏，提高 cAMP 浓度而实现的， 因为 cAMP 能使冠状动脉扩张。潘生丁有减少血小板粘性及抗血小板凝聚的作用。 这一轻度抗凝血作用对于具有高凝状态血液流变学改变及心绞痛反复发作的冠 心病人是一种很好治疗方案。因为此药可使血液粘度降低，血液加快，心肌供 氧增多。潘生丁被广泛地用以治疗心绞痛的冠心病患者。但与硝酸醋、亚硝酸 酷类药物相比，见效慢，口服治疗需要 2 月以上才能发挥最高的疗效，此药不 能立即缓解心绞痛。 现代研究表明，冠状动脉粥样硬化斑块形成、血栓形成和血小板聚集都是 3 诱发不稳定型心绞痛的重要因素，故在临床上使用抗血栓形成的药物和抗血小 板形成的药物来作为治疗心绞痛的治疗。硝酸甘油治疗心绞痛的作用机制主要 是可以使外周阻力和血压下降，扩张血容量降低前负荷、降低心肌耗氧量，硝 酸甘油还能改善缺血区域的供血量，使冠状动脉血流重新分配，增加缺血区的 血流量。其扩张全身动脉和静脉血管，对静脉舒张作用较动脉强，对较大的冠 状动脉也有明显的舒张作用。最小有效量就可明显扩张静脉血管，减少回心血 量，降低心脏心负荷，稍大剂量也可显著的扩张动脉血管，特别是较大的动脉 血管，也降低了心肌的耗氧量。其还能选择性的扩张较大的心外膜血管、输送 血管及侧 支血管，此外还能抑制脂肪分解酶的活性，改善心肌缺血区对糖的代 谢，促进氧合血红蛋白结合氧的解离以增加供氧量。 3 硝酸甘油作为硝酸酯类抗心绞痛一个代表药，尤其是治疗稳定型心绞痛的 首选药，可以用于预防疾病发作，控制急性发作，和发作频繁的重症心绞痛患 者使用。用于急性发作时，应采用舌下含服的方式，多次含服可采用口服制剂; 重症时，应首选硝酸甘油静脉滴注的方式，症状减轻时再改为口服给药。常见 的不良反应多是由于血管扩张所产生的继发反应，如头痛、皮肤潮红、眼内压 升高等。对于颅脑有外伤、颅内出血者禁用，青光眼患者以及严重肝或肾功能 损害者慎用，对硝酸酯类化合物过敏者慎用。持续使用 15 20 天较大剂量的 可产生耐药性，长期正常剂量使用也可出现耐药性，停药 1 2 周后可恢复。 减小和避免就要做到以下几点: 减少给药剂量，长期口服硝酸酯类药物预 防心绞痛者，应从小剂量开始，持续 1 个月或更长时间再增加剂量，可延后耐 药性的产生时间; 延长给药间隔时间，长期口服预防发生者，可采用早晚服用 的方式，拉长用药间隔时间; 补充含巯基的药物如卡托普利、甲硫氨酸等可以 对抗耐药性的发生，这样可以阻止耐药性的产生; 联合用药，硝酸酯类药物与 受体阻滞药合用，便可以长期服用且不产生耐药性， 受体阻滞药也是临床 中常用的抗心绞痛药物，用于稳定型和不稳定型心绞痛，二者合用通过各自不 同的作用机制而降低心肌耗氧量，达到互补增效的作用。近几年来医学专家学 者们认为心绞痛并非心肌缺氧及氧供需不平衡而来，而由于痉挛后释放“缓檄 肤”的致痛物质。血小板集聚释放。前列腺素导致血管内膜释放“环前列腺 素”使血管扩张，而血小板本身放的“血栓烷”使平滑肌血管收缩。导致心肌 缺血。 4 在临床上应用潘生丁治疗各类冠心病人的过程中，发现应用此药有一种严 重的副作用，在心肌急性缺血时，虽然增加总的冠状动脉血流量，但却又从心 肌缺血区“窃取”血流，缺血区的血供应更少。这就是冠状动脉“窃血”现象。 因为潘生丁主要作用扩张阻力性小冠状动脉，对大冠状动脉无作用，不能对冠 状动脉血流从心外膜向心内膜而重新分配。缺血区血管(包括冠状动脉侧枝循环)的 缺血反应通过自动调节，使其扩张到极大限度。此时潘生丁对这些血管不能再 起任何扩张作用。在潘生丁这一冠状动脉“窃血”现象仅见于冠状动脉侧枝循 环度狭窄而又发生急性缺血。这种情说在临床上并不多见. 权衡其利弊，作用超过副作用，仍选用潘生丁。如果病人在角药后心绞痛 症状反而加重，则可能出现冠状动脉“窃血”现象，应予以停药。在临床上最 佳抚书乙纹痛也可以联合给药.硝酸醋类包括硝酸甘油、亚硝截酷类药物等.这 类药物用于治疗心绞痛已有悠久厉史，至今仍然是首选药。近年来药理作用又 有了许多新的认识，过去认为硝酸甘油之所以能够缓解心绞痛是直接松弛冠状 动脉的平滑肌，从而增加冠状动脉血流量的结果。许多科学研究表明，冠状动 脉主分支因粥样硬化而阻塞时)主支阻塞处远端的阻塞(动脉)血管因缺血反应而 出现最大限度的代偿性扩张，所以硝酸甘油就不能再进一步扩张冠状动脉。 硝酸甘油的治疗作用是使周围血管(静脉为主)扩张，动脉扩张能降低外周 阻力，静脉扩张则能增加的贮血容量，从而减轻心脏的负荷。又由于静脉贮血 容量增加后，回心血量相对减少，心室内压力、心室壁张力等均能降低，患者 需氧量和耗氧量均明显减少，心绞痛也随之而减轻或消失。在临床应用上又发 现硝酸靡类药物能选奔性地捉进心内膜下层血流的供应，这一作用能使冠心病 心肌供氧量得到改善。硝酸甘油还能促进侧枝循环的开放和增加侧枝循环的血 流量而使缺血的心肌处的血流量得到改善， “电图改变 T 波升高.硝酸酷和亚 硝酸醋类药物又分为长效与短效的两类。 长效类有:硝酸异山梨醉酷:有舌下含服和口服两种。舌下含服 2 一 4 分 钟起效，持续时间约 2 一 5 小时;硝酸戊四醉:为口服制剂，约偏 1 小时左右 才能见效，持续时间约为 46 小时. 短效类有：亚硝酸异戊靡:应用时将瓶置手帕内击碎后立即吸入，30 秒钟 发挥作用，但其持续时间很短，仅 10 分钟左右.硝酸甘油片:舌下含服，由粘膜 迅速吸收，13 分钟见效，持续约 30 分钟左右，如果经 5 分钟后心绞痛仍不缓 解，即可认为此药无效。长效的抗心绞痛药物虽然见效后作用持续较久，但可 使机体对硝破醋类药物产生耐受性.因此当心绞痛发作时，必须首选短效类药物， 以期迅速控制症状.预防心绞痛的发作，使用长效类药物的见效时间于诱发心绞 痛前适时含服或口服。可预防心绞痛的发作，心电图表现 S 一 T 段及 T 波正常。 硝酸酿及亚硝酸酷类药物可能引起头痛、眩晕低血压、心动过速、面红灼热感、 耳鸣等副作用，剂量增加副作用亦更大。减少副反应，短效药物开始应用剂量 宜偏小。如硝酸甘油，先给半片(0.25mg)舌下含服较为安全，不应在药物作用 时间内多次反复服，会造成周围血管过度扩张的副反应，甚至会一时性昏厥。 5 长期应用这类药物会产生耐药性，停药 10 天以后，可以恢复原来的疗效。因此 给药之前应注意药物是否受热、受潮、接触空气、日光及过期而失效，此药必 须放置密闭有色玻璃瓶内，临床应用在有效期内使用。上述一些抗心绞痛药物 在临床上应用是很多很广的，为更好的给患者解除病痛，我们继承祖国中医、 中药传统适当选用一些中草药与中成药一类制剂，如:复方丹参注射液、益心丸、 利心丸、冠心舒合丸等。为此在应用抗心绞痛药物，仍注意观察病情，合理结 合临床应用。 5 3 抗心绞痛药物的合理选用 3.1 针对心绞痛的病理基础选择用药 劳力性心绞痛是由运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的心绞痛。在 运动或情绪激动等情况下发生，休息后缓解。其病理基础为冠状动脉粥样硬化 所致的冠状动脉固定狭窄。耗氧量的增加是供需矛盾的主要方面，治疗应针对 性的降低心肌耗氧量。在这方面，-阻滞剂比较理想，其能减慢心率，降 低心肌收缩力，使心肌耗氧量减少，故应首选。而钙离子拮抗剂硝苯啶，一方 面对已形成固定狭窄的冠状动脉无扩张作用，但对狭窄动脉周围的冠状动脉大 幅度扩张，从而使侧支循环从患侧向健侧倒流( 窃流现象) ，使缺血区血流进 一步减少; 另一方面，小动脉扩张后引起反射性心率增快，心肌收缩力增强， 血中儿茶酚胺增高，心肌耗氧量增加，故单纯选用不利于劳力性心绞痛的控制， 甚至导致部分患者心绞痛恶化。自发性心绞痛与心肌需氧量无明显关系，在休 息状态下发生，其病理生理基础为冠状动脉痉挛，使血氧供应减少，不能满足 心肌正常血氧需求，发生心绞痛。治疗应针对性的选用能够解除冠状动脉痉挛 的钙离子拮抗剂和硝酸盐类药物，而 -阻滞剂能诱发冠状动脉痉挛，不易单 独选用。混合性心绞痛有劳力性和自发性心绞痛混合两个特点，由冠状动脉的 病变使冠状动脉血流贮备固定地减少，同时又发生短暂的再减损所致，既有冠 状动脉临界性狭窄，又有冠状动脉痉挛，故应联合应用 3 类药物。 3.2 根据发作规律，调整用药时间变异型心绞痛发作多 见于后半夜或凌晨睡眠欲醒或醒后时，应睡前服药，甚至凌晨叫醒患者服 药。有些患者晨起后首次劳力型心绞痛，即晨起后轻微活动出现心绞痛，在中 午或下午参加重劳动而不引起发作，这类患者应注意起床前用药。如患者在排 便时出现心绞痛，应在排便前先含化硝酸甘油。 3.3 根据病情需要用药，注意避免不良反应 根据病史、体检及实验室检查结果进行全面分析，估计病情的严重程度。 轻者可仅给予保健性药物和硝酸甘油或硝酸异梨醇，重者可联合用药。抗心绞 痛药硝酸梨酯可与 -阻滞剂或钙通道阻滞剂合用，较好的配合为饭前服 -阻 滞剂或钙通道阻滞剂，饭后服硝异梨醇。硝苯啶与 -阻滞剂联用可增加疗效， 而副作用相互抵消; 但异与 -阻滞剂副作用相同，都具有负性肌力、负性频 率及负性传导作用，禁忌联合使用静脉制剂，否则会引起严重的心动过缓、低 血压、心功能减退，甚至停搏，口服制剂的联合应用也应极谨慎。 6 3.4 合并其他病症时，选择药物应权衡利弊 伴有心力衰竭者，应避免使用 -阻滞剂，而选用硝酸酯和( 或) 硝苯啶， 但应注意有无血压下降和心动过速。伴有高血压时宜选用 -阻滞剂硝苯啶并 可合并应用硝酸酯。伴有室性或室上性快速心律失常的心绞痛患者可选用 - 阻滞剂或异搏定，但预激综合征并发房颤、房扑者不易使用。有病窦综合征、 窦性心动过缓或房室传导阻滞者，适用硝酸酯和硝苯啶，不用 -阻滞剂、异 搏定和硫氮杂卓酮。急性心肌梗死存活者再发心绞痛，使用 -阻滞剂有一定 的预防再梗死和猝死的作用。 3 抗心绞痛药物的临床进展 根据心绞痛发病节律特点和抗心绞痛药物的作用维持时间，将抗心绞痛药 物的常规应用时间进行调整，以缩短夜间用药间隔时间。两年来用药观察，收 到了良好的效果，现提出与同道共同商讨，以便进一步临床观察应用。心绞痛 是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。 心绞痛常发生于劳力或情绪激动时，典型的心绞痛常在相似的条件下发生，但 有时同样的劳力只在早晨而不在下午发生，提示与晨间痛阂有关。还报据道， 心绞痛的发作存在着典型的生物节律，以晨 6 时至 11 时为发作高峰。因这段时 间纤溶活性下降，抗凝血酶.水平降低，血小板聚集率增加，交感神经张力增高， 也与清晨自主神经调节的突然变化所产生的扳机作用有关。 7 另据临床观察、夜间到清晨心绞痛的发病也不少见。因冠心病患者本来就 冠状动脉硬化，血液粘稠度高，血流速度慢，再由夜间迷走神经兴奋，心率减 慢等因素也常诱发心肌急剧缺血缺氧导致心绞痛发生。心绞痛发作后的治疗和 预防按常规的用药方法，每日最后一次为下午 4 时，根据抗心绞痛药物的作用 维持时间(消心痛 46 小时，心痛定 45 小时)，显然难以控制夜间至清晨的心 绞痛发作。因此，夜间或睡前加服药物 1 次，日间的服药时间分别向前后延长， 使机体维持了有效的血药浓度，并保证了药物维持时间的连续性，故可收到良 好的防治效果。也符合有人强调的抗心绞痛行之有效的治疗，应在整个 24 小时