持续血液净化治疗急性重症胰腺炎的疗效及机制研究

持续血液净化治疗急性重症胰腺炎的疗效及机 制研究 Clinical Effects and Mechenism Study of Severe Acute Pancreatitis Patients in Treatment of Continuous Blood Purification 摘 要 目的：探讨持续血液净化治疗急性重症胰腺炎的疗效及及作用机制。 方法：选取我院 2011 年 2 月-2013 年 12 月收治行急性重症胰腺炎（SAP）患者 240 例作为研究对象，均符合急性重症胰腺炎诊治指南 （2006 年）SAP 诊断标准，即 急性胰腺炎并发脏器功能障碍或局部坏死、出血及假囊肿，腹部明显压痛、反跳痛、 腹胀、包块及肠鸣音减弱，严重代谢功能障碍包括低钙血症（1.87mmol/L ） ， APACHEII 评分8 分。年龄 25-80 岁；排除临床怀疑但未经 CT 及血淀粉酶或脂肪 酶检查；轻症胰腺炎；爆发性胰腺炎；慢性胰腺炎急性发作；严重心脑肝肾功能障碍； 恶性肿瘤；妊娠哺乳期女性。入选患者采用随机数字表法分为对照组（120 例）和观 察组（120 例）；两组患者入院后均给与禁食、胃肠减压、镇痛、胰酶抑制、抗生素 2 预防应用及肠外营养支持等对症干预治疗；治疗组患加用持续血液净化（CBP）治疗。 评价指标：两组患者一般情况的比较：包括性别、年龄、血淀粉酶、 WBC，APACHEII 评分，CRP，ALT ，AST，LDH 及血钙水平；两组患者临床疗 效比较：治愈，腹痛、腹泻、腹部压痛及包块等临床症状体征完全消失，腹部 CT 显 示胰腺部位无积液；好转，腹痛、腹泻、腹部压痛及包块等临床症状体征明显缓解， 腹部 CT 显示胰腺部位见少量积液；未愈，腹痛、腹泻、腹部压痛及包块等临床症状 体征无变化或加剧，腹部 CT 显示胰腺部位积液明显；死亡，临床死亡； 两组患者 实验室指标水平比较，即于治疗前和治疗后 6d 进行炎症和肝功能相关指标检测，其 中炎症指标包括 WBC，CRP ，肝功能指标包括总胆红素（TBIL） ，ALT ，AST ，LDH 及血钙水平；两组患者治疗前后氧合指数（PaO 2/FiO2） ；两组患者住院天数。统 计学处理：本次研究采用 Epidata3.02 完成数据的双平行录入，并完成逻辑纠错和查 重，统计学分析应用 SPSS17.0 软件进行，计量资料均以（均数标准差）的形式表示， 采用 t 检验；计数资料采用 2 检验。检验水准取 0.05，P 0.05） 。 3、两组患者治疗前后炎症指标水平比较 对照组患者治疗前后 WBC 和 CRP 水平分别为（1.750.42）mmol/L， （1.830.46） mmol/L， （21.055.72）d；观察组患者治疗前后血钙水平和住院时间分别为 （1.770.43）mmol/L， （2.140.55）mmol/L， （14.743.53）d；两组患者治疗前 WBC 和 CRP 等炎症指标水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ；对照组患者治疗前后 WBC 水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ，但 CRP 水平显著优于治疗前（P0.05） ； 对照组患者治疗前后 TBIL、ALT 、AST 和 LDH 等肝功能指标水平比较差异无统计 学意义（P 0.05） ；但观察组患者治疗后 TBIL、 ALT、AST 和 LDH 等肝功能指标水 平均显著优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05） ；两组患者治疗后血钙水平较治疗前显 5 著改善，且观察组患者血钙水平改善程度优于对照组（P 0.05). 2. The comparison of clinical total effects between 2 groups The cases of heal, better, no heal and death of control group was 35 cases, 71 cases, 9 cases, 5 cases for 29.17%, 59.17%, 7.50%, 4.16% in total. The cases of heal, better, no heal and death of observation group was 33 cases, 74 cases, 8 cases, 5 cases for 27.50%, 61.67%, 6.67%, 4.16% in total. There was no statistical significantly difference between 2 groups in clinical total effects (P 0.05). 8 3. The comparison of inflammatory index before and after treatment between 2 groups The MMSE scores before, in 1d and 7d after surgery of control group was （25.724.32） points, （20.253.37） points, （23.863.94） points; the MMSE scores before, in 1d and 7d after surgery of observation group was （25.654.29）points, （24.354.11）points, （26.454.45） points. There was no significant differences in WBC level before and after treatment of control group（P 0.05）. The CRP level after treatment of control group was significant better than before treatment（P0.05）. The inflammatory index after treatment of observation group was significant better than control group（ P0.05 ）. 4. The comparison of liver function before and after treatment between 2 groups The levels of liver function including TBIL, ALT, AST and LDH before treatment of control group was separately （45.557.32）umol/L, （127.6935.27）U/L, （190.3637.48）U/L, （780.95124.60）U/L; the levels of liver function including TBIL, ALT, AST and LDH after treatment of control group was separately （46.097.48） umol/L, （132.45 36.20） U/L, （200.6239.87）U/L, （740.33118.59）U/L; the levels of liver function including TBIL, ALT, AST and LDH before treatment of observation group was separately （44.70 7.56）umol/L, （131.2738.13）U/L, （198.3938.64） 9 U/L, （805.65130.29）U/L; the levels of liver function including TBIL, ALT, AST and LDH after treatment of observation group was separately （29.435.36）umol/L, （50.6315.27）U/L, （105.7719.17）U/L, （429.4578.38）U/L; there was no significant differences in liver function including TBIL, ALT, AST and LDH before and after treatment of control group（P 0.05）. The liver function including TBIL, ALT, AST and LDH after treatment of observation group was significant better than control group（ P0.05 ）. 5. The comparison of serum calcium level before and after treatment and hospital staying time between 2 groups The serum calcium level before and after treatment and hospital staying time of control group was separately （1.750.42）mmol/L, （1.83 0.46）mmol/L, （21.055.72）d; the serum calcium level before and after treatment and hospital staying time of control group was separately （1.770.43）mmol/L, （2.14 0.55）mmol/L, （14.743.53）d; there was no significant differences in serum calcium level before treatment between 2 groups（P 0.05）. The serum calcium level after treatment of observation group was significant better than control group（P0.05）. The hospital staying time of observation group was significant shorter than control group（P0.05）. 10 Conclusion 1. Continuous blood purification is helpful to improve the therapeutic effect in patients with SAP. 2. Continuous blood purification has the advantage of improving inflammatory indexes, protecting liver function and shorten the treatment time in patients with SAP. 3. The treatment mechanism of continuous blood purification treated on SAP may be related to effectively removal of cytokines, reduce circulating in flammatory cytokines peak level, reduce or avoid the stimulation of inflammatory factor in excess of the immune cells to prevent the subsequent inflammatory cascade response. Key words CBP; SAP; clinical effects; mechanism of action 11 目 录 一、引言 .12 二、临床研究21 2.1 资料与方法 21 2.1.1 病例来源.21 2.1.2 纳入标准 .21 2.1.3 排除标准 21 2.1.4 分组标准 .22 2.2 方法.22 2.3 评价指标.22 2.4 数据统计处理.23 三、结果24 3.2 两组患者基线资料比较.24 3.2 两组患者临床疗效比较.24 3.3 两组患者治疗前后炎症指标水平比较.25 3.4 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较.25 12 3.5 两组患者治疗前后血钙水平和住院时间比较.25 四、讨论26 五、结论 六、结语 参考文献 综述 重症急性胰腺炎的治疗进展 一、营养支持28 二、生长抑素及其衍生物 28 三、胰酶抑制剂 28 四、抗生素 28 五、生长激素 28 六、糖皮质激素 28 七、抗胰蛋白酶动脉灌注28 八、连续血液净化 28 参考文献 致谢 13 引言 急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是消化科常见急重症类型之一，是由多种 病因诱发胰酶过度激活，自身消化及局部炎症反应为主要临床表现，部分患者伴有其 他器官功能衰竭。已有研究显示，超过 70%AP 患者呈自限性改变，但部分患者病情 进展，临床死亡率约为 5%-10%1。 急性胰腺炎的最常见病因为胆管结石和酗酒，其中酗酒诱发男性急性胰腺炎风险 高于女性 3-4 倍 2。但需要注意不同国家、不同时期和不同人群中急性胰腺炎 主要 诱发病因也在逐渐改变改变。中国上海近期急性胰腺炎病历资料回顾性研究显示，急 性胰腺炎 发病与胆结石、感染、酗酒、暴饮暴食及年龄等密切相关 3-4。而儿童急性 胰腺炎发生原因中外伤、感染以及药物中毒等所占比例最高 5；其中外伤可引起胰腺 管腔损伤或破裂，诱发胰淀粉酶、脂肪酶水平异常升高，胰腺组织供血不足，多为钝 性腹部外伤造成，主要由脊柱挤压粉碎胰腺腺体所致 6-7。而药物诱发急性胰腺炎发 生率极低，有研究显示，药物性急性胰腺炎亚洲人群发生率约为 1.4%-2%，且超过 90%为自限性病变 8；现有报道显示，可能诱发急性胰腺炎药物包括硫唑嘌呤，磺胺 类，四环素，丙酸，去羟肌苷，甲基多巴、雌激素，氨基水杨酸化合物及糖皮质激素 等；而部分学者认为与急性胰腺炎发生有关药物最多可达 80 余种 9-10。依据临床报 道和实验研究将可能诱发急性胰腺炎药物危险性划分为三类：I 类药物是指有20 个 14 相关药物病例报告及多次曝光药物；II 类药物是指有 10-19 个病例报告或无再暴露药 物；III 类药物是指其他与急性胰腺炎发病相关联药物。 由感染诱发急性胰腺炎约占 急性胰腺炎总发病例数 1%，且相较于胆源性急性胰腺炎，感染性急性胰腺炎症状轻 微，预后良好 11-12；感染性急性胰腺炎主要因大量病原体经血液或淋巴液侵袭胰腺所 致；常见病原菌类型包括病毒和细菌，其中柯萨奇病毒，艾柯病毒和水痘带状疱疹等 病毒多见于儿童急性胰腺炎 13。而细菌常见类型有钩端螺旋体，肺炎支原体，沙门 氏菌及弯曲杆菌等。近年来急性胰腺炎患者基因突变诱发这一观点开始被接受；绝大 部分急性胰腺炎患者急性胰腺炎由胆石阻塞或酗酒引起，不需行基因检测；但对于无 明确诱因的周期性急性胰腺炎发生遗传可能性极高，包括阳离子胰蛋白酶原基因 （PRSS1） 、SPINK1 或 CFTR 等常染色体显性突变。其中 RSS1 基因突变是临床最常 见急性胰腺炎诱发突变类型之一，可导致胰蛋白酶原被激活为胰蛋白酶能力异常亢进， 诱发胰腺组织严重自身消化 14-16。急性胰腺炎遗传性与青少年慢性胰腺炎和胰腺癌发 生密切相关。而 SPINK1 基因突变主要课诱发急慢性胰腺炎，通过竞争性结合胰蛋白 酶结合位点发挥作用 17。 世界范围对急性胰腺炎发病机制尚未完全阐明，迄今仍存在诸多争议，多种理论 均被用于解释急性胰腺炎发生发展过程。当前急性胰腺炎发病理论主要包括“胆胰管 共同通路理论” ， “胰腺自身消化理论” ， “胆石迁移理论” ， “酶的活性理论” ， “激肽和 15 激活补体系统理论” ， “微循环障碍理论”及“白细胞过度激活理论” 18-20。 急性重症胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）是急性胰腺炎类型之一，以 合并多脏器功能衰竭为主要特征，且预后较差。重症急性胰腺炎患者病因复杂，病情 进展迅速，并发症较多，少数病情严重重症急性胰腺炎患者可见胰腺出血坏死，部分 合并胰腺坏死及囊肿 21。但国内外学者最新研究认为只有 “白细胞过度激活” 理 论能够科学解释 AP 复杂病理生理过程；而已有研究亦证实， SAP 患者机体促炎症 细胞因子水平异常升高是病其病情进展关键机制之一 22-23。AP 患者胰腺局部炎症、 坏死改变可刺发挥机体巨噬细胞等炎症细胞刺激作用，诱发促炎性细胞因子过度释放 以及后续瀑布样连锁反应；而机体促炎症细胞因子水平越高，SAP 患者死亡率越高 24-26。故早期有效降低炎症细胞因子水平在降低 SAP 死亡率，改善预后方面作用关 键。 持续血液净化（Continuous Blood Purification，CBP）是一种具有低阻力、高效 能优势，能够缓慢、连续清除机体炎症细胞因子等优势的净化血液方式。相较于其他 血液净化方式，它可最大限度发挥类似于肾脏清除功能，有效排泄机体水分和溶质， 吸附其中炎性介质及促炎性细胞因子，并降低机体内毒素水平；临床研究显示，CBP 有助于恢复机体免疫调节和重要脏器正常功能 27-28。 本次研究选取我院 2011 年 2 月-2013 年 12 月收治行急性重症胰腺炎（SAP）患 16 者 240 例作为研究对象，均符合急性重症胰腺炎诊治指南 （2006 年）SAP 诊断标 准，并排除临床怀疑但未经 CT 及血淀粉酶或脂肪酶检查；轻症胰腺炎；爆发性胰腺 炎；慢性胰腺炎急性发作；严重心脑肝肾功能障碍；恶性肿瘤；妊娠哺乳期女性。入 选患者采用随机数字表法分为对照组（120 例）和观察组（120 例）；两组患者入院 后均给与禁食、胃肠减压、镇痛、胰酶抑制、抗生素预防应用及肠外营养支持等对症 干预治疗；其中对照组患者根据病情进展情况给予连续性血液透析滤过 （CVVHDF），连续静脉一静脉血液滤过透析（CVVHD）或连续静脉-静脉血液滤过 （CVVH）治疗，治疗组患者则给予持续血液净化（CBP ）治疗；比较两组患者性别、 年龄、血淀粉酶及 APACHEII 评分等基础资料，临床疗效，治疗前、治疗后 6d 炎症 和肝功能相关指标水平及住院天数等，探讨持续血液净化用于急性重症胰腺炎治疗作 用机制。 临床研究 17 一、资料与方法 1.1 研究对象 选取我院 2011 年 2 月-2013 年 12 月收治行急性重症胰腺炎（SAP）患者 240 例作为 研究对象。 1.2 病例纳入标准 符合急性重症胰腺炎诊治指南 （2006 年）SAP 诊断标准，即急性胰腺炎并发脏 器功能障碍或局部坏死、出血及假囊肿，腹部明显压痛、反跳痛、腹胀、包块及肠鸣 音减弱，严重代谢功能障碍包括低钙血症（1.87mmol/L ） ；APACHEII 评分8 分；年龄 25-80 岁；均签署知情同意书，自愿加入研究。 1.3 病例排除标准 临床怀疑但未经 CT 及血淀粉酶或脂肪酶检查； 轻症胰腺炎；爆发性胰腺炎； 慢性胰腺炎急性发作；严重心脑肝肾功能障碍；恶性肿瘤；妊娠哺乳期女性； 无法完成术后随访者。 1.4 分组标准 入选患者采用随机数字表法分为对照组（120 例）和观察组（120 例）。利用随 机数字法分组主要分为三个步骤： 第一步：对总体的各个个体进行编号。 18 这里所谓编号就是编数字号码，编码方法与总体中个体多少有关，具体编码方法 如下： 当个体数小于或等于 100 时，可编为两位数字号码，如：总体的个数为 100，其 编号为 00，01，02，99； 当个体数小于或等于 1000 时，可编为三位数字的号码，如：总体个数为 500， 其编号 000，001，002，499； 当个体数小于或等于 10000 时，可编为四位数字的号码，如：总体数为 7560， 其编号为 0000，0001，0002，7559； 这样的编号是为了便于使用随机数表。 第二步：选定抽样开始的数字。 为了保证所选数字的随机性，要严格注意以下三点：首位数字要随机选取； 应在面对随机数表之前就指出开始数字的纵横位置，例如：选第 8 行第 10 列位置的 数字为开始抽样的数字；根据所选数字的纵横位置，在表中查清所选的数字是几， 例如：第 8 行第 10 列数字是 9。 第三步：抽取样本号码。 从选定的数字开始，按照对个体所编的号码位数如：两位或三位或四位 ， 沿着同一个方向，向右，或向左，或向上或，向下两位、两位或三位、三位或四位、 19 四位一直读下去，就会得到一系列两位数字号码，或三位数字号码，或四位数字号码， 在这些号码里，按抽取的顺序依次把不在编号内的号码去掉，重复号码只取一个，按 照这个过程继续下去，直到取到样本量足够为止。为了便于操作，特别是为了知道所 抽取的每一个号码是否与前面得到的号码重复，可将总体中所有号码先按顺序列出， 每抽出一个号码时就在其中的相应号码中做一个记号，这样就知道后面的号码是否被 选中。 二、方法 两组患者入院后给予对症治疗，包括：禁食、持续性胃肠减压，降低患者腹 胀感，同时提高回心血量；补充电解质，纠正酸碱平衡紊乱，改善微循环功能，防 止患者出现休克；给予患者肠外营养支持，避免经肠内营养加重患者的症状；一 经确诊后给予患者解痉镇痛治疗，改善临床症状；给予患者适当的抑酸制剂，降低 胰酶的分泌；积极治疗并预防各类局部或是全身性的并发症；治疗组患者则在此基 础上加用持续血液净化（CBP ）治疗 三、评价指标 两组患者一般情况的比较：包括性别、年龄、血淀粉酶、WBC ，APACHEII 评分， CRP，ALT， AST，LDH及血钙水平；两组患者临床疗效比较：治愈，腹痛、腹泻、 腹部压痛及包块等临床症状体征完全消失，腹部CT 显示胰腺部位无积液；好转，腹 20 痛、腹泻、腹部压痛及包块等临床症状体征明显缓解，腹部CT 显示胰腺部位见少量 积液；未愈，腹痛、腹泻、腹部压痛及包块等临床症状体征无变化或加剧，腹部CT 显示胰腺部位积液明显；死亡，临床死亡；两组患者实验室指标水平比较，即于治 疗前和治疗后6d进行炎症和肝功能相关指标检测，其中炎症指标包括WBC ，CRP ， 肝功能指标包括总胆红素（TBIL） ，ALT ，AST ，LDH及血钙水平；两组患者治疗 前后氧合指数；两组患者住院天数。 四、统计学处理 本次研究采用 Epidata3.02 完成数据的双平行录入，并完成逻辑纠错和查重，统计学 分析应用 SPSS17.0 软件进行，计量资料均以（均数标准差）的形式表示，采用 t 检 验；计数资料采用 2 检验；连续性数据采用方差分析(ANOVA)进行分析。检验水准 取 0.05，P0.05） ；见表 1。 22 表 2 两组患者临床疗效比较 n,% 组别 例数 治愈 好转 未愈 死亡 对照组 120 35(29.17) 71(59.17) 9(7.50) 5(4.16) 观察组 120 33(27.50) 74(61.67) 8(6.67) 5(4.16) 3、两组患者治疗前后炎症指标水平比较 对照组患者治疗前后 WBC 和 CRP 水平分别为（1.750.42）mmol/L， （1.830.46） mmol/L， （21.055.72）d；观察组患者治疗前后血钙水平和住院时间分别为 （1.770.43）mmol/L， （2.140.55）mmol/L， （14.743.53）d；两组患者治疗前 WBC 和 CRP 等炎症指标水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ；对照组患者治疗前后 WBC 水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ，但 CRP 水平显著优于治疗前（P0.05） ； 对照组患者治疗前后 TBIL、ALT 、AST 和 LDH 等肝功能指标水平比较差异无统计 学意义（P 0.05） ；但观察组患者治疗后 TBIL、ALT、AST 和 LDH 等肝功能指标水 平均显著优于对照组，差异有统计学意义（P0.05） ，提示 CBP 用于 SAP 治疗在效果方面无明显优势，这可能因入选样 30 本例数较少有关，还需进一步扩大研究人数加以确证。 对照组患者治疗前后 WBC 和 CRP 水平分别为（1.750.42）mmol/L， （1.830.46） mmol/L， （21.055.72）d；观察组患者治疗前后血钙水平和住院时间分别为 （1.770.43）mmol/L， （2.140.55）mmol/L， （14.743.53）d；两组患者治疗前 WBC 和 CRP 等炎症指标水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ；对照组患者治疗前后 WBC 水平比较差异无统计学意义（P 0.05） ，但 CRP 水平显著优于治疗前（P0.05） ； 对照组患者治疗前后 TBIL、ALT 、AST 和 LDH 等肝功能指标水平比较差异无统计 学意义（P 0.05） ；但观察组患者治疗后 TBIL、ALT、AST 和 LDH 等肝功能指标水 平均显著优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05） ；两组患者治疗后血钙水平较治疗前显 著改善，且观察组患者血钙水平改善程度优于对照组（P 0.05） ；观察组患者住院时 间均显著少于对照组，差异有统计学意义（P 0.05） ，则表明 CBP 可有效降低 SAP 患者机体血钙水平，加快机体康复进程，但具体机制还需更深入基础研究证实。 结合以上临床试验结果，CBP 用于 SAP 治疗，以吸附和滤过两种方式迅速清除机体 过量细胞因子，降低循环系统炎症因子峰值水平，拮抗高炎症因子水平对于机体免疫 细胞刺激强度，发挥后续炎症级联反应（瀑布效应）阻断作用，从而达到预防和治疗 SAP 的目的。 32 结论 1、持续血液净化有助于提高 SAP 患者临床疗效。 2、持续血液净化在改善 SAP 患者炎症指标，保护肝功能，改善呼吸功能及缩短治疗 时间方面具有优势。 3、持续血液净化用于 SAP 治疗机制可能与其能够有效清除机体细胞因子，抑制循环 炎症因子水平提高，拮抗高水平炎症因子对免疫细胞过度刺激，从而阻断后续炎症级 联反应（瀑布效应）诱发缓解密切相关。 33 结语 本人查阅国内外大量有关持续血液净化治疗急性重症胰腺炎相关文献，探索性地分析 CBP 对 SAP 患者治疗效果影响及相关机制；本次研究结果显示，持续血液净化有助 于提高 SAP 患者临床疗效，改善 SAP 患者炎症指标，保护肝功能及缩短治疗时间， 其治疗机制可能与其能够有效清除机体细胞因子，抑制循环炎症因子水平提高，拮抗 高水平炎症因子对免疫细胞过度刺激，从而阻断后续炎症级联反应（瀑布效应）诱发 缓解密切相关。 ；但因受研究时间短、样本量少及单中心等因素限制，本实验结果信 度较低，且部分患者猝死后无完整治疗前后指标纳入，故所得结论还需进一步多中心、 长随访临床随机对照研究证实。 34 参考文献 1Ogawa M, Hirota M, Hayakawa T, et al. 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