儿童狼疮性肾炎的诊断与治疗ppt课件

儿童狼疮性肾炎的诊断和 治疗 1 n 本指南的制定主要依据 1997年美国风湿病 学学会修订的 SLE分类标准及我国中华医 学会儿科学分会肾脏病学组 2000年 11月珠 海会议制定的 狼疮性肾炎的诊断与治疗 （草案），结合检索查阅国内外相关文献 。鉴于目前国内外对于儿童 LN诊断和治疗 的循证研究不多，本指南的制定更多的是 结合国内外临床的实践经验，以期为我国 儿科临床医师提供有关中国儿童 LN的规范 化诊断和治疗。 2 n 根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组 2000年 11月珠海会议制定的 狼疮性肾炎 的诊断与治疗（草案） 中的诊断标准， 凡系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus， SLE）患儿具有肾损害表 现者，即为狼疮性肾炎（ LN）。 狼疮性肾炎的定义 3 n 肾脏是儿童 SLE受损的主要靶器官，儿童 SLE中肾脏受累比成人更为常见。 2008年 我国 19家医院的调查经肾穿刺病理证实的 647例儿童 LN，诊断年龄为 1.2 18岁。其 中男女之比为 1： 3.2。儿童 LN的临床表现 可从轻度肾小球肾炎直至突发性肾衰竭。 50% 70%的 SLE病程中会出现临床肾脏受 累，临床表现可以是无症状性蛋白尿和（ 或）血尿、急性肾炎综合征、急进性肾炎 、慢性进展性肾炎、肾病综合征和终末期 肾。 临床表现 4 n 我国 2001年 2005年的儿童 SLE调查显示 ， 73出现泌尿系统症状，其中 40为肾 病综合征， 30为肾小球肾炎， 20伴有 血尿素氮升高， 10伴有高血压。值得注 意的是，与各种原发性肾小球肾炎比较， 狼疮性肾炎（ LN）更易发生肾小管间质性 损伤，引起相应的功能障碍。 LN对 SLE预 后影响甚大，肾衰竭是 SLE 的主要死亡原 因之一。许多研究表明，即使患儿没有明 显的临床表现，肾脏病变也可能已经相当 严重，因此及时肾活检、全面评价肾脏损 害程度对于制定治疗方案、预测预后等方 面意义重大。 临床表现 5 LN的诊断 6 n 根据中华医学会儿科学分会肾脏病 学组 2000年 11月珠海会议制定的 狼 疮性肾炎的诊断与治疗（草案） 中 的诊断标准，结合目前肾损伤早期指 标：狼疮患儿有下列任一项肾受累表 现者即可诊断为狼疮性肾炎： LN的诊断标准 7 珠海会议标准 尿蛋白定量 0.15g/24h 或 4mg/(kgh) 。 尿 RBC 5个 /HPF（离心 尿）。 肾功能异常 包括肾小球 和（或肾小管）功能） 。 肾活检异常 。 指南标准 尿蛋白检查 满足以下任 一项者： 1周内 3次尿蛋白 阳性； 24h尿蛋白定量 150mg； 1周内 3次尿微量白 蛋白高于正常值 ； 尿 RBC 5个 /HPF（离心 尿）； 肾功能异常：包括肾小 球和（或）肾小管功能； 肾活检异常。 8 珠海会议分型 n （ 1）孤立性血尿和（ 或）蛋白尿型： n （ 2）急性肾炎型： n （ 3）肾病综合征型： n （ 4）急进性肾炎型： n （ 5）慢性肾炎型。 n （ 6）肾小管间质损害 型： n （ 7）亚临床型。 LN的临床分型 指南分型 （ 1）孤立性血尿和（ 或）蛋白尿型： （ 2）急性肾炎型： （ 3）肾病综合征型： （ 4）急进性肾炎型： （ 5）慢性肾炎型。 （ 6）肾小管间质损害 型： （ 7）亚临床型：无临 床表现，肾病理损害。 9 目前推荐以国际肾脏病学会 / 肾脏病理学 会（ ISN/RPS） 2003年版作为 LN肾小球损 害的评价基础，已经在临床上得到认可。 该版 LN的病理分类从病变范围的局灶性或 弥漫性、病变分布的节段性 (S) 或球性 (G) 及病变性质的活动性或慢性指标三维 角度对 LN作出评估。 LN的肾小球病理分型 10 与 WHO 1982年版分类的不同主要在于： 排除肾活检标本光镜、荧光和电镜检查均正常者。 型明确规定两个排除标准：一是如果光镜发现任何 内皮下沉积就应归入 型或 型；二是如果存在任何 球性或节段性硬化应归入 型或 型。 型和 型 LN强调了活动性病变和非活动性病变， 型还同时强调节段性病变和球性病变。 型可伴有不同程度的系膜病变，但不再有 亚 型；当混有 型和 型病变时，直接诊为 和 。 明确了 VI 型 LN 的标准为 90 %的肾小球表现为球性 硬化者，而 50 % 90 %的肾小球出现硬化者仍属 型 LN , 这意味着此类患儿仍具有药物治疗机会。 11 n 肾小管上皮细胞核固缩 n 肾小管细胞坏死 n 肾小管细胞扁平 n 肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞 n 肾小管萎缩 n 肾间质炎症 n 肾间质纤维化 在进行病理诊断时应注明肾小管萎缩、肾 间质细胞浸润和纤维化的程度和比例。 LN的肾小管病理损害 12 n 急性肾小管间质肾炎： 以肾小管损伤为 主要表现，此型为孤立的肾小管间质改 变、而与 SLE相关的肾小球病变轻微， 出现与肾小球病变程度不相应的较严重 球外病变。 n 寡免疫性狼疮肾炎： 主要与 ANCA相关 n 血栓性微血管病： 主要与 aPA相关 LN的特殊病理类型 13 n 狼疮性血管病变： 表现为免疫复合物（玻 璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内 或 /叶间动脉，也称非炎症坏死性血管病 。 n 血栓性微血管病： 与狼疮性血管病变在病 理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在 纤维素样血栓。 n 坏死性血管炎： 动脉壁有炎症细胞浸润， 常伴有纤维样坏死。 n 微动脉纤维化： 微动脉内膜纤维样增厚不 伴坏死、增殖或血栓形成。 LN的血管病理损害 14 n 增生性 LN的活动指数（ AI）和慢性指数（ CI）：对增生性 LN在区分病理类型的同时 ，还应评价肾组织的 AI和 CI，以指导临床 治疗和判断预后。 AI值越高是积极给予免 疫抑制剂治疗的指征。 CI值的高低则决定 病变的可逆程度与远期肾功能。一般来说 ， AI 7分， CI 3分的患者预后不佳。目 前推荐参照美国 NIH的半定量评分方法。 增生性 LN的活动指数和慢性指数 15 病 变 积 分 1 2 3 活 动 性 病 变 肾 小球 毛 细 血管内 细 胞增生（ 细 胞数 /肾 小球） 白 细 胞浸 润 （个 /肾 小球） 核碎裂（ %） * 纤维 素 样 坏死（ %） * 内皮下透明沉 积 物（白金耳， %） 微血栓（ %） 细 胞性新月体（ %） * 间质 炎性 细 胞浸 润 （ %） 动 脉壁坏死或 细 胞浸 润 120-150 2 25 25 25 25 25 25 151-230 2-5 25-50 25-50 25-50 25-50 25-50 25-50 如有 计 2分 230 5 50 50 50 50 50 50 慢 性 化 病 变 肾 小球球性硬化（ %） 纤维 性新月体（ %） 肾 小管萎 缩 （ %） 间质纤维 化（ %） 小 动 脉内膜 纤维 化（ %） 25 25 25 25 25-50 25-50 25-50 25-50 如有 计 2分 50 50 50 50 16 LN的治疗 17 治疗原则： n 1伴有肾损害症状者，尽早行肾活 检以利治疗方案的确定。 n 2积极控制狼疮活动。 n 3坚持长期、正规治疗，尽可能减 少药物副作用，加强随访。 狼疮性肾炎的治疗 18 n 1根据临床表现，参考病理类型制定方 案 。 n （ 1）表现为孤立性血尿和（或）蛋白尿 者，仅参考病例 型或 型轻度给予治疗 。 n （ 2）表现为急性肾炎、肾病综合征者， 可参照病理 型、 型或 型治疗。 n （ 3）表现为急进性肾炎者， 参考病理 型治疗，并首选甲泼尼龙冲击联合环磷酰 胺冲击。 狼疮性肾炎的治疗 19 n 2根据病理分型治疗 n 型、 型： 一般认为，伴有肾外症状者 ，予 SLE常规治疗；当尿蛋白 1.0g/d时， 加用中、小剂量的泼尼松治疗，并按临床 活动程度调整剂量和疗程。 n 型： 可予中、小剂量的泼尼松治疗，并 按临床活动程度调整剂量和疗程 ;肾损症状 重、明显增生性病变者，参照 型治疗。 狼疮性肾炎的治疗 20 n 型： 分诱导和维持两阶段。 n 诱导缓解阶段：共 6个月，首选糖皮质激 素 +环磷酰胺（ CTX）冲击治疗。 n 泼尼松 1.5 2mg/（ kgd ）， 6 8周，根 据治疗反应缓慢减量。 n CTX静脉冲击有 2种方法可选择： 750mg/ （ m2 次），每月 1次，共 6次。 8 12mg/（ kgd ），每 2周连用 2天，总剂量 150mg/kg 。 狼疮性肾炎的治疗 21 n 肾脏增生病变显著或疾病暴发时需给予环 磷酰胺冲击联合甲泼尼龙冲击。甲泼尼龙 冲击 15 30mg (kgd )，最大剂量不超 过 1g/d， 3d为 1疗程，根据病情可间隔 3 5d重复 1 2个疗程。 n 吗替麦考酚酯 (MMF)可做为 CTX的诱导替代 药物，在不能耐受 CTX治疗、病情反复或 CTX治疗无效情况下，可换用 MMF，本指南 推荐儿童 MMF剂量 20 30 mg/（ kgd ）。 小剂量开始，逐渐加量，持续 1 3年。 狼疮性肾炎的治疗 22 n 维持治疗阶段：至少 2 3年。 n 在完成 6个月的诱导治疗后呈完全反应， 停用环磷酰胺，泼尼松逐渐减量至隔日 0.25mg/kg口服，维持至少 2年； n 硫唑嘌呤（ AZA） 1.5 2mg/（ kgd ） (一 次或分次服用 ) ；或吗替麦考酚酯 (MMF) 。 n 初治 6个月非完全反应，继续用环磷酰胺 每 3月冲击 1次，至 LN缓解达 1年； 23 NIH标准方案 n 诱导期（第 0-6个月）： CTX 750mg/m2， 每月 1次，加泼尼松 1mg/（ kgd ），缓慢 减量至 15mg/d。 n 维持期（第 6-24个月）： CTX 750mg/m2 ，每 3个月 1次，加泼尼松 10mg/d。 n 维持期（第 24-48个月）： 泼尼松 10mg/d ，加 AZA 2mg/（ kgd ）。 24 n 此方案 CTX长期静脉注射与短期 CTX静脉 6 个月方案比较，肾病变复发率明显降低， 治疗后 60个月的缓解率分别为 87%和 40%（ P 0.001），但生殖腺毒性较大，持续性 闭经发生率较高， 64%vs17%， P=0.03,严 重感染的发生率较高。 25 欧洲方案 n 诱导期： CTX 500mg/2周， 3个月。 n 维持期：最后一次 CTX后 2周开始， AZA 2- 2.5mg/（ kgd ），或 MMF 2g/d。 n 激素： MP 750mg/d， IV， 3天后，改泼尼 松 0.5-1mg/（ kgd ）， 1个月后缓慢减量 至 5-7.5mg/d，维持使用 3年。 26 n 欧洲的这个关于成人 LN的随机对照研究提 出不同的诱导缓解方案，即小剂量的 CTX 冲击疗法，每次 500mg，每两周一次，共 6 次，后用硫唑嘌呤后续维持。与大剂量冲 击疗法比较，两组病人的缓解率没有显著 性差别，但是小剂量冲击治疗组的副作用 发生率明显减低。随访 73个月，两组之间 ESRD发生率和血清肌酐水平也没有显著性 差异。 27 n 注意事项： 急性肾衰竭者，当肌酐清除 率（ Ccr） 20mL/min1.73m2 时，可在 甲泼尼龙冲击获得缓解后，再行 CTX 冲击 。冲击时应充分水化（每日入量 2000mL/ m2）。 近 2周内有过严重感染 ，或 WBC 4109/ L ，或对 CTX过敏，或 2周内用过其它细胞毒药物等免疫抑制剂 应慎用 CTX。 由于儿童 SLE发病高峰在 11 15岁， CTX可导致性腺抑制，尤其是女 性的卵巢功能衰竭，治疗前应考虑青春期 发育的问题。 环磷酰胺 28 n 多项临床研究发现：治疗狼疮性肾炎有 效，能够有效的控制 IV型 LN活动，近年 开始用于维持治疗，剂量为 20 30mg/(kg.d)，分 2次口服。亦有 MMF 用 于狼疮肾炎诱导治疗阶段的报道，其使 用剂量各家报道不一。关于在诱导阶段 和维持阶段是否需要使用不同的剂量、 最大缓解率以及维持阶段需要治疗多长 时间还有待进一步研究。 吗替麦考酚酯 29 n 型： 临床表现为蛋白尿者，加用环孢霉 素或环磷酰胺较单独糖皮质激素治疗者效 果好，也有激素加用雷公藤或苯丁酸氮芥 治疗有效的报道。 n 合并增生性病变者，按病理 型治疗。 n 近有报道针对 型患者采取泼尼松 +MMF+FK506的多靶点联合治疗有效。 狼疮性肾炎的治疗 30 n 型： 具有明显肾功能不全者，予以肾替 代治疗（透析或肾移植），其生存率与非 狼疮性肾炎的终末期肾病患者无差异。如 果同时伴有活动性病变，仍应当给予泼尼 松和免疫抑制剂治疗。 狼疮性肾炎的治疗 31 n 值得指出的是，肾脏病变的分类只是一个 相对的概念，病人可以几种病变合并存在 ，治疗中要分清主次，同时兼顾。除上述 治疗方法外，还有 雷公藤 、 来氟米特 等其 他免疫抑制剂用于维持治疗，以及 免疫重 建 、 造血干细胞输注 等用于晚期难治患者 的报道。 血浆置换 、 静脉注射免疫球蛋白 有助于改善机体内环境，但对狼疮性肾炎 无改善作用。 阿贝莫司 有助于降低体内抗 -dsDNA水平，但其对肾脏远期预后的影响 尚有待进一步的多中心随机对照临床试验 的验证。 32 n 免疫抑制剂的多靶点治疗： 在 LN的多种免疫抑制剂联合用药中，以作 用于免疫发病机制不同环节的药物联合应 用，即多靶点治疗。常用方案：泼尼松 +MMF+FK506。诱导疗程一般为 6 9个月， 对部分缓解者可延长至 12个月。无论是 + 、 + 、或是 型，其疗效均较 MMF联合激素或 FK506联合激素更优越，而 不良反应较少。但对于儿科病例缺乏应用 的经验。 其它疗法 33 n 多靶点治疗 LN，具有较单一种免疫抑制剂加 糖皮质激素治疗更加优越的特点： n 不同药物作用在不同靶点，可以起到协同 治疗作用。如：激素抗炎； MMF抗淋巴细胞 增殖、调节内皮细胞功能、抑制单核细胞、 控制血管炎，有效控制肾小球弥漫性增殖及 局灶节段性病变； FK506抗淋巴细胞增殖、 抑制 IL-10及自身免疫性 B细胞，有利于控制 膜性病变。 n 各种药物剂量减半，减少不良反应及毒性 。 n FK506与 MMF并用可以增加 MMF的血药浓度 ，提高疗效。 34 n 静脉滴注大剂量丙种球蛋白（ IVIG）： 对 SLE本身具有免疫治疗作用； 非特异性 的抗感染作用； 对大剂量 MP和环磷酰胺 的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一 定的保护作用。 n 主要用于： 重症 SLE； 常规剂量的激素 和（或）免疫抑制剂治疗无效； 作为联 合治疗的一部分； 并发严重感染； 顽 固性血小板减少的长期治疗。 n 方法为： 400mg/（ kgd ），连用 2 5d， 以后酌情每月 1次，或 1g/（ kgd ）， 1天 内滴入。 其它疗法 35 n 免疫吸附治疗： 综合文献免疫吸附治疗 SLE/LN 适用于： 活动性 SLE/LN或病情急性进展者； 伴有狼疮危象者； 难治性病例或复发者； 存在多种自身免疫性抗体者； 因药物不良 反应而停药病情仍活动者。 n 值得注意的是，免疫吸附治疗本身并不能替代 激素和免疫抑制剂在 LN治疗中的重要地位。我 们可以通过免疫吸附治疗帮助患儿度过疾病的 危险状态或用来治疗难治性病例。但与血浆置 换一样宜与糖皮质激素和 CTX冲击治疗联合使用 ，以防止自身抗体反馈性合成增加，使病情反 复。 其它疗法 36 n 免疫吸附较血浆置换有如下优点： n 血浆置换选择性差，而免疫吸附是抗原抗 体特异性结合，选择性高； n 免疫吸附每次治疗血浆量为血浆置换每次 置换血浆量 3倍以上，治疗效果明显增加； n 血浆置换时患者的血浆要丢弃，每次治疗 要补充大量重要的凝血物质、纤维蛋白原及 白蛋白，其有效性和治疗强度受到限制，而 免疫吸附是将患者的血浆处理后重新输回患 者体内，无血浆成分丢失，故其治疗强度可 以根据病情的需要进行调整； n 血浆置换需要输入新鲜血浆，而免疫吸附 不需要置换液，消除了通过血液制品传染疾 病的问题。 37 n 不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗和 严重感染是儿童 LN致死的重要原因。 LN患 儿在治疗的诱导缓解阶段，应每月 1 次到 专科门诊复查，维持治疗阶段，病情继续 好转 2 3个月 1次。复查血常规、尿常规 、肝功能、肾功能、血沉、 CRP、狼疮相 关抗体、补体等。 随 访 38 n 近年来，由于加强了对病人的教育，以及 诊疗水平的提高， LN的预后与过去相比 已有显著提高。诊断后经正规治疗，肾脏 的 5年存活率 44% 93%。一般来说， AI 7 分， CI 3分的患者预后不佳。死亡原因 主要是伴有其他多脏器严重损害、感染、 急进性狼疮性肾炎、慢性肾功能不全、药 物（尤其是长期使用大剂量激素）的不良 反应等。 预 后 39 n 根据 LN的病理分型、活动性与慢性化指 标； LN肾功能损害程度；是否合并存在其 他系统或器官的损害及程度，从而制定出 个体化治疗方案。 n 不同肾脏组织病理类型对治疗的反应存 在差异。肾小球膜性病变和血管炎样病变 对糖皮质激素和环磷酰胺疗法反应差。现 有治疗方案对部分病人无效，仍需不断探 索新的治疗方案。 注意事项 40 n 复发率高。即使在一些获得过完全缓解 的病人中，仍有 1 3病人会出现复发。 LN 反复发作不仅使治疗更加困难，而且还将 导致肾组织的慢性纤维化病变。儿童 LN的 病情进展决定 SLE的预后。经有效治疗临 床缓解的患儿仍需终生维持治疗，包括一 般治疗和 /或药物治疗，防止病情复发。 n 过度免疫抑制治疗带来的严重毒副反应 ，如严重感染和儿童性腺损害。 注意事项 41 儿童紫癜性肾炎的诊治儿童紫癜性肾炎的诊治 循证指南解读循证指南解读 （著者：黄松明（著者：黄松明 李秋 郭艳芳） 解读： 马青山马青山 42 一 、 诊断方面 二 、治疗方面 三、 随访方面 43 概念 坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病 可累及全身多器官 本病是免疫复合物病。 IgA沉积是紫癜性肾炎的特 点 当出现肾脏损害时，既往多称其为紫癜性肾炎 。 发生率 20% 80% 1% 15.7%发展至终末期肾病。 44 n （一）肾外症状 n 1皮疹 全部病人均出现皮疹，出血性、对称性 ，反复出现，可连续发作达数月甚至数年。 n 2关节症状 多发性关节肿痛，数日内消退，不 遗留关节变形。 n 3. 胃肠道症状 阵发性腹部绞痛，并发吐血、血 便，误诊为急腹症，合并肠套叠、肠梗阻和肠穿 孔。 n 4.中枢神经系统 n 5.循环系统 n 6.呼吸系统 n （二）肾脏症状 n 孤立性血尿、肉眼血尿、大量蛋白尿、肾功能急 剧恶化轻重不等 45 病因及机制至今仍未完全明确 与感染、过敏、变态反应、药物等有关 研究发现临床上仅约 25%病人发病前有 过敏史，且缺乏确切证据；而在感染后诱发 的病例更常见。 有证据显示， 30% 50%的病人有前驱上 呼吸道感染史，如微小病毒、链球菌感染等 ，提示本病可能与感染关系密切。 v 为避免引起对该病病因的误解， v本指南建议取消 “ 过敏性 ” 字样， v 统一使用紫癜性肾炎 v（ Henoch-Schonlen purpura nephritis， HSPN） v作为疾病诊断名称。 46 （一）诊断 肾损害发生时间 n Narich 等对 20个中心 1133例儿童紫癜性肾炎 行系统回顾性分析发现， 97%病人的肾损害发生在 起病的 6个月以内。 n 国内关于肾脏受累时间的报道亦与其基本一 致。因此，尽管有过敏性紫癜发病后一年或更长 时间发生肾脏损伤的相关报道，对这类肾损害发 生时间相对较久的患儿诊断需慎重，以免对其它 肾脏疾病的漏诊、误诊。 Narchi H. Arch Dis Child, 2005;90(9):916-20. 47 为进一步规范临床诊断，建议将诊断标准修 改为：在过敏性紫癜病程 6个月内，出现血尿 和（或）蛋白尿。 血尿：肉眼血尿或镜下血尿 RBC5/HP ； 蛋白尿：满足以下任一项者 1周内 3次尿常规阳性； 24h尿蛋白定量 150mg； 尿微量白蛋白高于正常值高限 大量蛋白尿：尿蛋白 ( + + + ) ( + + + + ) , 1 周内 3次； 24 h 尿蛋白定量 50 mg/ kg。 48 尿微量蛋白检测的意义 n 紫癜性肾炎患儿可在尿常规或尿蛋白定量尚未出 现异常时，尿微量蛋白排泄已增加； n 对过敏性紫癜患儿的回顾性分析亦发现，尿微量 白蛋白可早期提示肾脏损害； n 指南制定时将尿微量白蛋白增高列为紫癜性肾炎 的诊断指标，以便早期诊断、早期治疗。 雷晓燕，张宏，赛依帕，等 .实用儿科临床杂志， 2003, 18(1): 32-33. 49 尿微量蛋白检测的意义 n 此外，一些研究显示 1-MG 、 2-MG 、 RBP(尿 视黄醇结合蛋白 )、 NAG 等尿微量蛋白或酶，亦 可提示过敏性紫癜早期肾损害，这有待进一步 研究证实，以完善诊断标准。 n 尿 NAG酶、 RBP、尿 2 微球蛋白等作为肾小管 早期损伤的指标对临床诊断亦有一定的价值， 在实际工作中可同时予以参考。 50 （二）临床分型 1 孤立性血尿或孤立性蛋白尿； 2 血尿和蛋白尿； 3 急性肾炎型； 4 肾病综合征型； 5 急进性肾炎型； 6 慢性肾炎型 51 （三）病理分级 肾活检病理检查是判断肾脏损伤程度的金标准 近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现， 肾小管间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关， 建议在已有病理分型基础上，增加肾小管间质损伤病理 分级，以更好地指导治疗及评估预后。 Pillebout E, Thervet E, Hill G, et al. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(5):1271-1278. Szeto CC, Choi PC, To KF, et al. Mod Pathol, 2001, 14(7):635-640. 52 n 肾脏疾病的发展和预后不但与肾小球损害 相关外，亦与肾小管间质损害直接相关， 且肾小管间质的损伤较小球病变对预后更 有评估价值。 Pillebout E, Thervet E, Hill G, et al. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(5):1271-1278. Szeto CC, Choi PC, To KF, et al. Mod Pathol, 2001, 14(7):635 -640. 53 ISKDC及 2000年 11月珠海会议制定的紫癜性肾 炎的病理分级主要针对肾小球病变，未包括肾小 管间质改变。 现有治疗方案对 肾脏活动性病理损伤 有明显 疗效 (如细胞增生、细胞及细胞纤维性新月体、 间质水肿伴单核细胞浸润 );对 慢性病理损伤 (包 括纤维性新月体、肾小球硬化、肾小管萎缩、 肾间质纤维化 )无明显治疗效果，而此类病变直 接影响紫癜性肾炎的病程及预后。 因此，为了更准确地诊断紫癜性肾炎、评 估疗效及预后，本指南在现有病理分级基础上 ，加入肾小管间质病变分级。 Niaudet P, Habib R Pediatr Nephrol, 1998, 12(3):238-43. 54 1.肾小球病理分级 n I级：肾小球轻微异常 n II级：单纯系膜增生，分为： a.局灶 /节段； b. 弥漫性 n III级：系膜增生，伴有 75%的肾小球伴有上述病变 ，分为： a.局灶 /节段； b.弥漫性 n VI级：膜增生性肾小球肾炎 55 2.肾小管间质病理分级 n 按小管萎缩程度和间质是否受累分为 (- )(+) n 级：间质基本正常； n +级：轻度小管变形扩张； n +级：间质纤维化、小管萎缩 50，散在和 ( 或 )弥漫性炎性细胞浸润。 56 （四） 疗效判断标准 n A 正常：体检、尿液分析、肾功能检测均正常； n B 轻微尿异常 ：镜下血尿或蛋白尿 40 mg/m2/h ，且体检、肾功能检测正常； n C 活动期肾病：蛋白尿 40 mg/m2/h，且肾小球 滤过率 GFR60 ml/min/1.73 m 2； n D 肾功能不全： GFR 60 ml/min/1.73 m2 ，即终 末期肾病阶段，包括已接受透析、肾移植，甚至 病死。 n 治疗后临床状态达到 A级为治愈，达到 B级为有效 。 57 一 、诊断方面 二 、 治疗方面 三、 随访方面 58 紫癜性肾炎患儿的临床表现与肾病理损 伤程度并不完全一致，肾病理能更准确地反 映病变程度。 建议 ：对于无禁忌证的患儿，尤其是以 蛋白尿为首发或主要表现的患儿，应尽可能 早期行肾活检，根据病理分级选择治疗方案 。 即使轻中度蛋白尿，仍可能存有严重病理 损害损伤，故蛋白尿患儿需早期行肾活检。 59 n 没有条件获得病理诊断时，可根据其 临床分型选择相应的治疗方案； n 对临床表现为大量蛋白尿、肾病综合 征或急进行肾炎的患儿，建议尽早进行肾 活检。 60 单纯性血尿 血尿和蛋白尿 急性肾炎 肾病综合征型 急进性肾炎型 病理 I级 病理 IIa级 病理 IIb级 病理 IIIa级 病理 IIIb级 病理 IV 级 病理 V级 病理 VI级 双嘧达莫或保肾康和 / 或清热活血中药 雷公藤多甙片 1mg/kg/d疗程 3月 雷公藤多甙片， 疗程 3-6月 强的松 +雷公藤多甙片 强的松 +CTX冲击 甲基强的松龙冲击 +CTX+肝素 +双嘧达莫 必要时透析或血浆置换 儿童紫癜性肾炎的诊断与治疗（草案） 2000.11.珠海 61 1. 孤立性血尿 n 国内：应用雷公藤多甙治疗单纯性血尿有 效的报道。 n 对轻微血尿的患儿（病理 1级），没有证 据显示积极治疗对其病程或预后有益，对 此类患儿不推荐治疗，但应加强随访。 丁樱，吴力群，黄可丹 .上海中医药杂志 , 2004;38(8): 37-38. 62 2、孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理 II b、 III a级 n 以雷公藤多甙（ 1-1.5mg/kg）治疗为主， n 在 3项非严格设计的随机对照实验中 120例 患儿予雷公藤多甙治疗，其中 65例在此基 础上加用抗凝治疗。 n 结果显示，雷公藤对非肾病水平蛋白尿或 血尿有较好疗效，加用抗凝剂效果更好。 丁樱，吴力群，黄可丹上海中医药杂志 , 2004;38(8): 37 -38. 袁玉芳，孙慧丽 .实用临床医药杂志 , 2004;8(2): 86-87. 63 n 参照 2000年珠海会议紫癜性肾炎诊治指 南， 建议：雷公藤多甙 （ 1mg/kg/d， 分 3次口服，最大剂量每日不超 45 60 mg/day，疗程 3 6个月）。 n 此外也有激素联合免疫抑制剂治疗有效的 报道 : 64 糖皮质激素 +环磷酰胺冲击治疗 n 对 4例病理为 IIb级患儿的有效率达 100% 王墨，李秋，王晓刚，等 . 大剂量环磷酰胺冲击 治疗儿童严重过敏性紫癜肾炎疗效观察 J. 临 床药学 , 2005;14(5): 64-65. 65 激素联合环孢素 A治疗 对 12例病理分级为 II级（ 5例）或 IIIa级（ 7 例）的患儿获临床好转 n 值得注意的是，这些患儿均表现为显著蛋白尿 。 n 因此，对这类患儿首选雷公藤治疗；如若蛋白 尿较为显著，即使未达到肾病水平，可选用糖 皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗。 n Shin JI, Park JM, Shin YH, et al. Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1093- 1097. 66 3、急性肾炎、肾病综合征、肾病水平 蛋白尿或病理表现为 III b、 IV级 采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。 （ 1）疗效最为肯定的是糖皮质激素联合 环磷酰胺治疗 国内外系统综述及 Meta分析均显示该疗 法安全有效。 赵丹，王君，李惠芳，等 . 中国循证儿科杂志 , 2007;2(2): 88-101. Shin JI, Park JM, Shin YH, et al. Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1087- 92. 强的松 1 2 mg/kg/d，口服 4周后渐减量， 在此基础上应用环磷酰胺 8 12 mg/kg/d， 静脉滴注，连续应用 2d为一疗程， 间歇 15天左右，共 6 8个疗程， 其中环磷酰胺累计量 150mg。 67 n 临床症状较重或病理呈弥漫性病变、有新月体 形成者，糖皮质激素可选用甲泼尼龙冲击治疗 ： 1000mg/1.73m2/d 或 15 30mg/kg/d，每日不 超过 1g，每日或隔日一次， 3次为一疗程；后 改为糖皮质激素口服。 n 免疫抑制剂除环磷酰胺外，亦可选用硫唑嘌呤 、环孢素 A、吗替麦考酚酯（霉酚酸酯） 。 68 糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗 a 糖皮质激素 +硫唑嘌呤 n 有关硫唑嘌呤的一项非随机对照及三项无对照实 验研究，共纳入患儿 72例（多表现为肾病综合征 或新月体肾炎）， 60例接受联合治疗， 10例单用 硫唑嘌呤治疗， 2例单用激素治疗； n 联合治疗对于改善临床症状及病理损伤均有明显 疗效，且其效果显著优于单用激素或硫唑嘌呤治 疗。 Singh S, Devidayal, Kumar L, et al. Rheumatol Int, 2002;22(4):133-7. Shin JI, Park JM, Shin YH, et al. Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1087- 92. 强的松 2 mg/(kgd)分次口服， 加用硫唑嘌呤 2 mg/kg/d时， 强的松改为隔日顿服 2月渐减量； 一般疗程 8月 69 b 糖皮质激素 +环孢素 A n 在三项环孢素 A治疗的无对照临床研究中，共纳 入患儿 21例，治疗前均有肾病水平性蛋白尿，肾 活检病理分级 IIIb级 2例， IV级 3例， V级 1例。其 中 16例均为首次接受治疗，随访 1 9年示患儿尿 蛋白显著降低， 12例重复肾活检示病理损伤好转 。另 5例患儿因予泼尼松、甲泼尼龙和 /或环磷酰 胺治疗无明显疗效，改用环孢素联合激素治疗， 平均用药 1.4月后，病情出现好转， 4例持续缓解 ， 3例环孢素依赖。 n Shin JI, Park JM, Shin YH, et al. Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1093-1097. 环孢素 A口服 5mg/kg/d， 监测血药浓度，维持在 100 200ng/ml， 疗程 8 12个月； 同时口服强的松 1 2mg/kg/d， 并逐渐减量停药 70 c 糖皮质激素 +霉酚酸酯 n 研究发现吗替麦考酚酯与环磷酰胺有相近疗 效 MMF在体内水解为具有免疫活性的霉酚酸 ,高度选择性地阻断 T和 B淋巴细胞增殖 n 用法： 霉酚酸酯 15 20mg/kg/d， 最大剂量 1g/d，分 2 3次口服， 3 4个月后渐减量至 0.25 0.5mg/kg/d， 疗程至少 6个月；联合强的松 0.5 1mg/kg/d ，并逐渐减量 71 n 需要注意的是，有关硫唑嘌呤、环孢素 A 等免疫抑制剂在儿童中的应用报道仍较少 ，尚缺少大样本、多中心的远期疗效评价 。因此，对于该类患儿宜首选糖皮质激素 联合环磷酰胺冲击治疗；当环磷酰胺治疗 效果欠佳、或患儿不能耐受环磷酰胺时， 可选其他免疫抑制剂。 72 4、病理表现为 V级或临床 呈急进性肾