肺癌精准治疗新进展ppt课件

2017肺癌精准治疗新进展 1 “TREATMENTS TARGETED TO THE NEEDSON THE BASIS OF GENETIC, BIOMARKER” Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49. ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET KRAS EGFR Unknown FGFR1 Amp EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 Unknown Squamous cell carcinoma* Adenocarcinoma* NSCLC as one disease Histology-based subtyping Molecular-based subtyping 2 EGFR突变 的发现和验证开启了晚期 NSCLC精准治疗的时代 分水岭 2001 2004 2005 20172008 非选择人群 以 OS为终点 临床试验：巨大人群， 靶向治疗获益不明显 IDEAL121(12):2237-46. 2. Kris MG, et al. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58. 3. Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37. 4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32. 5. Kim ES, et al. Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18. 6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):777-84. 7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):785-94. 8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1545-52. 9. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5892-9. 10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9. 11. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 12. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8. 14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42. 15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. 16. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. 17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34. 18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22. 19. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, /10.1093/annonc/mdx359. 从临床选择走向精准治疗 3 江山如此多娇，引无数英雄竞折腰江山如此多娇，引无数英雄竞折腰 人群 时机 如何精准？ 早期 NSCLC 耐药 CNS转移 一线治疗 4 早期 NSCLC 辅助治疗 耐药 耐药后该如何处理？ CNS转移 新药物新希望 2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准 人群精准 5 早期 NSCLC 辅助治疗 耐药 耐药后该如何处理？ CNS转移 新药物新希望 2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准 人群精准 6 EGFR-TKIs用于 NSCLC辅助治疗 在已有的 TKIs辅助治疗的数据中， TKIs初步显示出了优越性，但也有部分阴性结果 Milovancev A, et al. Onco Targets Ther. 2015 Oct 13;8:2915-21. 研究 患者数 分期 目标人群 既往治疗 辅助方案 DFS SWOG S0023 243(计 划 840) IIIA-IIIB 未 选择 同步放化 疗 吉非替尼 vs 安慰 剂 吉非替尼 组 生存劣效 NCIC BR.19 503 (计 划 1160) IB-IIIA 未 选择 切除 辅 助化 疗 吉非替尼 vs 安慰 剂 吉非替尼 组 生存劣效(HR=1.84;P=0.40) MSKCC 167 I-III EGFR 外 显 子 19 或 21突 变 切除 辅 助化 疗 厄洛替尼 /吉非替尼 vs 无TKIs TKI优 效2年 DFS 89% vs. 72% RADIANT 161 EGFR+ IB-IIIA EGFR+IHC 或 FISH 切除 辅 助化 疗 厄洛替尼 vs 安慰 剂 TKI优 效，但分 层检验无 显 著性 SELECT 100 IA-IIIA EGFR 外 显 子 19 或 21突 变 切除 辅 助化 疗 放 疗 厄洛替尼 TKI优 效2年 DFS 89% 中国 II期研究 60 IIIA-N2 EGFR 外 显 子 19 或 21突 变 切除 培美曲塞 /卡 铂 +吉非替尼 TKI优 效 中位 DFS 39.8 vs. 27.0 个月 来自 PKU肿 瘤 医院的中国 研究 257 I-IIIA EGFR 外 显 子 19 或 21突 变 切除 辅 助化 疗 厄洛替尼或吉非替尼或 埃克替尼 TKI优 效 (P=0.033) 完全切除的 II-IIIA(N1-N2)期 NSCLC EGFR活化突变 (外显子 19缺失或外显子 21 L858R) ECOG PS 0-1 18岁 年龄 75岁 n=220 R 吉非替尼 250mg/d治疗 24个月 或直到疾病进展 或出现不可接受的毒性 长春瑞滨 (25mg/m2第 1p=0.005 时间 (月 ) Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500. 吉非替尼 (n=106) 长春瑞滨 +顺铂 (n=87) AE, n (%) 所有级别 3级 所有级别 3级 总体 AE 61 (57.5) 13 (12.3) 70 (80.5) 42 (48.3) 中性粒细胞减少 3 (2.8) 0 (0.0) 46 (52.9) 30 (34.5) 贫血 2 (1.9) 1 (0.9) 44 (50.6) 5 (5.7) 白细胞减少 4 (3.8) 0 (0.0) 41 (47.1) 14 (16.1) 骨髓抑制 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (13.8) 3 (3.4) 恶心 3 (2.8) 0 (0.0) 38 (43.7) 6 (6.9) 呕吐 5 (4.7) 0 (0.0) 36 (41.4) 8 (9.2) 厌食症 2 (1.9) 0 (0.0) 20 (23.0) 0 (0.0) 皮疹 43 (40.6) 1 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT升高 29 (27.4) 2 (1.9) 3 (3.4) 0 (0.0) AST升高 12 (11.3) 2 (1.9) 1 (1.1) 0 (0.0) 腹泻 28 (26.4) 1 (0.9) 4 (4.6) 0 (0.0) 咳嗽 11 (10.4) 0 (0.0) 15 (17.2) 0 (0.0) 疲劳 4 (3.8) 0 (0.0) 10 (11.5) 0 (0.0) 发热 1 (0.9) 0 (0.0) 9 (10.3) 1 (1.1) ADJUVANT 达到主要终点：吉非替尼疗效优于 VP，具有统计学意义； 吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病； 吉非替尼 2年的辅助治疗时间是合理安全的； 吉非替尼辅助治疗或可成为可切除 N1 / N2 EGFR突变 NSCLC患者的首选治疗方案。 EGFR-TKI能否用于 NSCLC患者辅助治疗？ + 靶向组 优于 化疗组 + 靶向组 差于 化疗组 + 靶向组 等同于 化疗组 显著推迟的疾病复发 明显提高的生活质量 相应降低的心理负担 Yes！ No！ Yes！ OS成熟了会怎么样？术后复发模式 Xu ST, et al. 2017 WCLC POSTER P2.03 吉非替尼辅助治疗将术后复发风险最高的时间和脑 转移风险最高的时间 推迟一倍 ； 脑、肺和局部淋巴结转移在 ADJUVANT研究的两 组患者中都是主要的术后复发模式。吉非替尼辅助 治疗降低了复发风险、推迟了复发时间 。 10 厄洛替尼 EVAN研究，为 EGFR-TKI辅助治疗再添证据 分层因素： EGFR突变类型： 19号 /21号 外显子突变 组织学类型：腺癌 /非腺癌 吸烟状态：吸烟 /非吸烟 * #第 7版 TNM分期 49:25-33 *非吸烟者指：从未吸烟或一生中吸烟 100支，其余患者都认为是吸烟者 数据截止日期 : 2017年 6月 15日 ,厄洛替尼组中位随访时间为 33.2个月， NP组为 28.1个月 长春瑞滨 25mg/m2 i.v. d1,8, 顺铂 75mg/m2 i.v. d1, 21d4 周期 厄洛替尼 150mg PO QD 最多连续 2年除非 肿瘤复发或毒性反应不能耐受1:1 随机 关键入选标准 IIIA期 NSCLC# R0 切除术后 376(7):629-640. PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 279 140 240 93 162 44 88 17 50 7 13 1 0 0 处危险 泰瑞沙 铂类 -培美曲赛 月 泰瑞沙 (n=279) 铂类 -培美曲赛 (n=140) HR 0.30 (95% Cl, 0.230.41) P0.001 中位 PFS 月 (95% Cl) 10.1 (8.312.3) 4.4 (4.25.6) BICR的评估和研究者评估一致： HR 0.28 (95% CI 0.20, 0.38), p0.001; 中位 PFS 11.0 vs 4.2个月 . 三代 EGFR TKI耐药机制更为复杂 Rociletinb 奥希替尼 l 在 65%的患者中发现耐药，耐 药机制涉及 9个基因； l 21%患者存在多种耐药机制 Chabon JJ, et al. Nat Commun. 2016 Jun 10;7:11815. 到中流击水，浪遏飞舟早期 NSCLC辅助治疗 耐药 耐药后该如何处理？ CNS转移 新药物新希望 2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准 人群精准 恰同学少年，风华正茂 17 到中流击水，浪遏飞舟早期 NSCLC辅助治疗 耐药 耐药后该如何处理？ CNS转移 新药物新希望 2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准 人群精准 恰同学少年，风华正茂 18 奥希替尼 CNS暴露：临床前研究 Fubrain, rat brain binding (using rat brain slice method); Fuplasma, rat plasma protein binding (equilibrium dialysis); Kp, Brain or CSF to plasma ratios (Kp=brain or CSF AUC/plasma AUC); Kpuu= KpX (Fubrain /Fuplasma) is a measure of brain (or CSF) penetration with higher values indicating to higher penetration Compound Rat Brain Kp Fubrain % Fuplasma % Rat Brain Kpuu Rat CSF Kpuu osimertiniba 6.09 0.057 1.66 0.21 0.29 AZ5104b 0.32 0.266 5.64 0.015 0.099 olmutiniba 0.12 0.099 1.00 0.012 NV avitinib*a 0.12 0.552 0.82 0.081 NV rociletiniba 0.0080 1.91 1.54 0.0099 NV EGF-816a 0.041 1.11 9.76 0.0047 0.073 ASP8273a 0.24 0.775 8.82 0.021 0.16 PF-06747775a 0.005 40.5 28.4 0.007 0.008 erlotinibc 0.14 4.57 8.98 0.071 0.38 gefitinibc 0.12 0.261 11.3 0.0028 0.066 Rat brain Monkey brain11CDrug uptake in brain Radioactivity RociletinibAZ 5104 OlmutinibOsimertinib EGF-816 ASP8273 Erlotinib Gefitinib SUV Kp 0.35 Kp 0.17 Kp 0.026Kp 2.62 Kp 0.62 Kp 0.095Kp 0.09 Kp 0.28 Colclough N, et al. Poster presented at: 28th European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the National Cancer Institute, and the American Association for Cancer Research Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium; 29 November 2016; Munich, Germany.Eur J Cancer. 2016:69(S28). Abs 64.19 奥希替尼是 CNS转移患者的新希望 中位 CNS PFS, 月 N CNS PFS HR (95% CI) 奥希替尼 80 mg 75 11.7 0.32 (0.15, 0.69), p=0.004化疗 41 5.6 中位随访 化疗 :4.1个月 奥希替尼 :5.5个月 100 80 60 40 20 0 PFS(%) 0 3 6 9 12 15 18