抗菌药物的合理应用与管理

抗菌药物的合理应用与管理 前 言 用于感染的药物名称众多而混乱，有抗感染药物(anti-infective agents)、抗微生物药物(anti-microbial agents)、抗生素 (antibiotics)、抗菌药物(antibacterial agents)、化学治疗药物(chemotherapeutic agents)等，应加以区分。 需明确的几个概念 抗菌素 现已经摒弃不用。 抗生素 原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物” 。以后将用化学方法合成 的仿制品，具抗肿瘤、寄生虫等作用的微生物产物，以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。 抗菌药物 指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部） 的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。 （不可内服或注射、 毒性强、仅供局部使用的消毒杀菌剂如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、硝酸银不属于此类。 ） 抗感染药物 含义较广，包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、 真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。 抗微生物药物 其含义较抗感染药物略窄，抗蠕虫药物一般不包括在内。 第一章 人体微生态失衡与感染 微生态学 正常微生物群 微生态平衡 微生态失衡 微生态学在医院感染中的应用 微生态学 是研究正常微生物群的结构、功能及微生物群之间、微生物群与宿主之间相互关系的学科。 一、正常微生物群 包括人体体表和体内的一切微生物。 健康成人 人体全部细胞数人体自身 1013 个全身寄居微生物 1014 个 约占 90% （约 1271 克） 微生物细胞的总体积相当于一个人的肝脏，其所拥有生命所需要的酶远远超过肝脏所产生的酶。人 体正常微生物群对人体非但无害，而且有益，更是必不可少的。 作用 保持菌群之间的相互制约而维持人体微生态平衡，且能阻止和干扰外来微生物在人体的定植或定居； 菌群的细菌成分和代谢产物如内毒素能激发宿主防御机制发育； 有些正常菌群成员与致病菌及外籍菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平； 部分菌能在肠内合成一些维生素、抗生素和细菌素。 （一）人体微生物群的组成与相互关系 原籍菌 又称固有菌群或常居菌，以厌氧菌为主，其自身宿主对其无免疫反应或低免疫反应。 外籍菌 又称过路菌或暂居菌，在上皮细胞表面定植一般不易成功或只是暂时现象，一旦成功定植即构成 发病机制之一，很易引起宿主产生抗体或致敏免疫活性细胞。 正常微生物群 原籍菌外籍菌 正常微生物群内部各菌群之间 相互关系 1、共生关系 中生 栖生互生 助生 2、拮抗关系 竞争 偏生 寄生 吞噬 （二）正常人体各部位常见微生物 2、口腔 ：表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳杆菌、类白喉杆菌、梭杆菌、螺旋体、 白念珠菌、衣氏放线菌 1、皮肤：葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌、白念珠菌、大肠杆菌、枯草芽胞杆菌 3、鼻咽部 ：葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、类杆菌、梭杆菌、奈瑟菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、 变形杆菌、真菌 4、眼结膜 ：白色葡萄球菌、结膜干燥杆菌 5、外耳道 ：葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌 6、胃 ：无菌 7、肠道 ：大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、粪链球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破 伤风梭菌、双歧杆菌、乳杆菌、白念珠菌 8、尿道 ：白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌 9、阴道 ：乳杆菌、大肠杆菌、白念珠菌、类白喉杆菌 二、微生态平衡 1、定义：正常菌群中的微生物之间，微生物与宿主之间，以及微生物、宿主和外界环境之间，构成相互依 存、相互制约的平衡状态，称为微生态平衡。 2、微生态平衡因素 微生物因素定性 定量，定位 宿主因素 环境因素 定位：确定菌群的位置，是原籍菌还是外籍菌；另外，细菌定居的层次是否有改变。 定性：即确定菌群的种类，如果种类发生变化有可能引起微生态失调。 定量：指环境内的总菌数，以及各种群的活菌数量。如呼吸道可有少量的大肠杆菌定居，若为优势菌则引起 失衡。 微生物因素 宿主因素 宿主的各种病理状态如创伤、慢性病、免疫抑制治疗和抗感染治疗等都可以引起微生态失衡。是直接的、主 要的和相互的。 环境因素 外环境也是微生态平衡的影响因素，主要是通过作用于宿主，影响宿主的生理功能而间接的起作用。如辐射、 气象、食物等。 三、微生态失衡 1、定义： 在某些情况下维持平衡的条件发生改变，使微生物群、宿主和外环境之间的相互依存、相互制约、相互 协调的状态被打破，原来不致病的正常菌群变成致病菌，从而引起疾病，这种状态称为微生态失衡。 2、分类 某部位正常菌群中各菌种之间的比例发生大幅度变化而超出正常范围，称之菌群失调；分三度。 横向：向周围转移，如下消化道细菌向上消化道转移，造成小肠污染综合征；下泌尿道细菌转移到肾盂造成 慢性肾盂肾炎。 纵向：上层细菌向中层或深层转移等。 菌群失调 定位转移 3、微生态失调的影响因素： 宿主 主要是宿主的免疫功能。 （激素疗法、免疫抑制疗法等，使生态平衡转为生态失调。 ） 微生物 抗菌药物对微生态失调的影响最突出。 外环境 气候、外袭菌等。对微生态的影响是间接的。 四、微生态学在医院感染中的应用 微生态的失衡与宿主感染往往互为因果，宿主的各种病理状态如创伤、免疫抑制治疗及抗感染治疗 等都可引起微生态失衡。外界环境也是微生态的影响因素，如受凉可以引起腹泻，水土不服也与之有关。在 医院中保持病人微生态平衡应注意下列几方面： 维护体外生态环境：创造洁净的医院环境。 保持患者微生态平衡：应努力治疗病人的原发病，如胃酸缺乏、肝脏疾病等。 保护免疫功能低下患者：建立微小隔离区。 调整细菌种群：通过营养促进正常菌群中部分种群。在粪便菌群检查基础上扶植不足菌、抑制过剩菌。 胡萝卜、初乳、乳糖可扶植双歧杆菌；乳糖、蔗糖扶植乳酸杆菌；叶酸、复合 B、蜂蜜扶植肠球菌。 第二章 抗菌药物的药代动力学 一、常用基本概念 1、一室模型：假设药物进入人体后立即均匀分布到全身各组织和体液中。 （一）房室模型： 2、二室模型：药物先进入中央室，再向周边室分布。此模型更符合实际情况，Vd 大。 中央室 代表血液、细胞外液及肝、肾、心、腺体等血液丰富的组织。 周边室 代表脂肪、皮肤和不活动肌肉、骨骼等血液供应较少或血流缓慢的组织。 生物利用度：是指经血管外给药后，测得所给药物达血循环的速率和程度。包括绝对和相对生物利用度。 绝对生物利用度：为药物经血管外给药时吸收程度与静脉给药时的比值。 相对生物利用度：是指与口服标准参比制剂相比，试验制剂中药物吸收的相对程度。 （三）表观分布容积（Vd） 指用药后，体内药量按照血浆药物浓度分布所需要的理论体液量。 Vd 大与血浆和组织蛋白亲和力高 Vd 小与血浆和组织蛋白亲和力低 （四）血浆蛋白结合率 指药物与血浆蛋白结合的程度。 游离型 结合型 动态平衡 （五）最低抑菌浓度、最低杀菌浓度 MIC：抑制细菌生长所需的最低药物浓度，常用 MIC50、MIC90 表示。 MBC：杀灭 99%或 99.9%以上细菌所需的最低药物浓度。 两者均为评价抗菌药物体外抗菌活性的指标。(体内体外 ) （六）抗菌药物的后效应（PAE） Post-antibiotic Effect 指某些抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间，在去除药物后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时 间。 新大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗菌药物有较长的 PAE。庆大、妥布、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎杆菌 的 PAE 可达 48h，对大肠杆菌为 23h。 二、抗菌药物的体内过程 （一）吸收 1、是否受食物影响，决定用法 氨苄西林阿莫西林 林可霉素克林霉素 四 环 素米诺环素 四环素 同服奶制品、铁剂、氢氧化铝和镁盐后，药物与金属离子螯合或胃内 pH，均致吸收 2、是否吸收，决定用途 在抗菌药物的应用过程中，并非所有情况下均希望有好的吸收。 例如：国外 “妥布 80mg+两性霉素 B 500mg+多粘菌素 E 200mg”口服用以肠道去污染。 （二）分布 只有当药物在作用部位达到有效浓度时，才能发挥药效，故抗菌药物在各组织、器官的分布情况是选 择药物的重要依据。 一般而言，血供丰富的组织如肝、肾、肺组织中的药物浓度较高，而血供差的组织部位如骨、前列腺、 扁桃体等组织，则浓度较低。 抗菌药物在药物较难到达的组织中的分布： 1、骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类的大多数品种，均可达到杀菌的有效浓度（达血 药浓度的 0.32 倍） 。 2、前列腺：氟喹诺酮类、红霉素、SMZ 、甲氧苄啶、四环素等在前列腺液和组织中大多可达有效浓度。 3、脑脊液： （血脑屏障） a、易透入：氯霉素、SD、SMZ、甲硝唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟康唑等。 b、炎症时可达有效浓度：青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、 拉氧头孢、磷霉素、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。 c、炎症时可达一定浓度：头孢哌酮、万古霉素、丁卡、庆大、妥布、奈替米星、红霉素、酮康唑 （800mg/d）等。 d、不易进入：两性霉素 B、多粘菌素类、林可霉素、克林霉素、酮康唑。 注：某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要，除全身外，亦可加用鞘内用药。 4、胎儿循环：（胎盘屏障） a、50100%：氯霉素、四环素(致乳牙及骨骼发育受损,动物试验有致畸)、羧苄西林、磺胺药、TMP、呋喃妥 因、氧氟沙星(动物试验表明可致软骨损害)等。 b、3050%：庆大、卡那、链霉素(可损害第八对脑神经，致先天性耳聋；肾损害)、红霉素等。 c、1015%或更低：头孢菌素、多粘菌素类、苯唑西林、克林霉素等。 （三）代谢 部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或活性减弱或消失。 肝酶作用 与葡萄糖醛酸结合 氯霉素单葡萄醛酸酯（无活性） 氯霉素 肝酶作用 乙酰化 乙酰利福平（活性） 利福平 肝酶作用 去乙酰化 去乙酰头孢噻肟（活性 ，但有协同作用） 头孢噻肟 注 意 抗菌药物的代谢与其他药物一样也存在着很大的个体差异，尤其是小儿、老年人和特殊病理状态者尤 为明显。在使用毒副作用较大的抗菌药物时，一定要考虑不同患者的药物代谢能力差异，适当调节给药剂量， 避免蓄积中毒。 （四）排泄 大部分抗菌药物主要经肾排泄，部分由肝脏排泄，并可形成肝肠循环(脂溶性药物随胆汁分泌到肠道 后，可再经肠道吸收。在药时曲线上留下一吸收峰。)，自粪中排泄药物。此外也有分泌至唾液、泪液 (如苯 妥英钠可从唾液腺分泌排出，长期用可引起牙龈炎。)、支气管分泌物、乳汁 (乳汁排泄的药物多为弱碱性药 物，如吗啡、阿托品等。)等排出。 1、肾排泄： 青霉素类和头孢菌素类(头孢曲松、头孢派酮等例外)的大多数品种、氨基糖苷类等主要自肾排出，尿 中药物浓度可达血浓度的数十至数百倍。 非主要经肾排泄的药物如大环内酯类、林可霉素、利福平也均可在尿中达到有效药物浓度，只有两性 霉素 B 在尿中浓度较低。 因此，凡未累及肾实质的下尿路感染，可供选择的抗菌药物品种很多，应首先使用毒性小、使用 方便、价格低的药物，如磺胺类、呋喃类和喹诺酮类。 2、胆汁排泄： 大环内酯类、林可霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分由肝胆系统排泄，在胆汁中浓度 均高，可达血浓度的数倍至数十倍。 氨基糖苷类和氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中亦可达一定浓度。 氯霉素、多粘菌素类、万古霉素及主要经肾排泄的头孢唑林、头孢他啶、头孢噻啶等则在胆汁中浓度 很低，不宜用作胆道系统感染的首选药物。 3、粪排泄：口服吸收差的药物大部分自粪排出，粪中浓度高，而大多数抗菌药物的粪浓度较尿浓度低，但 某些由肝胆系统排泄，并有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等粪便中的药物浓度较高，约可达 5060mg/L。 老年人药动学改变最明显的是排泄，随年龄增长，肾血流量以每年 1.5%1.9%的速率递减，肾小球损伤 以至肾小球的滤过率在 5090 岁之间可下降 50%，这些因素均可影响药物在体内的浓度，特别主要经肾排泄 的抗菌药物，t1/2 大大延长。因此老年人选用抗菌药物时注意剂量的调整。 常规剂量时，大多抗菌药物在血液、浆膜腔、血供丰富的组织和体液中可达有效药物浓度，但具生 理屏障或血供少的脑组织、脑脊液、骨、软骨、前列腺、痰液、腹水等常难以达到有效杀菌或抑菌浓度时， 需根据药敏试验结果选用相应的抗菌药物。 根据抗菌药物药动学的一般规律，在感染性疾病的抗菌治疗中注意以下几点： 口服吸收良好的药物可治疗敏感菌所致的轻、中度感染，而处理严重的感染时，则需静脉给药。 局部应用应尽量避免。治疗细菌或真菌性脑膜炎时，药物难以透过血脑屏障时，可分别辅以腔内及鞘 内给药（每次剂量以 2ml 注射用水稀释后行鞘内注射，注射时反复以脑脊液边稀释边注入） 。 妊娠期间均不宜应用氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类等。 尿路感染，根据病情（单纯性或复杂性）结合细菌药敏结果选用药物，特别是单纯性下尿路感染时可 选用低毒、价廉、效优的口服抗菌药物。 第三章 细菌耐药机制及细菌 耐药性的防治 一、抗菌药物的发展和应用与 细菌耐药性的关系 1、 1985 年，McGowan 提出几点与医院环境中耐药性的出现有关： 引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见； 医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多； 抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物和该种抗菌药物的耐 药性的消长有关； 抗菌药物应用时间越长，耐药菌定植的可能性越大； 抗菌药物剂量越大，耐药菌定植或感染的机会越多； 抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌的生长。 抗菌药物使用愈厉害的区域，耐药菌分布愈多； 2、1998 年 Stuart B Levy 在新英格兰医学杂志上发表题为多重耐药一个时代的标志的文章，认 为： 只要给予抗菌药物的使用足够的时间(使用青霉素 25 年后出现耐青霉素肺炎球菌，氟喹诺酮使用 10 年后 出现肠杆菌耐药的问题，现在要考虑万古霉素不敏感的金葡菌和耐红霉素的化脓性链球菌的问题。 )，就会出现细菌耐药性。 耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，由低度耐药至中度耐药至高度耐药。 对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药。 细菌一旦出现耐药性，细菌的耐药性的消亡很慢。 使用抗菌药物治疗后容易携带耐药菌。 二、细菌耐药性的分类与遗传学基础 1、固有（天然）耐药性 细菌的固有耐药性是在人类应用抗菌药物之前就有的，是细菌的基本特征之一，是细菌在长期进化过程 中形成的，是微生物分类鉴定的重要特征。如沙雷菌、变形杆菌、普罗非登菌、摩根菌、爱德华菌对多粘菌 素耐药。 2、获得性耐药性 是指细菌接触抗菌药物后产生的耐药性，即原来对某种抗菌药物敏感的细菌变成对其产生耐受性的细菌。 是由于自发性染色体突变或获得了染色体以外的遗传物质如质粒或转座子产生的。 每代细菌分裂中，染色体自发性突变的频率约为 10-510-7，突变可以发生在抗菌药物治疗过程中， 也可以在没有抗菌药物存在时发生。而抗菌药物的存在会有选择压力，在抗菌药物选择压力作用下，突变产 生的耐药菌的生长超过敏感菌，将形成新的耐药优势菌群。 质粒是细菌染色体外的遗传物质，为双股环状 DNA。质粒与细菌的毒力和细菌的耐药性有关，有些 质粒带有耐药 R 因子。耐药基因可以从染色体转移到质粒，也可以通过质粒和染色体的基因重组或 DNA 片段 的交换，从质粒转移到染色体。基因片段的交换依赖 recA 基因。 转座子也是带有耐药性的 DNA 片段，但与质粒不一样，它是一种跳跃基因（ jumping genes） 。转座 子可以插入染色体或质粒上没有同源（等位）基因存在的区域，也不依赖 recA 基因。故转座子的宿主限制较 质粒少，宿主范围较宽，在耐药性在不同种细菌之间进行转移方面具有主要作用。 三、细菌耐药性的生化机制 细菌耐药性的遗传机制产生了细菌耐药性的生化机制。主要生化机制 1 作用靶位的改变 2 抗菌药物被灭活 3 细菌细胞膜通透性的改变 4 药物被泵出 1 作用靶位的改变 各类抗菌药物都是通过与细菌核糖体、细胞壁或特异性酶的靶位（关键部位）结合，进而作用于细菌代谢的 不同环节与生化代谢过程，导致细菌生长抑制或死亡。当这些靶位在发生改变或被修饰后，对抗菌药物的亲 和力下降或甚至不能与之结合，因而产生耐药性。 常用抗菌药物的作用靶位 作用靶位 抗菌药物类别 细菌细胞壁合成 内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝氨酸 细菌细胞膜透性 多粘菌素 B、两性霉素 B、制霉菌素、吡咯类（咪康唑） 细菌蛋白质合成 四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氨基糖苷类 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲硝唑、呋喃类、新生霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶 内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP ）是 内酰胺类的主要生化靶位，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和糖肽结构调整 等功能。 MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）就是产生了可以替代 PBP 功能的 PBP2a，后者与 内酰胺类亲和 力很低。 由于 内酰胺类抗生素的作用靶位相同，故 内酰胺类对 MRSA 均是无效的, 包括各类青霉素、各 代头孢菌素、单环 内酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类等均对 MRSA 无效。对 MRSA 或 MRSE（耐甲氧西林 表皮葡萄球菌）的治疗首选万古霉素或壁霉素（替考拉宁） 。令人十分担忧的是，目前已发现对万古霉素敏 感性降低的金葡菌（MIC816g/ml ） 。 喹诺酮类耐药主要与其作用靶位 DNA 旋转酶的改变有关，由于药物的作用，可以使编码 DNA 旋转酶的基 因（gyrA）基因发生突变，使编码的 DNA 酶发生变化，变化后的 DNA 旋转酶与喹诺酮类的亲和力降低而失 效。喹诺酮类耐药还与细菌外膜蛋白通道阻止药物积聚有关。 对链霉素的耐药是由于 30S 亚单位的单个氨基酸发生改变造成的，使链霉素不能与之结合，由染色体介导。 对红霉素的耐药可能由质粒，也可能由转座子介导，由于 50SRNA 的 23S 组分的甲基化，甲基化后不能与 抗生素结合。 对利福平的耐药是由于靶位 RNA 聚合酶抗生素结合位点改变所致，是染色体突变的结果。 二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶是 SMZ 和 TMP 的结合靶位，它们若发生改变，导致不能与 SMZ 和 TMP 结合，将产生耐药性。对磺胺药的耐药性还与对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加有关。 2 产 生 灭 活 酶细菌 可以通过产生使抗菌药物失活或钝化的酶，通过水解或修饰抗菌药物使细菌耐药。 内酰胺类 几乎所有的 G-菌都产生染色体介导的 内酰胺酶，水解头孢菌素。 G-菌产生 内酰胺酶的更重要的机制 是由质粒介导的。 两类重要的 内酰胺酶 a、超广谱 内酰胺酶（ESBLs）： 主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生，治疗产 ESBLs 的 G-杆菌可选用亚胺培南、美洛培南、 酶抑制剂复合制剂、丁卡、喹诺酮类药物； b、头孢菌素酶（AMPC）：治疗基本同上。 氨基糖苷类 a 磷酸转移酶 b 乙酰转移酶 c 核苷转移酶 一种酶可作用于多种氨基糖苷类抗生素，一种氨基糖苷类抗生素可被多类多种氨基糖苷类灭活酶破坏， 因此氨基糖苷类抗生素存在交叉耐药性。 纯化酶 氯 霉 素 存在于某些金葡菌、D 组链球菌和 G-杆菌中，使氯霉素转化为无活性的代谢产物。 大环内 酯类 红霉素酯化酶可以水解该类药物结构中的内酯环，而使之失去抗菌活性。 3 膜通透性的改变 抗菌药物一定要进入细菌细胞才能发挥抗菌作用，转运系统的缺乏或改变，对抗菌药物的修饰（如氨基糖苷 钝化酶） ，渗透性屏障的产生都使药物不能进入细菌细胞。如 G-菌对一些作用于 G+菌的药物耐药，就是由于 其厚的外膜阻止药物进入细菌。 4 药物被泵出 有一些细菌能通过主动外排系统，从细菌细胞内将抗菌药物“泵出” ，使细菌细胞内的药物浓度不能达到必 须的有效抗菌浓度。大肠杆菌是发现主动排除系统最多的一种细菌，铜绿假单胞菌对多种药物的耐药，除了 其膜通透性降低外，主动外排系统也发挥了重要作用。 在许多情况下，一种细菌可有多种耐药机制，形成对多种药物的耐药性。如淋球菌对 内酰胺类 的耐药，可能是由于 内酰胺酶介导的，也可能是由于 PBP 靶位改变所致，还可以是药物进入障碍或被主 动泵出。 四、多重耐药菌 （multi-drug resistant bacteria，MDR） 定义 细菌对 3 种或 3 种以上不同类抗菌药物耐药即是多重耐药菌。 感染特点 MDR 感染在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫抑制或缺陷者、老年 人的威胁最大。 组成 MDR 多为条件致病菌， G-杆菌较多，如肠杆菌中的克雷伯肺炎杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌、 志贺菌、沙门菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌、流感杆菌等。 G+ 中有甲氧西林耐药葡萄球菌 MRSA、MRSE，还有耐万古霉素肠球菌（VRE ） ，以及耐青霉素肺炎球菌（ PRSP）等。 五、细菌耐药性的防治 （一）合理使用抗菌药物由于细菌耐药性特别是获得性细菌耐药性，与抗菌药物的使用密切相关，故抗菌药 物的合理应用在细菌耐药性的预防中具有重要作用。 （二）在医疗机构中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。 （三）开发新的抗菌药物 第四章 抗菌药物开发研究进展 研究发展方向 抗菌活性增强 抗 菌 谱扩大 不良反应减轻 耐 药 性降低 一、 内酰胺类药物 （一）青霉素类 1、耐青霉素酶的新型青霉素 代表药物 苯唑西林、氯唑西林、双氯唑西林 产青霉素酶金葡菌。对链球菌、表皮葡萄球菌等不如青霉素 G。 治疗首选 2、抗假单胞菌青霉素 代表药物 特美汀（有报道称其可能对“嗜麦芽窄食单孢菌” 有效。 ） （替卡（羟噻吩青霉素钠， 用 于铜绿假单胞菌及敏感的 G-菌感染，为羧苄青霉素替代药。 ）+克拉维酸） 他唑西林（对 G+、G- 菌、厌氧菌均有效，包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有强活性。 ） （哌拉+他唑巴坦） 缺点：对 内酰胺酶不稳定 3、主要作用于 G-菌的青霉素 代表药物 美西林 对大部分 G-菌有效，对大肠杆菌比氨苄强 10数 10 倍，与头孢、磷霉素有协同作用，与氨 基糖苷无协同。主要用于大肠杆菌感染，尤以妊娠尿路感染。 替莫西林 对酶稳定，常用于尿路感染和女性生殖系统感染，肺部与胆道浓度高。 （二）头孢菌素类四代特点 对细菌膜的穿透性更强； 与 内酰胺酶的亲和力减低，对 内酰胺酶的稳定性更强； 对 G+菌如金葡菌等的抗菌活性增强，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强活性； 与第三代交叉耐药。 代表药物 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。 头孢菌素 的世代 细菌的敏感性 革兰阳性菌 头孢菌素的体外抗菌活性比较表 （三）头霉素类（cephamycins） 为自链霉菌获得的 内酰胺类抗生素，有 A，B 和 C 三型，以 C 型的抗菌作用最强。抗菌谱广，对 G+和 G-菌、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性，对 G+菌的活性较第一代头孢为差，对质粒或染色体介导的 内酰胺 酶高度稳定。 代表药物 头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 。 （四）碳青霉烯类 主要优点 超广谱，对 G+和 G-菌、厌氧菌或需氧菌皆有很强活性，对 内酰胺酶稳定。 主要缺点 易引起菌群失调； 在体内易受肾去氢酞酶水解灭活； 半衰期短。 代表药物 1、泰能（亚胺培南+ 西司他丁）t1/2 1h 左右，具有高度的诱酶能力，低诱导内毒素释放特点。对肾肽酶不稳 定。 2、美平（美罗培南）t1/2 1h 左右，对肾酞酶稳定，诱导细菌产 内酰胺酶的作用较弱。 氨曲南（Aztreonam ）为第一个应用于临床的单环 内酰胺类抗生素，对 G-菌的作用强，对 内 酰胺酶稳定，与青霉素或头孢类的交叉过敏发生率低。是治疗 G-需氧菌（包括大肠杆菌、沙雷菌属、克雷伯 菌属、绿脓杆菌等）所致的败血症、呼吸道感染、腹腔感染、妇科感染的有效药物，对肾盂肾炎和膀胱炎的 有效率几为 100%。 （五）单环 内酰胺类 （六）氧头孢烯类抗生素 主要特点 具有抗菌谱广、对 G-菌的活性强、能耐受 内酰胺酶、血药浓度维持较久等特点。 代表药物 1、拉氧头孢可影响凝血机制导致出血，严重者可造成死亡。 2、氟氧头孢对 MRSA 有高效，未发 现血液学或生物化学的异常。 （七） 内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（Clavulanic Acid，棒酸） 系自链霉菌的培养液中分离得到，本身为 内酰胺类广谱抗生素，但抗菌活性低，稳定性甚差。本品对 金葡菌和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌等所产生的染色体介导的 内酰胺酶有快速抑酶作用；但对 绿脓杆菌染色体介导的 内酰胺酶的抑酶活性甚差。制剂有：阿莫西林-克拉维酸、替卡西林- 克拉维酸。 2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜） 为半合成 内酰胺酶抑制剂，稳定性很好。本品仅对奈瑟菌属的细菌有较强抗菌活性，对其他细菌的作 用甚差。对金葡菌和多数 G-菌产生的 内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。其与青霉素类和头孢菌素类 合用时能出现协同现象，使对金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等耐药菌的 MIC 降到敏感范围之内。 制剂有：氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦。 3、他唑巴坦（Tazobactam ，TAZ） 是舒巴坦衍生物，为不可逆竞争性 内酰胺酶抑制剂，仅有微弱抗菌活性。对临床上重要的 内酰胺 酶如金葡菌产生的青霉素酶、 G-杆菌所产生 TEM、SHV 等质粒介导和染色体介导的 内酰胺酶有强力的抑 制作用。拒报道，本品还有免疫诱导作用。制剂有：哌拉西林-他唑巴坦。 二、新喹诺酮类 新一代喹诺酮药物的特点 对 G+球菌的作用加强（克林、左氧） ； 对厌氧菌的作用增强（司帕、替马因严重不良反应已回收） ； 半衰期大大增长（氟罗、洛美） ； 分布更广（培氟扁桃体、前列腺、软骨） ； 副作用更小（加替） 。 针对氨基糖苷类的耳、肾毒性及耐药问题，制剂研究专家提出通过对新剂型、新载体的研究，改变 用药方式，以提高药物的靶向性，减少药物的毒副作用。如用脂质体作为载体，国内外已进行研究和开发的 品种有庆大霉素脂质体、丁卡脂质体和链霉素脂质体。动物实验表明，药物在肾脏的浓度明显降低。 三、氨基糖苷类 四、大环内酯类药物 优 点 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 抗 G+菌的活性加强，也对支原体、衣原体、结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用降低。 新产品有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红、米欧卡霉素等。 第五章 氨基糖苷类抗生素 一、概述 由链霉菌属的培养滤液中获得者，如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等； 1、结构特点：此类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖键相连接。 属于这一类的抗生素有： 由小单孢菌属的滤液中获得者，如庆大霉素、西索米星等； 半合成氨基糖苷类，如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，奈替米星为西索米星的半合成衍生物。 2、作用机制： 氨基糖苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并同时破坏细菌细胞膜的完整性。 属于浓度依赖性静止期杀菌剂。 氨基糖苷类经被动弥散通过细胞外膜的孔蛋白，然后经期转运系统通过细胞膜而摄入细胞内，此为一 能量依赖、速率有限的摄入过程，并可为钙、镁等离子、高渗透压、低氧和酸性环境等因素所阻断。 二、杀菌机理 1、依靠离子吸附作用吸附于菌体表面，造成细胞膜轻度损伤； 2、进入菌体，与核糖体结合； 3、影响肽链延长，造成密码错读，合成异常蛋白质，造成膜渗漏。 4、更多药物从渗漏处进入，形成恶性循环，细菌死亡。 三、特点 1、水溶性好，性质稳定； 2、抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧 G-杆菌有良好抗菌作用； 3、作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂； 4、有部分或完全性交叉耐药； 5、蛋白结合率低； 6、口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾排泄，肾功能减退时应调整剂量； 7、主要不良反应为肾毒性、耳毒性和神经肌肉接头的阻滞作用； 8、存在适应性耐药问题。 四、药动学 1、高度极性化合物，水溶性好，脂溶性差，胃肠道不吸收或吸收很少（10%） ，肾功能减退者多次口服或 直肠内给药者可中毒，创面、烧伤创面、关节腔内给药者也可中毒。 2、肌注后迅速入血，0.51h 达峰。 3、蛋白结合率低。 4、许多因素都可影响血药浓度（发热可使血药浓度减低） ，血药浓度难以预测。 5、分布： 肺组织中 50% CSF 中 10%（炎症时也不高） 痰液、支气管分泌液中 20%40% 腹水、心包液中 50%100% 胎儿血药浓度 母体的 25% 6、在体内不代谢灭活，极大部分（约 90%）以原形经肾小球滤过排出。 7、其排泄符合一级动力学过程，尿药浓度极高，可高达数百至 1000mg/L 以上，但肾功能减退时尿药浓度可 显著减低。 五、抗菌作用 1、链霉素：对结核杆菌的体内作用最强，但多数 G-杆菌对其耐药，主要用于结核病的初治病例； 2、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星对大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、志贺氏菌、枸橼酸杆菌有 强大抗菌活性；对沙雷菌属、气单胞菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属、及分支杆菌属等也具有一定的抗菌作 用； 3、氨基糖苷类对 G-球菌如淋球菌（壮观霉素除外） 、脑膜炎球菌、链球菌、肠球菌的作用差； 4、妥布霉素对绿脓杆菌的作用最强； 5、奈替米星对金葡菌及其他 G+球菌的作用较强，但对绿脓杆菌的作用较差； 6、庆大霉素、妥布霉素、西索米星之间交叉耐药明显； 7、阿米卡星、异帕米星对钝化酶稳定，可用于耐药菌的治疗。 六、临床应用 1、 主要用于敏感需氧 G-杆菌所致全身感染。 单用氨基糖苷类治疗严重 G-菌感染如败血症、肺炎、脑膜炎失败的原因可能为： 毒性大，剂量不足； 药物环境影响，病灶缺氧、脓液与渗出物、pH、Ca2+、Mg2+等； 有核糖核蛋白等白细胞破坏后的降解物的存在； 血脑屏障的存在。 2、处理病原菌未查明的严重感染或败血症，常联合用药。 协 同 联 合 庆大霉素或妥布霉素+羧苄西林或哌拉西林，治疗铜绿假单胞菌感染。 苯唑西林或氯唑西林+奈替米星或丁卡，治疗 MRSA。 青霉素或氨苄西林+链霉素或庆大霉素，治疗肠球菌性心内膜炎。 3、局部应用 4、预防用药 庆大霉素与青霉素（或氨苄西林、万古霉素）联合用于心脏瓣膜病患者进行腹部或盆腔手术前后，以预 防心内膜炎（尤其肠球菌所致者） ； 结肠手术患者术前 24h 口服新霉素和红霉素各 1g，共 3 次，可减少手术后伤口感染。 膀胱冲洗或用于腹膜或皮肤、粘膜等创面的冲洗。 七、投药法 氨基糖苷类的标准剂量很难确定，这是因为： 该类药物对肾脏和第八对脑神经有毒性，治疗剂量与中毒剂量较为接近。 其治疗比例较低，治疗比例=血药浓度/（MIC 或 MBC） 。 本类药物的抗菌活性可受多种因素的影响。 处理严重感染时，不论患者肾功能正常与否，均应给予首次冲击量，以保证组织和体液中迅速达到 有效浓度。因其很少进入脂肪组织，给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）+40%超重部分计算。 1、氨基糖苷类的首次冲击量和维持量 2、最近的研究认为肾功能正常者，氨基糖苷类的用法以每日一次为宜。 依据 适应性耐药； 浓度依赖型； 毒性与谷浓度有关。 证据 有报道在志愿者和患者中进行对照试验，结果表明单次大剂量给药后肾毒性和耳毒性的发生率较多次给药组 低。 3、需要特别注意或调整剂量的情况： 用量较大，疗程在 10d 以上，近期内曾用过氨基糖苷类、严重毒血症患者伴失水、低血钠等电解质紊乱 者、老年患者、同时应用利尿药、环孢素、顺氯氨铂以及合用万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物等，这些情 况下均易诱发肾脏损害。 4、下列情况最好进行治疗药物监测 肾功能衰竭患者； 抗菌药物剂量不足时很难控制或可能危及生命的严重感染； 婴幼儿或老年患者； 休克、腹水、心力衰竭或严重失水等患者，以及肾功能有较大波动者。 八、不良反应 主要有肾毒性、耳毒性、神经肌肉接头阻滞作用、过敏反应等。 1、耳毒性 前庭功能失调：多见于链霉素、庆大、奈替米星、妥布用药后。 耳蜗神经损害：多见于新霉素、卡那霉素、丁卡、妥布等用药后。 机制 与内耳淋巴液中药物浓度持续较高有关，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，Na+ K+转运异常。 预防 为防止和减少耳毒性反应，疗程中应密切观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现，并根据肾功能调整给 药方案，有条件时定期监测血药浓度。在谨慎地掌握使用时，该类药物的耳毒性既非常见，也不严重。 2、肾毒性 氨基糖苷类主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。临床上往往出现蛋白尿、管型尿、红细胞， 尿量一般不减少，严重者可产生氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多等，其损害程度与剂量大小及疗程长 短成正比。肾脏损害常可使血药浓度增高，容易诱发耳毒性症状，应引起注意。 原有肾功能减退不是加重肾脏损害的重要因素，这是由于： 目前临床上在此类患者用氨基糖苷类时，普遍对给药方案进行了调整，并在疗程中进行血药浓度监测， 保证了用药的有效性和安全性。 根据现有资料，在慢性肾脏功能衰竭时，肾脏组织中的药物积聚量显著减少。因此原有肾功能减退或 肾功能衰竭的患者，氨基糖苷类的应用并非禁忌。 预防 迄今尚无可靠的方法防止或预测氨基糖苷类引起肾毒性或耳毒性的发生。对存在各种诱发因素的患 者使用氨基糖苷类的过程中应密切随访肾功能和进行血药浓度监测，以期早期发现中毒症状并采取有效措施， 可能有助于防止或减少严重毒性反应的发生。 3、神经肌肉接头阻滞作用 可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。腹腔术后用氨基糖苷类冲洗引起呼吸衰竭和肢体 瘫痪等屡有报道，这种反应偶亦见于肌注或静脉用药后。肾功能减退、血钙过低、合用肌肉松弛剂或同时患 有重症肌无力的患者容易诱发。 机制 本类药物可与 Ca2+竞争和抑制乙酰胆碱的释放，并降低神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性；此外， 氨基糖苷类可与 Ca2+络合，使体液内 Ca2+的含量降低，促进了神经肌肉接头的阻滞作用。 治疗 可采用新斯的明静脉注射，对于部分患者有效；钙剂在动物试验中效果明显，但临床效果并不满意。 4、影响肠道吸收 口服新霉素、卡那霉素、巴龙霉素等可影响肠道对于脂肪、胆固醇、蛋白质、糖、铁等的吸收，严重者 可引起脂肪性腹泻和营养不良。 机制可能由于药物对于肠壁绒毛细胞的直接损害，以及抑制肠道乳糖酶的活性。这一作用与口服剂量成正比， 但在注射用药时则不明显。 5、其他 尚可引起嗜酸粒细胞增多、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、转氨酶增高、周围神经炎等。此外， 厌氧菌或真菌性二重感染偶有发生。局部应用于各种皮肤感染易引起对该药的过敏和耐药菌的产生。 第六章 大环内酯类 一、概述 大环内酯类抗生素是一类具有 1416 碳内酯环共同化学结构的抗菌药物。该类药物作用于细菌 50S 核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和 mRNA 位移而抑制细菌蛋白质合成，为速效抑菌剂。天然品种是一类难 溶于水的碱性药物。 二、抗菌作用 抗菌谱相对较窄，主要为需氧 G+性菌、 G-性球菌和厌氧菌。对支原体属、衣原体属、军团菌属等也具有 良好作用。新大环内酯类对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌的抗菌活性增高，对支原体属、衣原体属等不典 型病原体的作用也明显增强。 三、适应症 1、G+ 球菌所致的呼吸道感染，皮肤软组织感染，耳、鼻、喉、口腔、眼部感染。 2、军团菌、支原体、衣原体所致肺炎，后二者所致的非淋球菌性尿道炎。 3、幽门螺杆菌所致胃炎、消化道溃疡。 4、螺旋体病（包括梅毒） 、弓形体病、百日咳。 四、药物动力学 红霉素对胃酸不稳定，口服吸收少，新大环内酯类因结构上的修饰，不易被胃酸破坏，生物利用度提高， 使其血药浓度、组织细胞内药物浓度增高。新大环内酯类的半衰期延长，给药次数减少。主要由胆管排出， 少部分由尿中排泄。 主要的不良反应为胃肠道反应，以恶心、呕吐、中上腹不适、纳差、腹泻等较常见，其原因可能因药 物直接刺激胃肠道而致（也有称，由于其促进胃动素释放） 。偶可见药疹或出现肝功能异常等反应。新大环 内酯类口服吸收好，给药次数和剂量减少，故胃肠道反应也相应减少。 五、不良反应 第七章 喹诺酮类 一、概述 喹诺酮类属化学合成抗菌药，由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构，故由此而命名。自 1962 年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，该类药物发展迅速，在抗感染化疗中起着越来越大的作用。该类药 物抑制细菌 DNA 旋转酶，阻断细菌 DNA 的复制而产生杀菌作用，为繁殖期快速杀菌剂。 二、分类 1、第一代 萘啶酸：抗菌谱狭窄，仅对部分大肠杆菌等 G-杆菌有效，口服吸收差，不良反应多见，仅用 于敏感细菌所致的尿路感染，目前以被其他药物所替代。 2、第二代 代表药物为吡哌酸，于 1974 年制成，抗菌活性有所增强，对 G-杆菌的作用也包括了部分绿脓 杆菌，口服吸收少，但尿药浓度高，临床上用于尿路和肠道感染。 3、第三代 氟喹诺酮类：自 1979 年合成诺氟沙星以来，相继合成了培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环 丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星等众多含氟的喹诺酮类衍生物。对 G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好 抗菌作用，对 G+球菌也具有一定抗菌活性，尤其对常用抗生素耐药的 G-杆菌，仍可对此类药物呈现敏感。 三、氟喹诺酮类的作用特点： 1、抗菌谱广，抗菌活性强。 均对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细 菌具有强大抗菌作用；对支原体、衣原体、分枝杆菌也有较好的抗菌活性；对 G+球菌亦具抗菌作用，但其抗 菌活性明显较对肠杆菌科细菌者为低。 2、具有明显的 PAE。 3、在脓性物质存在下亦有良好杀菌作用。 4、不易形成耐药性。但近几年来，伴随着其的广泛应用，耐药性也迅速增长，且在各品种间呈交叉耐药。 5、不良反应少，耐受性好。 四、氟喹诺酮类适应症 1、单纯性或复杂性尿路感染、前列腺炎、宫颈炎； 2、感染性肠炎（包括痢疾） ； 3、耐药株所致伤寒及其他沙门氏菌感染； 4、 G-杆菌所致呼吸道、骨关节、骨髓感染； 5、 G-杆菌所致的皮肤软组织、耳、鼻、喉、口腔、眼等部位感染及伤口感染； 6、MRSA 所致感染而不能耐受万古霉素者； 7、衣原体、支原体所致非淋，淋球菌所致淋病。 五、氟喹诺酮类药物动力学特点 1、大多品种口服吸收良好，血药浓度相对较高； 2、血半衰期较长，多在 37h； 3、蛋白结合率低，大多为 14%30%； 4、体内分布广泛，组织体液药物浓度常等于或高于血药浓度，在该处可达有效治疗水平。 六、不良反应 氟喹诺酮类的不良反应发生率平均约为 5%（3%10% ） 。主要表现为： 1、消化道反应，恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、食欲减退； 2、神经系统反应，头昏、头痛、情绪不安、失眠、眩晕等； 3、变态反应，可发生皮肤瘙痒、皮疹、血管神经性水肿等，偶见过敏性休克； 4、光感反应，也称光毒性反应，服药期间可发生光感性皮炎，以洛美沙星、培氟沙星多见，宜避免直接 暴露于阳光下； 5、其他，少数患者有肌肉疼痛、无力、关节肿痛、心悸等； 6、实验室检查，可发生一过性白细胞减少、血清转氨酶和血尿素氮、血肌酐值的升高。 氟喹诺酮类所致的少见反应有 1、中枢神经系统反应，抽搐、癫痫样发作、神志改变，短暂性视力损伤； 2、精神系统改变，出现幻觉、幻视； 3、骨关节损害，少数出现严重关节疼痛和炎症； 4、高剂量时，偶可发生结晶尿； 5、严重多系统损害，以溶血表现为主，伴有肝肾功能不全、凝血异常（替马沙星） 。 第八章 磺胺类 一、概述 磺胺药自 1933 年试用于临床至今已有 70 多年的历史，但由于磺胺药治疗某些感染性疾病仍具有良 好的疗效，且使用方便，价格低廉，故在抗感染的药物中仍占有一定地位。 二、分类 1、口服易吸收的有：磺胺甲噁唑（SMZ ） 、磺胺嘧啶（SD） 、磺胺多辛（周效磺胺） 。 2、口服不易吸收的有：柳氮磺胺吡啶（SASP 溃疡性结肠炎） 3、局部用磺胺有：磺胺醋酰钠（眼部用药） 、磺胺嘧啶银（创面用药） 、醋酸磺胺米隆（大面积创伤后创面 继发感染） 磺胺药在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA） ，可与 PABA 竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶， 从而阻断了 PABA 作为原料合成四氢叶酸的过程，后者是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸 （DNA）的必需物质，因此抑制了细菌的蛋白质合成。 三、作用机制 1、敏感菌所致尿路感染、呼吸道感染、肠道感染及脑膜炎；（本品对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、 肺炎球菌有良好的抗菌作用，炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌对本品多呈现敏感。 因脑脊液药物浓度高，故 SD 可作为首选药物用于普通型流行性脑脊髓膜炎的治疗，也可作为易感者的预防 用药。 ） 四、适应症 2、与乙胺嘧啶合用治疗弓形体病； 3、与甲氧苄啶合用有协同抑菌和杀菌作用，抗菌谱扩大，可用于治疗伤寒和其他沙门菌属感染、卡氏肺 孢子虫病等； 4、滴眼剂及软膏剂可分别做眼部及创面用药； 五、不良反应 1、变态反应 较为常见，一般在用药后 710d 内出现，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、 剥脱性皮炎等；也有表现为光感性皮炎、药物热、关节肌肉疼痛、发热等血清病样反应； 2、血液系统反应 可发生： 粒细胞减少症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血。 缺乏 G-6-PD 患者应用后易发生溶血性贫血及血红蛋白尿； 3、高胆红素血症和新生儿核黄疸； 4、肝脏损害 可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死； 5、肾脏损害 可发生结晶尿、血尿和管型尿； 6、其他 可出现恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力等，一般症状较轻。 六、注意事项 1、对一种磺胺药呈现过敏的患者对其他磺胺药可出现交叉过敏。 2、磺胺药可穿过血胎盘屏障，并可自乳汁中分泌，尤其是甲氧苄啶动物实验发现有致畸作用，因此妊娠 期及哺乳期妇女不宜使用。 3、磺胺药可引起核黄疸和新生儿贫血等，故本品不宜作为新生儿全身用药。 4、肝、肾功能损害者避免应用本品，老年患者慎用本品。 5、疗程中需定期进行周围血象、尿常规等检查。 第九章 呋 喃 类 呋喃类药物是硝基环类药物的一种，其抗菌谱广，属于快效抑菌剂。国内应用的主要品种为呋喃西林、 呋喃唑酮和呋喃妥因。 一、作用机理