大肠癌早期诊断新进展

1 大肠癌 p 世界范围内 p 第 4位最常见的恶性肿瘤 p 2002年发生 1， 020， 000例 p 2002年死亡 529， 000例 p 许多大肠癌是可以预防的 2 无症状筛查 癌前病变的随访 家族史阳性者遗传学检测 是早期诊断的关键 3 大肠癌的高危人群 有大肠癌病史 一级直系亲属中 2人以上或 1人 50岁以前患结肠癌 大肠腺瘤患者，包括已治疗者 有家族性腺瘤性息肉病 (FAP)和遗传性非息肉性结肠癌 (HNPCC)家族史 10年以上的重症溃疡性结肠炎 女性生殖器官恶性肿瘤并接受盆腔放疗者 4 可使大肠癌的 发生率下降 80，病死率下降 70 新筛查方法 : 基因、肿瘤标志物检测 粪便中大肠脱落细胞检测 CT仿真大肠镜 5 特点 1 cm息肉的敏感性变化较大 需要清洁肠道准备 多次重复检查要考虑放射线照射量 费用高，无法活检 6 费用和医疗资源 患者的依从性 医疗资源 :供应与需求 7 筛查可以预防大肠癌 筛查可以发现早期大肠癌 8 癌前病变不是一个诊断名词，而只是一种概念：只要组 织含有异型增生的病理改变，则可认为是癌前病变 腺瘤均有不同程度的异型增生，在腺瘤中管状腺瘤癌变 率为 5%，管状绒毛状腺瘤约为 20%，而绒毛状腺瘤达 50%，可见腺瘤的确是一种癌前病变 9 在炎性肠病中，溃疡性结肠炎（ UC）的异型增生也可视 为癌前病变。 UC发生大肠癌的几率高出正常人群 5 10 倍。在欧美， UC癌变率为 5 10，而我国则 1 克罗恩病发生大肠癌的危险性是常人的 4 20倍，发生率 约为 1.8，病程 20年以上者约为 2.8 10 一些间接证据提示： 从正常黏膜发展至癌的时间可能在 10 年以上 1 cm的腺瘤倍增时间大约 10年 1 cm腺瘤发展为癌的时间约为 7年 早期癌发展为进展期癌大约 3年（ Ducks A期至 B期需 2 年， Ducks B期至 C期为 1年 ) 通过筛检查出癌前疾病或早期癌，进行有效的干预性治 疗，可以影响其自然病程 11 APC基因 该基因定位在染色体 5q21上，种系突变的个体中几乎 100%的大肠腺 瘤都可发展成为大肠癌 在一般人群中， APC基因的突变率约为 1/500，在大肠腺瘤中占 60%，在整个大肠癌中占 1%。该基因的突变 DNA在粪便中检出的 阳性率 70% FAP患者 APC基因种系突变 MMR基因 （错配修复基因） 包括 hmsh2、 hmlh1、 hpms2、 hmsh3和 hmsh6。其分别定位于 2p21、 3p21、 2q31-33、 7p22和 2p21 这些基因对 DNA的错配具有修复功能 12 我们对 130余个 HNPCC家系进行了研究，对 34个 HNPCC家系的肿 瘤患者进行了微卫星检测：总的微卫星不稳定率为 84.62%，其中高 度微卫星不稳定率为 80.77%，低度微卫星不稳定率为 3.85%，微卫 星稳定率仅为 15.38% 散发性结直肠癌也可表现为 MSI：西方统计资料为 15%左右，我国 约 18%的患者为高度 MSI（ MSI-H） 在我国所有原发性结直肠癌患者中， 50岁以下的患者占 32.8% 41.5%，其中 30岁以下的患者占 3.2% 5.1% 对于家族史阴性但是青少壮年发病者也要注意遗传学检测 13 早期诊断的肿瘤标志物需满足下列条件 在正常结肠、癌前病变及大肠癌组织中呈不同的表达 该标志物能为大肠癌的存在或其发生提供准确的预测 各实验室间的检测结果必须明确、一致 当大肠癌治愈或控制，其标志物也随之消失或降低 目前常用的癌胚抗原 (CEA)不能作为早期诊断或预测 ，但是有助于监测有无复发 14 内镜检查手段及方法 常规内镜、放大内镜、染色技术、超声内镜 大肠肿瘤内镜下观察及诊断步骤通常为：存在诊断 (识 别病变 )；部位诊断；大小诊断；形态诊断；性质诊断 ；浸润深度等 例如：乙状结肠（部位）有一直径 1 cm（大小）的无蒂隆起性病变（ 形态，存在）；病变表面发红，轻度凹凸不平，考虑为恶性病变 （性质）；浸润深度为 sm轻度浸润（浸润深度） 15 内镜下的所见首先要判定是否有病变，即识别病变。 不 论经验多么丰富，也不可能保证漏诊率为 0 进镜时，注意力是放在如何能尽快插入盲肠，因此很容 易漏掉病变。一般情况下， 在退镜的同时进行观察 。许 多病变是在退镜时发现的。 16 平坦和凹陷型病变往往容易漏诊，因此要重点观察黏膜 色泽有无改变（是否发红，有无颜色变化），血管影像 是否消失，有无出血斑，表面有无凹凸不平，管壁是否 变形等；对于隆起型病变往往容易捕捉到，除了观察上 述情况外，还要注意隆起的形状等 17 内镜下发现病变后必须正确记录其部位。可在内镜下进 行局部点墨，该方法安全可靠。 具体作法是 ：无菌墨汁 在病变旁 2 cm（或对侧）黏膜下注射 如果内镜术后 1周左右即进行手术者还可在病变部位放置 钛夹，以便术中寻找（透视下或触摸） 18 物体近观则大，远观则小。大的肿瘤可以肠腔宽度为参 照物，小的病变可用打开的活检钳来粗略估计 简易胶圈法（将破的气球剪切成直径 6 mm的圆形，用活 检钳送至病变旁），对比法方便、实用而且可以照像 19 详细的形态诊断与病变性质的诊断相关连，大体的形态诊断分为：隆起型（ Ip,Isp,Is）和表面型 表面型又分为： 表面隆起型： a, a+dep 表面凹陷型： c, c+ a 表面平坦型： b, b+ a 工藤教授依据 sm浸润率，提出大肠肿瘤的内镜下分型： 凹陷型（ c, c+ a， a+ c, s+ c）： sm浸润率 28.4% 匍行蔓延生长型（或侧向生长型， laterally spreading growth， LST）， sm浸润率 7.8% 隆起型（ Ip,Isp,Is， a, a+dep， b）： sm浸润率 1.2% 此种分型的目的是为了 决定是否进行内镜下治疗。 凹陷型早期癌 5 mm大小即可有 sm浸润， 11 mm以上的病变则多已发 展为 sm深部浸润癌，是临床上最有必要早期发现的 “真正早期癌 ” 20 肿瘤分为上皮性和非上皮性肿瘤两大类。上皮性肿瘤包 括腺瘤和癌 常规的诊断步骤是发现病变首先活检，根据病理结果决 定治疗方案。但是 常规活检 存在以下问题 : 内镜下不易识别凹陷型早期微小病变的范围，取活检后 可导致播散或转移 原本可以经内镜下切除的病变，由于活检导致黏膜下层 纤维化形成，影响 EMR切除（非提起征 +） 腺瘤内部分癌变时，即使有 sm癌，由于取材部位不同有 可能取不到恶性组织，因而误诊为良性肿瘤 21 , 型为非肿瘤性所见。 L型绝大多数为轻中度异型腺瘤； 20 mm以上的病 变可发生 sm浸润，形态多为隆起型病变。 s、 及 型为肿瘤性结构。其中， s型为凹陷型原 位发生癌（ de novo）， sm浸润率为 3.9% 型（结构紊乱）病变即使 4 7 mm亦可发生 sm浸润 22 激光诱发荧光、 NBI光学染色技术对病变的性质进行初 步判定，并在其引导下进行活检。这些新技术既提高了 病变的检出率，亦降低了盲目活检率，对于大肠癌的早 期诊断具有实用价值 23 将可疑病变及周围部分黏膜一并切除（ EMR），是兼诊 断、治疗双重作用的活检。 主要侧重于诊断 。该活检法 避免了局部活检而造成的漏诊，特别是腺瘤内癌的病变 如果病变性质不明确，特别是表面型肿瘤时，最好不要 盲目活检，先进行染色、放大内镜观察，初步判定病变 性质、范围、浸润深度，而后进行 “完全活检 ”为宜 24 对于表面型（平坦型）的肿瘤可用放大内镜染色或超声 内镜来判定其浸润深度 亦可采用简便易行的黏膜下注射鉴别法，判定有无 “非提 起征 ”。如果阳性，则为 sm深层浸润 sm浸润深度的诊断直接关系到治疗，因此 sm浸润深度 的判定十分重要 25 sm1（浸润深度达 s