BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值ppt课件

BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值 1 CONTENTS BRCA流行病学数据1 BRCA检测意义 2 BRCA数据 及技术解读3 总结及展望 4 2 01BRCA流行病学数据流行病学数据PART ONE 3 BRCA1 Miki et al, Science, 1994 Chr17 BRCA1: 17q21 24个外显子（ 22个编码区） 蛋白产物： 1863个氨基酸构成 第 11号外显子负责近 60%编码区。 BRCA1基因 BRCA2 Wooster et al, Nature, 1995 Chr13 BRCA2: 13q12-13 27个外显子（ 26个编码区） 蛋白产物： 3418个氨基酸构成 第 10、 11号外显子负责仅 60%编码区 4 抑癌基因 参与 DNA同源重组和损伤修复， 维持基因组稳定性 调控细胞周期 突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重 组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基 因组不稳定性，诱发肿瘤。 Cancer Sci 2004;95:866871 Stable genome Unstable genome Yes No BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因 5 1177例 MD Anderson 癌症中心 1997-2013 基因咨 询 人群 回 顾 性分析 993例 除外 184例重复癌 BRCA1突 变 587例 BRCA2突 变 406例 乳腺癌 345例 卵巢癌 178例 乳腺癌 246例 卵巢癌 87例 其他 64 例 其他 73 例 皮肤癌 /黑色素瘤 结直肠癌 白血病 甲状腺癌 胰腺癌 子宫癌 脑和 CNS恶性肿瘤 霍奇金淋巴瘤 结直肠癌 皮肤癌 /黑色素瘤 甲状腺癌 胰腺癌 脑和 CNS恶性肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 口腔癌 前列腺癌 宫颈癌 胃癌 肺癌 口腔癌 食管癌 骨髓瘤 胃癌 胰腺癌 前列腺癌 宫颈癌 肺癌 胃癌 白血病 子宫癌 Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014 BRCA突变的流行病学 1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在 6 国际 BRCA基因调查协作组（ CIMBA）联合 国际 55个研究中心，迄今最大规模流行病学 调查 1937-2011年发现的 31481例 BRCA1/2突变 携带女性 BRCA1突变携带者 19581例 BRCA2突变携带者 11900例 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过 60%，这 一比例与大量研究揭示的累积风险相一 致 超过 60%的 BRCA1/2胚系突变携带者 罹患乳腺癌和卵巢癌 JAMA. 2015; 313:1347-1361. 7 患者来源新加坡，大部分是 华裔 359例 1992-1996/ 2002-2006/ 2001-2016 具有乳腺癌和 /卵巢 癌 /早 发 乳腺癌史 12.5% 87.5% Edward S.Y.Wong et al .PLOS ONE 2015 具有乳腺癌 /卵巢癌家族史 /早发乳腺癌的患者 BRCA的突变频率： 12.5% 亚裔人群乳腺癌 /卵巢癌 BRCA突变率 8 Juan Zhang et al.Springer Science 2016 人群类型 中国人群（ 5931）例乳腺癌患者 BRCA1/2突变携带率 1.中国人群乳腺癌中 BRCA突变携带率 3.9%； 2.有家族史的突变率最高（ 16.9%）；尤其是有家族史的 50岁以下发（ 20%）； 3.没有家族史的早发乳腺癌（ 10%（ BRCA2的情况本文未提供） ； 有家族史的 BRCA1突变人群发病年龄，小于 30岁占 33.3%，小于 40岁占 34.4%。 三阴性乳腺癌 BRCA的突变率 10 卵巢癌患者 BRCA1/2突变携带率 文献 BRCA突 变 比例 N Walsh et al 23% 82/360 Alsop et al 14.10% 141/1001 Heo et al 23.50% 70/298 卵巢癌患者携带 BRCA突变比例占 14.1-23.5% Walsh T et al, PNAS, November 1, 2011 Alsop K et al， JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY， 2012 Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013 11 据报道，胚系细胞 BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为 14.1%（ 141/1001） 在各种病理类型中， BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高 16.6% Kathryn Alsop et al .J Clin Oncol 2012 非粘液性卵巢癌病理 类 型 BRCA1/2基因突 变 比例 卵巢 浆 液性癌 16.6% （ 118/709） 其中高 级别浆 液性卵巢癌 22.6%（ 98/433） 卵巢透明 细 胞癌 6.3% （ 4/63） 卵巢子 宫 内膜 样 癌 8.4% （ 10/119） 其它 8.2% （ 9/110） 卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤 85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的 75% BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异 12 胰腺癌被报道为 第三常见的 与 BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌患者存在 BRCA1/2胚系突变 根据已有文献报道，胰腺癌中的 BRCA突变发生率 散发性胰腺癌： 5.5-21.6% 遗传性胰腺癌： 4.9%-26% Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor 35-59岁 , 未 发 病高 风险 女性浸 润 性乳 腺癌 患者 N=13388例 随机分 组 安慰 剂 ， 5年 随 访 至 1999 N=6707 他莫昔芬 20mg/天， 5年 随 访 至 1999 N=6681 乳腺癌 乳腺癌 未 发 病 未 发 病 BRCA1/2 胚系突 变 检测 （回 顾 ） JAMA 2001, 286,22512256 NSABP-P1 乳腺癌预防试验 他莫昔芬降低未发病的 BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达 62% 29 BRCA突变与多种恶性肿瘤的发 病风险密切相关（乳腺癌、卵巢 癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素 瘤，等） 罹患风险 筛查 预防性手术 预防性用药 他莫昔芬降低未发病的 BRCA2突变携带者的乳腺癌 发病率 。 BRCA筛查阳性，密切随访， 提高早期诊断率，改善疾病预 后。 预防性手术（ PO、 PM、 BSO、 RRSO等）能显著降低 BRCA胚 系突变 携带者乳腺癌 的风险并提 高生存率。 30 预后评估 31 J Clin Oncol. 2010; 28:24042410 同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大 BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约 4倍 32 J Clin Oncol. 2010; 28:24042410 1996-2008年期间， 978个家庭， 2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。 A：首发乳腺癌年龄 BRCA1突变组低于 BRCA2突变组 B：对侧乳腺癌复发年龄 BRCA1突变组同样显著低于 BRCA2突变组， 75岁 BRCA1突变组 对侧乳腺癌累计复发风险为 30.4%， BRCA2突变组为 20.1% C：单侧与对侧乳腺癌复发时间间隔相同情况下， BRCA1累计风险明显高于 BRCA2 BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于 BRCA2组 33 Fig. 1. The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers. Gynecol Oncol. 2005; 96:222226. Table 1 Five- and 10-year risks of ovarian cancer after breast cancer Annual riska Actuarial 5-year cumulative risk Actuarial 10-year cumulative risk BRCA1 1.30% 4.50% 12.70% BRCA2 0.80% 5.30% 6.80% a:Calculated over 10 years. BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险 BRCA1BRCA2 34 BRCA胚系突变增加乳腺癌患者 对侧乳腺癌复发风险，且 BRCA1 高于 BRCA2。 对侧 BC 继发 OC 乳腺癌患者继发卵巢癌的 10年 累积风险 BRCA1突变高于 BRCA2突变。 35 治疗指导 36 BRCA阳性的乳腺癌患者 10-20年生存率 I期或 II期 BRCA阳性乳腺癌患者 术后 0-20年，相比未行手术者，双侧 乳房切除患者的死亡率下降 48%； 术后 10-20年， 相比未行手术者，双 侧乳房切除患者的死亡率下降 80%。 双侧乳房切除 显著降低 BRCA阳性乳腺癌患者死亡率 BMJ2014 (Published 11 February,2014)37 保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强 (如 BRCA1突变 )，保乳后同侧乳 房复发风险增加的患者。 保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感 (如 BRCA1、 BRCA2或 其他基因突变 )者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。 BRCA1突变的 乳腺癌患者不适宜做保乳手术 38 由于 BRCA1/2涉及 DNA修复，携带 BRCA有害突变的乳癌病人往往对 damaging DNA的抗 癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。 BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的 pCR为 47%， BRCA突变 TNBC对铂类的 pCR为 56%，高于野生型的 33% 。 2013 ASCO Annual Meeting 吉西他滨 +卡铂（ GC） BRCA1突变的乳腺癌患者 对铂类更敏感 39 J Clin Oncol 2010； 28:375-379. BRCA1突变的乳腺癌患者 对 顺铂 更敏感 102名 BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺 铂治疗的 BRCA1乳腺癌患者表现出 83%的 pCRs。 40 相比散发乳腺癌患者， BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表 现出明显更高的 OR、更长的 PFS和 OS， BRCA2突变的患者在 PFS上也有优 势。 BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感 41 PRAP抑制剂在 BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（ NCT00494234）中， 发现 400mg组明显大于 100mg组的 客观缓存率，分别为 41%： 22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。 此外，也有研究证实奥拉帕尼对于 BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。 2014年 12月 19日，美国 FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（ Olaparib）。 2015年 9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。 Trevio L R, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effectsJ. Journal of clinical oncology, 2009, 27(35): 5972-5978. PARP抑制剂 -奥拉帕尼对 BRCA突变的乳腺癌患者有效 42 TNT Trial TNT Refines Platinum Use in TNBC ER-, PgR-/BRCA未突变 18:909916 （ 1） BRCA1/2突 变 与 BC化 疗 效果 BRCA突变与 BC现有治疗手段的疗效评价 50 内分泌方案 BRCA状 态对 BC疗 效的影响 双 侧 卵巢切除 术 提高 BC生存获益： 降低 all-cause死亡率 70% (HR 0.3, 95% CI, 0.170.52), 降低 BC相关死亡率 65% (HR 0.35,95% CI, 0.190.67)， 降低 OC相关死亡率 90%（ HR 0.1, 95% CI, 0.010.42) TAM TAM能降低 BRCA突 变 者同 侧 或 对侧 乳腺复 发 率； 但是小 样 本回 顾 性研究提示 BRCA突 变 相关的早期 BC接受 TAM治 疗 的 OS低于散 发 性乳腺癌 AI 尚无 临 床 证 据 Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492499 （ 2） BRCA1/2突 变 与 BC内分泌治 疗 效果 BRCA突变与 BC现有治疗手段的疗效评价 51 （ 3） BRCA突变 BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术 BMJ 2014;348:g226 390例 I期或 II期乳腺癌患者， BC家族史，携带 BRCA突变， 1977-2009年确诊，中位随访时间 14.3年 20年生存率 Adjusted HR* 双 侧 乳房切除 术 （包含先后 实 施 单侧 +对侧 乳房切除 术 ） （ N=181） 88%（ 95%CI 83%93% ） 0.52（ 95%CI 0.29-0.93， P=0.03） 单侧 乳房切除 术 （ N=209） 66% （ 95%CI 59%73% ） *调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后 BRCA突变与 BC现有治疗手段的疗效评价 52 BRCA1突变为保乳手术相对禁忌 症。 双侧乳房切除显著降低 BRCA阳性乳腺癌患者死亡率 手术 化疗 靶向药物 铂类： BRCA突变 乳腺癌。 蒽环： BRCA2突变乳腺癌患者 对蒽环更为敏感。 TNBC患者 新辅助对蒽环更为敏感。 PARPi药物奥拉帕尼被 FDA批准用于 BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者， 针对其他癌种如乳腺癌、胰腺癌、前 列腺癌临床试验正在进行 53 03BRCA检测数据检测数据 及技术解读及技术解读PART THREE 54 BRCA检测报告 55 有害（致病）突变： 已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常 是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变； 未知功能的突变（ VUS）： 突变引起的效应未知，很多新发现的突变 最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类 ； 无害（良性）突变 : 同义突变或已被证明无害的突变。 突变的分类 56 移码突变 位于 3 调控区的突变 发生在一致剪接受体或剪接供体上的剪接点突变 非同义突变：从高风险家族的家系分析数据中被结论性证明的、 或者发生在已知功能区域的有害突变 恶性突变的判断标准 Hum Nytat.2010 March:31(3)57 仅检测已知的始祖突变或 “ 热点 ” 突变 假阴性，必须对全编码区进行测 序，才不会漏掉低频与未知突变。 变异类型多：无义突变、移码突变、非 移码插入、非移码缺失、错义突变、同 义突变、剪接位点突变，以及大片段的 缺失或重排等 变异位点多：已知涉及