BNP在心衰治疗中的应用进展ppt课件

BNP在心衰治疗中的应用 1 BNP研究历程 BNP在心衰治疗中的应用 BNP的临床意义及生理作用 3 2 1 目 录 Contents 利钠肽家族的发现 1956年 Kisch 从心房内膜上发现分泌腺细胞； 1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神 经 激素肽； 1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿 量增加； 1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列； 1984年 Kangawa等确定了人心钠肽 (Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸 序列 ； 1988年 Sudoh等确定了脑钠肽 (Brain Natriuretic Peptide, BNP)的结构； 1989年 成功克隆脑钠肽分子； 6种心血管型肽： ANP（心房利钠肽， 28肽） ANP 存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性 心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌 ANP BNP （ B型利钠肽， 32肽） 主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是 BNP的主要来源。最近 发现心脏成纤维细胞等也可以产生 BNP。 CNP （ C型利钠肽， 22或 53肽） CNP 主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于 ANP和 BNP，心脏组织 中几乎没有 CNP。 Urodilatin（ U型利钠肽， 32肽） 由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。 DNP和 VNP研究不多 利钠肽家族 BNP的产生 Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽） 26-氨基信号序列 Pro-BNP1-108（脑利钠肽原） NT-proBNP1-76 BNP77-108 室壁张力增加 有生理活性无生理活性 脑利钠肽（ BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激 素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。 BNP的临床意义 1. 心衰诊断 2. 与其他疾病的鉴别诊断 3. 心衰病人的治疗 监测与预后评估 4. 早期 /轻度心脏功能不全的检测 5. 急性冠脉综合征的危险分级 2016ESC心衰指南 所有 急性呼吸困难和疑 诊急性 心衰 患者 均 推荐检测血浆利钠肽 水平（ BNP、 NT-proBNP 或 MR-proANP）（ I， A） 界值为： BNP 100pg/mL,NT-proBNP 300pg/mL MR-proANP 120pg/mL 6 心力衰竭 心衰代偿期 SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝 对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈 平行变化。 BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清 除受体下调； 心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激 活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞 合成释放 BNP。 BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调 节， BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾 血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾 脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。 缩血管 -抗利钠系统 扩血管 -利尿钠系统 BNP 利钠肽 血管紧张素 II 醛固酮 内皮素 加压素 去甲肾上腺素 心衰代偿期 7 心衰失代偿期 BNP分泌虽被上调，但与机体过度应 激反应相比，仍然存在严重的绝对或 相对不足，难以代偿急剧恶化的血流 动力学状态 随着对 BNP研究的深入，人们开始利 用增加内源性 BNP浓度，发挥其生理 活性作用来治疗心力衰竭。 BNP 利钠肽 缩血管 -抗利钠系统 扩血管 -利尿钠系统 心衰失代偿 血管紧张素 II 醛固酮 内皮素 加压素 去甲肾上腺素 心力衰竭 8 重组人脑利钠肽 (rhBNP) p 利用 DNA重组技术从大肠杆菌中提取 p 同内源性 BNP具有类似的生理作用。 p 药代动力学： 分布 半衰期约 2min； 消除 半衰期约 18min； 到达 稳态时间 25% 降低 29.5% 31.4% 0.11 治疗终点时的肌酐 Creatinine (mg/dL) Cum Dist 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 出院或 10天的肌酐 Creatinine (mg/dL) Cum Dist 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 脑利钠肽 安慰剂 ASCEND-HF试验 C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. 22 主要复合结果 : 30天各种原因致死率及心衰再住院率 10.1 4.0 6.1 危险比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.4 3.6 6.0 Placebo Nesiritide 心衰再住院率30天死亡 /再住院率 30天死亡率 0 2 4 6 8 10 12 Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0) % P=0.31 23 所有受试者 N=6860 N=6769 正性肌力药 无Yes有 N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂 无 任一 vas 未 iv硝酸甘油 IV 硝酸甘油 N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿剂 无有 N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量 无有 N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入组时间 1: 脑利钠肽 ;显著、中度改善 vs.其他情况的比值 及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速 ASCEND-HF试验 C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. 24 脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致 脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质 疑 脑利钠肽对 30天各种原因死亡率没有影响； 急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的； ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会 从脑利钠肽获取更多的潜在益处 ASCEND-HF试验 C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. 25 在 AHF治疗的最初 24小时出现呼吸困 难症状改善， PEFR（呼气流速峰值）是一 个有用的客观检测指标。在这一 ASCEND- HF试验子研究中，奈西立肽组的 PEFR改善 情况优于安慰剂组， PEFR与 30天主要临床 结果具有相关性。 不同的声音 26 27 28 Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology， 2012 Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide 治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法 长期皮下注射 B-型利钠肽 29 Objects Heart failure efficacy safety Methods groups SC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRI Secondary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal function all patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. 30 1.Effects of SC BNP on LV structure and function 2.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index n =40 Results 31 3. Effects of SC BNP on clinical well-being 4. Effects of SC BNP on neurohumoral parameters Results 32 6. Serious adverse events and adverse events Adverse Events: 5. Effects of SC BNP on renal function Serious adverse ： BNP group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptoms Results 33 Conclusions improved LV remodeling LV lling pressure Minnesota Living with Heart Failure score Novel safe efcacious nesiritide 34 Vodovar et al. Inhibition of Neprilysin Activity by BNP in HF Vol. 3, NO. 8 ,2015 最新 研究： Elevated Plasma B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Directly Inhibit Circulating Neprilysin Activity in Heart Failure 心衰患者血浆 BNP升高 可直接抑制脑啡肽 酶 的 活性 35 研究高水平的 B型利 钠肽 （ BNP）是否为内源 性脑啡肽酶抑制 剂。 试验目的 试验背景 利钠肽 (NPs)是由受牵张的心肌细胞过量分泌的急性失代偿心力 衰竭（ ADHF)的标志物，对 NPs的作用 已经进行了广泛研究， 包括与脑啡肽 酶血管紧张素受体 抑制剂的联合使用。 和啮齿类 动物不同 ，人源 BNP对脑啡肽酶保持亲和力的同时对脑啡肽酶 降解的敏感性较差。 36 试验流程 638例急性呼吸困难 患者 +46例慢性稳定 性心力衰竭 患者 + 10例 健康受试者 病例数 N= 694 患者在入院 4h内，采集血 浆样品，检测 BNP浓度和 脑啡肽酶的底物 P物质的 浓度和活性 健康 受试者 分为两组， 脑啡肽酶活性相似 。 血 浆 中加入 rhBNP或者 proBNP 37 结果：受试者 irBNP、 脑啡肽酶浓度及活性 irBNP： immunoreactive B-type natriuretic peptide， that is, BNP and proBNP, 38 irBNP和脑啡肽酶活性间的关系 39 外源 性 BNP 和 proBNP 对于体外脑啡肽酶活性的抑制作用 40 脑啡肽 酶活性和血管 活性肽的浓度 之间的关系 血管 活性肽： P物质，脑啡肽酶 的 底物 41 结论 : p 脑啡肽 酶抑制 剂 可能 为 心衰 患者 提供治疗选择 p irBNP作为 心衰 生物标志物的金标准 ， 高水平的 irBNP是 内源 性脑啡肽酶抑制 剂 p 不过 还需要进行 进一步证实和识别 BNP介导的对脑啡 肽酶的 抑制作用 42 p 通常与 利尿剂 合用，可显著增加尿量，迅速缓解呼吸 困难；也可与其他 血管扩张剂、正性肌力药物合用 p 适