重症感染患者的临床诊治策略ppt课件

大剂量替加环素治疗 MDR菌 / 重症感染患者的临床诊治 策略 1 指南建议提高抗生素剂量以提高临床 疗效 2003年 IDSA指南推荐应用呼吸喹诺 酮类治疗 CAP，但并未明确剂量 IDSA指南为何提高抗生素的 应用剂量？ 2007年 IDSA指南仍推荐呼吸喹诺酮类 治疗 CAP，但将左氧氟沙星的剂量 提 高到 750mg 1.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2003;37(11):1405-33. 2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72. 2 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 3 临床耐药形式严峻，全球 MDR菌检呈现逐年增加趋势 检出率 (%) 时间 (年 ) 随着广谱抗菌药物的大量使用， MDR*菌 引 起的感染或医院感染呈逐年上升趋势 检出率 (%) N=921例 我国由 MDR*菌感染检出率同样呈逐年 上升趋势 1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等 .检验医学与临床 .2012;9(19):2422-2423,2425. 时间 (年 ) *多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌 4 MDR菌常见感染部位的分布 一项回顾性研究，对某院 2009年 1月 -2011年 10月 ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨 ICU多 重耐药菌多重感染状况，共发生 83例多重耐药菌多重感染 百分比 (%) 姚源等 .中华现代护理杂志 .2012;18(24):2892-2894. MDR菌感染部位以 呼吸道 最常见，其次为泌尿道、切口和血液 5 不同类型肺炎的 MDR菌检出率高 相关呼吸道感染阳性培养 (N=349)的结果 中 MDR检出率 P 0.001 P 0.001 A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130. 一项前瞻性、观察队列研究，对 2007年 8月至 2011年 12月，对纳入 758例因肺炎病情严重后入住 ICU的患 者，进行相关 MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究 MDR 菌的检出率 (%) CAP：社区获得性肺炎； NP：院内感染肺炎； HAP：医院获得性肺炎； VAP：呼吸机相关性肺炎； HCAP：医疗保健相关性肺炎 6 MDR菌的菌种分布 n 一项对某院 ICU中 MDR菌感染患者的回顾性分析显示， MDR菌种主要为 MRSA、鲍曼不动杆菌、 ESBLs阳性肺炎 克雷伯菌和大肠埃希菌 等 n 其中， 多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率 分别为 21.0， 35.8和 46.4，呈 上升 趋势 一项回顾性研究，对某院 2009年 1月 -2011年 10月 ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨 ICU多 重耐药菌多重感染状况，共发生 83例多重耐药菌多重感染 姚源等 .中华现代护理杂志 .2012;18(24):2892-2894. 7 我国常见 MDR菌的检出率高 2005年 -2010年 CHINET耐药监测显示：我国常见 MDR菌如 MRSA、产 ESBL肠杆菌等的检出率高 检出率 (% ) 2005-2010年 CHINET耐药监测 8 抗生素对 MDR菌 (MRSA)的 MIC值增加 2010-2012年间，某院自痰标本分离的 MRSA对万古霉素的 MIC值在 0.5g/mL的 M比例有所下降， MIC值在 1g/mL和 2g/mL的比例有所增加 ， MRSA对万古霉素的 MIC值呈增高趋势 MRAS 所占的百分比 (%) 万古霉素 MIC值： 收集某院 2010-2012年临床分离的 MRSA菌株，测定 MRSA万古霉素 MIC值；并按不同标本来源，对菌株 万古霉素 MIC值进行分析，评估是否存在万古霉素 MIC的改变 彭俊等 .中国感染控制杂志 .2013;12(5):344-350. 9 抗生素对 MDR菌 (产 ESBL大肠埃希菌 )的 MIC值增加 MIC 90 (g/mL) 20.8% 49.3% 51.0% 44.1% 51.9% 54.0% 59.7% 64.9%产 ESBL大肠埃希菌的比例 Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents. 2010 Dec;36(6):507-12. SMART耐药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对 大肠埃希菌 (大部分为产 ESBL株 )的 MIC值呈逐年增加趋势 10 MIC值增高，增加治疗失败风险 倾向低 MIC值 倾向高 MIC值 治疗失败风险比 Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. n 一项对 13项研究共 1469例 G-菌感染 患者进行的 Meta 分析显示，当 G-菌 MIC值较高时，增 加治疗失败风险 ( 尤其是非发酵 G-菌 感染， RR： 5.54;95%CI， 2.72-11.27) 11 碳青霉烯 (亚胺培南、美罗培南 )对肠杆菌科细菌 MIC 增高，死亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要 危险因素 Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5)： 18681873. MIC值增高，增加患者死亡率和死亡风险 OR(95%CI):3.69(1.18-11.57) P=0.02 患者比例 (%) 碳青霉烯类 MIC值 HR 95%CI:1.08-7.41 P=0.035 95%CI:1.26-6.39 P=0.012 95%CI:0.44-25.05 P=0.242 一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产 VIM株对临床结果的影响，研究共纳入 162例患者 12 MIC值升高，增加全因死亡风险 n Meta分析显示： G-菌感染患者， MIC值升高， 将增加全因死亡风险 ，尤其是在非发酵 G-菌感 染患者中死亡率更高 (RR:2.39;95%CI:1.19- 4.81) 倾向低 MIC值 倾向高 MIC值 全因死亡风险比 Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. 13 微生物预期相应率 (%) MIC值增高，影响抗生素对致病菌的 清除效果 抗生素 (替加环素 )对致病菌 (葡萄球菌和链球菌 ) 的 MIC值 0.25mg/L时，致 病菌的预期相应率达 94%以上， MIC值越高，致病菌的响应情况越差 MIC(mg/L) 一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球菌的药物敏感性折点，共纳入 9999例患者 Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;63 155159. 14 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 15 重症患者的 PK/PD特征发生变化，需 加大剂量 以达到足够的负荷剂量n 抗菌药物的负荷剂量 (loading dose， LD)=V(分 布容积 )Cp(血药浓度 )，重症患者的 V和 Cp均受 到影响 McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31 脓毒血症患者中， 亲水性药物 的 V 将随着微血管渗透性的变化和随 之而来的体内水分的变化而改变 ，将导致 V值预估值更大，因此 需 要更大的 LD 亲脂性药物 对脂肪组织更具亲和 力，因此肥胖患者应用亲脂性药 物时，可能需要 比预期值更高剂 量 的来实现目标血药浓度 重症患者分布容积 V的变化 各类抗生素的 MIC值差异巨大，对 重症患者进行初始治疗时致病菌及 耐药性未明确： 对于浓度依赖型抗生素，初始大剂 量应用能达到最大的抗菌效果 (氨基 糖苷类初始大剂量应用能降低死亡 率 ) 对于时间依赖型抗生素，初始大剂 量应用能保证较佳的组织渗透性 重症患者所需血药浓度 Cp 因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利 16 临床研究表明治疗重症患者，提高给 药剂量疗效更佳 n 左氧氟沙星 大剂量 治疗 ICU中 HAP患者， 细菌清 除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后 者，治愈速度更快 P 0.05 细菌清除率 (%) 时间 (天 ) P 0.01 P 0.05 一项对 2007年 9月 -2008年 12月入住某院 ICU符合 HAP诊断的 84例患者进行的研究，评价高剂量左氧氟沙 星在 ICU治疗 HAP的疗效与安全性，高剂量组共 50例给予左氧氟沙星注射液 500mg静脉滴注， 1次 /16 h； 常规剂量组给予左氧氟沙星注射液 500mg静脉滴注， 1次 /24 h，观察两组疗效及不良反应 尹辛大等 .中国感染控制杂志 .2010;9(1):28-30. 17 n 替加环素作为新一代甘氨酰 环素类抗生素，广谱覆盖常 见的 G-、 G+及厌氧菌，有学 者应用大剂量替加环素，能 有效清除 MDR菌 Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5)1613. 为何可应用大剂量替加环素治疗 MDR菌 /重症感染患者？ 18 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 19 替加环素剂量越大，血药浓度越 高 n 替加环素 100mg与 75mg相比，血药浓度升高 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72. 2008年 12月 -2011年 6月间进行的一项全球性、临床 2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与 亚胺培南 /西司他丁治疗 HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入 105例患者。替加环素给药方案：首剂 150mg，然后 75mg， q12h或首剂 200mg，然后 100mg， q12h 时间 (h) 替加环素血药浓度 (ng/ml) 20 替加环素的剂量与 Cmax和 AUC呈 线性关系 Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9. 替加环素单剂剂量 (mg） 替加环素单剂剂量 (mg） 一项在健康受试者中进行的临床 I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在 12.5-300mg之间 的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数 随着替加环素单剂剂量的增加， Cmax及 AUC也随之增加，呈线性关系 21 替加环素剂量提高， PTA*也随之 升高n 治疗 cSSSI*患者： MIC=0.5mg/L， 50mg ， q12h给药和 100mg， q12h给药的 PTA值分别为 0%和 67.98% *PTA：目标达成率； cSSSI：复杂性皮肤感染； cIAI：复杂性腹腔感染 cSSSI患者 cIAI患者 治疗 cIAI*患者： MIC=1mg/L， 50mg， q12h给药和 100mg， q12h给药的 PTA 值分别为 12.93%和 96.6% 一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量 PK/PD特性 Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7. 22 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 23 n 国外研究显示， 2004-2012年间， MRSA对替加 环素的敏感率达 99.82% 替加环素对 MRSA保持高敏感性 n=12n=595 n=11746 MRSA 对替加环素的敏感率 (%) 一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学 /药效学进行调查分析 Stein GE, Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis. 2013 Apr;75(4):331-6. 24 替加环素对 鲍曼不动杆菌 保持高 敏感性 鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率高， 2005-2009期间始终 96% SENTRY研究于 2005-2009年期间于北美洲、欧洲、拉丁美洲和亚太地区共收集 5127株不动杆菌株，采 用肉汤稀释法进行其对抗生素的敏感性研究，敏感率折点使用 CLSI标准，替加环素折点使用 FDA标准 Mendes RE,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):307-311. 敏感率 (%) (年 ) 25 替加环素对其他常见耐药菌保持 高敏感性 n 依据美国 FDA的 MIC判断标准得出替加环素对常见耐 药菌抗菌活性达 96%以上 Chen YH et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(3):1452-7 *PRSP:耐青霉素肺炎链球菌 替加环素的抗菌活性 (%) 2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集 7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌 药物的耐药监测 26 替加环素对 VRE*具有高敏感性 n VRE对替加环素的敏感率为 100% 来自 2004年 TEST耐药监测，对 11个国家 40个研究中心的 4659株革兰阴性菌监测耐药情况 Hoban DJ et al.DiagnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227 *VRE：耐万古霉素肠球菌； 对替加环素的敏感率 (%) 27 替加环素对其他类型的金黄 色葡萄球菌耐药株同样具有 较高敏感性 n=2679 n=2 n=329 对替加环素敏感率 (%) 对苯唑西林耐药、万古霉素耐药、四环素耐药的金黄色葡萄球菌，对替加环 素的敏感率在 98%以上 一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性 Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106. 28 替加环素对其他类型的肠杆 菌属耐药株同样具有较高敏 感性 n=38 n=1843 n=354 对替加环素敏感率 (%) 对氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素耐药的肠杆菌属细菌，对替 加环素的敏感率在 88%以 上 一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性 Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106. 产头孢菌素酶 -内酰胺酶菌株 n=83n=107 碳青霉烯类 耐药株 氨基糖苷类类 耐药株 氟喹诺酮类 耐药株 四环素类 耐药株 29 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 30 大剂量替加环素有效清除 MDR菌 替加 环 素初始 剂 量 血 药浓 度 (g/ml) 尿 药浓 度 (g/ml) 100mga， iv 1.5 0.3 200mgb， iv 3.0 0.6 400mgc， iv 6.0 1.2 Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):1613. a 维持剂量， 50mg， iv， q12h b 维持剂量， 100mg， iv， q12h c 维持剂量， 200mg， iv， q12h 应用替加环素 200mg(iv)，随后 100mg(iv)， q24h，应可以清除大多数 MDR KP/AB*菌 然而 MDR KP/AB菌的 MIC值相对较高，需应用替加环素 400mg(iv)，随后 200mg(iv)， q24h才能持续有效 *KP/AB：肺炎克雷伯菌 /鲍曼不动杆菌 大剂量替加环素 具有与大剂量多西环素类似的 浓度依赖型 药代动力学特点 对 MDR需氧 G-菌引起的菌血症， 大剂量替加环素可优化浓度依赖型杀菌效果 对于尿路感染， 大剂量替加环素尿药浓度高 (见下表 ) 大剂量替加环素是当其他药物对 MDR KP/AB，尿路感染 /尿脓毒症无效时的一种有 效治疗手段 31 百分比 (%) 治疗重症患者，大剂量替加环素疗 效更优 治疗重症感染患者， 大剂量 替加环素的细菌清除率 (主要为 MDR鲍曼不动杆菌 和肺炎克雷伯菌 )和临床治愈率 高于 常规剂量 2009年 6月 -2012年 5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗 ICU重症感染患者疗效是否更优 ，研究共纳入 100例重症感染患者。 MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌 Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545. 32 治疗 HAP患者，大剂量替加环素临床 疗效优于 亚胺培南 /西司他丁 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72. 治愈率 (%) 注： CE人群：临床评价人群； c-mITT人群：意向治疗人群； ME人群：微生物学疗效评价人群 n=23 n=20 n=24 n=36 n=35 n=34 n=13 n=10 n=15 2008年 12月 -2011年 6月间进行的一项全球性、临床 2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与 亚胺培南 /西司他丁治疗 HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入 105例患者。替加环素给药方案：首剂 150mg，然后 75mg， q12h或首剂 200mg，然后 100mg， q12h 替加环素大剂量应用治疗 HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南 /西司他丁， 且 100mg组优于 75mg组 33 治疗 cSSSI患者，替加环素剂量加大 对治疗有益 n=46n=45 n=55 n=54 随访时临床结果 百分比 (%) Postier RG, Clin Ther. 2004 May;26(5):704-14. 一项多中心、随机、开放性研究，比较应用 2种不同剂量的替加环素治疗 cSSSI住院患者的临床疗效和安全 性，研究共纳入 160例患者 治疗 cSSSI住院患者，替加环素 50mg组的细菌清除率及临床治愈率均优于 25mg组，加大剂量对治疗有益 34 n 大剂量应用抗生素的原因分析 n 抗生素对 MDR菌的 MIC增加，患者临床治疗结果差 n 大剂量抗生素符合 PK/PD达标要求，增加临床疗效 n 替加环素大剂量应用的优势 n 大剂量替加环素的 PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、 AUC、 PTA增加 n 替加环素对多种 MDR菌保持良好的抗菌活性 n 替加环素大剂量治疗 MDR菌 /重症感染临床疗效良好 n 替加环素治疗 MDR菌感染具有良好的安全性 目录 35 重症患者应用大剂量抗生素，需重 点考虑安全性 n 有学者建议初始应用大 剂量抗生素治疗危重患 者，但同时需考虑 某些 抗生素的剂量提高带来 的不良反应风险 n 例如大剂量青霉素可能引发癫痫并具有 中枢神经系统毒性，尤其是对肾衰竭患 者快速给药时更易发生 McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31 36 常规剂量的替加环素不良反应发 生情况 n 1383例患者接受至少 1剂替加环素 (100mg， iv， 而后 50mg， iv， q12h)治疗后，发生率 5%的 不良反应主要为胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、 腹泻等 局部注 射反应 发生率 (%) 一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性 Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106. 37 替加环素大剂量治疗 MDR菌感染具 有良好的安全性 Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):1613. 应用 常规剂量 时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生 恶心、呕吐 应用 大剂量 替加环素： 初始一次性应用 200mg(iv)，随后 100mg(iv)， q12h成功治疗了数例 MDR KP/AB*感染患者， 未发生任何副作用 初始剂量 200mg(iv)， 400ml给药，随后 200mg(iv)， q12h， 200ml给药 ， 未发生恶心、呕吐 治疗 MDR KP/AB引起的尿路感染 /尿脓毒症，初始一次性应用 400mg(iv) ， 500ml给药，随后 200mg(i.v.)， q12h， 300ml给药， 未发生恶心、呕 吐 *KP/AB：肺炎克雷伯菌 /鲍曼不动杆菌 38 替加环素与其他药物间相互作用 少 权威杂志 Clin Infect Dis 曾刊登一 篇有关替加环素的文章明确指出：替加 环素不是细胞色素 P450酶的诱导剂，也 不干扰常见的细胞色素 P450酶。 由此可见，海正力星 与其他药物间相 互作用很少 Stein GE et al.Clinical Infectious Diseases.2006;43(4):518-24 39 替加环素肝肾双通道代谢 重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全 等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影 响及药物输注的补液量 部分患者还可能接受透析治疗，用药时需 考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给 药剂量 替加环素肝肾双通道代谢 ，用于肾功能不 全及血液透析患者，无需调整给药剂量； 单次最低补液量 50ml即可 1.替加环素 说明书 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. n 排泄 n 肝肾双通道排泄途径 ，约 有 59%通 过胆汁 /粪便排泄消除 ， 33%经尿 液排泄 n 总剂量的 22%以替加环素原型经尿 液排泄 n 代谢产物没有任何活性 胆汁 /粪便 尿 其他 40 替加环素组织分布广泛，肺部 组 织 穿透力 强 替加环素说明书 * 受试者手术前接受单剂 100mg替加环素静脉滴注；多剂替 加环素用药数据并未评估 *健康志愿者接受替加环素首剂 100mg静脉滴注，随后每 12