脆性糖尿病与胰岛素治疗ppt课件

脆性糖尿病与 胰岛素治疗的新进展 1 糖尿病的定义 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或 和胰岛素作用障 碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。 慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经 、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖 的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻 American Diabetes Accosiation, 2003 2 糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血 管并发症的关系 0 5 10 15 20 视 网膜病 变 (%) FPG 2hPG HbA1c Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003 FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- 3 高血糖及糖尿病的诊断标准 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L) OGTT 2小时血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 5.6 糖尿病 空腹血糖受损 IFG 糖耐量减低 IGT IGT+IFG=IGR 血糖正常 4 高血糖及糖尿病的诊断标准 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L) OGTT 2小时血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 5.6 糖尿病 空腹血糖受损 IFG 糖耐量减低 IGT IGT+IFG=IGR 血糖正常 5 高血糖及糖尿病的诊断标准 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L) OGTT 2小时血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 5.6 糖尿病 空腹血糖受损 IFG 糖耐量减低 IGT IGT+IFG=IGR 血糖正常 6 糖尿病分型 I、 1型糖尿病 A.免疫性 (LADA) B.特发性 II、 2型糖尿病 III、其他特异型 A. 细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合征 IV、 妊娠糖尿病 7 脆性糖尿病定义 临床称谓 血糖波动大 (高、低 ) 易发低血糖 原因 胰岛 细胞功能差、严重缺乏胰岛素 肝肾功能差（无法维持空腹血糖） 胰岛素抵抗不严重 8 血糖的维持及平衡 碳水化合物（糖） 多糖或双糖 肝糖原 肌糖原 脂肪 脂肪酸和甘油 酮体 蛋白质 氨基酸 糖异生 储存 肝糖输出 葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量 多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉 或以脂肪的形式储存于脂肪组织 肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖 葡萄糖葡萄糖 9 血浆中的葡萄糖 =血糖 胰岛素是血糖利用的钥匙 胰岛素的作用： 抑制肝脏释放葡萄 ; 介导葡萄糖进入细胞 影响胰岛素释放的因素 :血糖、拮抗激素等 血糖 增高 时 （ 6-8mmol/L） 胰岛 分泌 胰岛素 血糖 降低 时 （ 6-4mmol/L） 胰岛素分泌 下降 血糖与胰岛素血糖与胰岛素 10 正常情况血糖在一狭窄的范围内波动正常情况血糖在一狭窄的范围内波动 血糖正常 血糖上升 血糖下降 胰腺抑制胰 岛 素的分泌： 1.增加肝糖原分解成葡萄糖 2.刺激肝 脏 糖异生 3.抑制 细 胞 对 葡萄糖的 摄 取 胰腺分泌的胰 岛 素： 1.减少肝 脏 生成葡萄糖 2.增加肌肉和脂肪 组织对 葡萄糖的 摄 取 4-8mmol/L 11 血糖的调节 肝糖原 血糖血糖 4.07.8 升血糖的激素： 胰高糖素 肾上腺素 肾上腺皮质激素 甲状腺素 去甲肾上腺素 生长激素等 降血糖的激素： 胰岛素 抑制 胰岛素 胰岛素 摄入食物 餐后血糖 合成糖原 合成糖原 空腹血糖 60-80% 空腹血糖 20-40% 12 细胞代谢供能 1 糖供能、 1个分子产生 38 ATP 胰岛素介导 低耗氧 2 脂供能、 氧化 产生 ATP 不需要胰岛素介导 高耗氧 （酮症） 13 能量代谢障碍的后果 1 脂肪供能为主 血甘油三酯升高 脂毒性损害 2 细胞变性凋亡 PKC系统兴奋 14 正常人基础和进餐时的 胰岛素分泌模式 时间 10 8 6 0 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9A.M . P.M. 早餐 午餐 晚餐75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (mu/L) 血糖 (mmol/L) 餐后血糖 餐时胰岛素 15 正常人静脉注射葡萄糖后 胰岛素的分泌 l 第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 ,在 0.5-1.0分钟的潜 伏期后 ,出现快速分泌峰 ,持续 5-10分钟后 减弱 .反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分 泌 l 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 ,其峰值位于刺激后 30分钟左右 .反映新合 成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 300 200 100 0 0 20 40 60 80 时间 (分钟 ) 血 浆 胰 岛 素 第一 时相 第二 时相 葡萄糖 = 7.9mmol pmmol/L 16 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulin secretion (pmol/min) Normal subjects Type 2 diabetes 2型糖尿病 胰岛素 分泌模式 Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777 0 17 18 胰岛素药物药代动力学特点 人体每天生理性的胰岛素量 24-48国际单位 胰岛 细胞产生的胰岛素 3-5分钟到达肝脏 80%肝细胞结合介导 葡萄糖进入肝细胞进行代谢 皮下注射胰岛素需要血液循环近 40分钟 才能到达肝脏进行代谢 促泌剂型更贴近生理性治疗 19 胰岛素发明胰岛素发明 Frederick G.Banting (1891-1941) James B.Collip (1892-1965) Charles H Best (1899-1978) J.J.R. Macleod (1876-1935) 1921年年 夏天夏天 多伦多大学多伦多大学 1923年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖 20 胰岛素的结构 S SA链 B链 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 1 5 10 15 20 2530 S S S S 21 胰岛素制剂发展 纯度不断提高、免疫原性不断降低 动物胰提取 -人工半合成 -基因工程人工生物合成 从短效制剂 -中 -长效 -预混 -超短效 -真长效制剂 给药方法改进 普通注射器 -BD-胰岛素笔 -无针注射器 -胰岛素泵 喷雾剂 栓剂 口服剂 22 胰岛素胰岛素 来源分来源分 类类 l 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素 （鼠、兔、羊等）（鼠、兔、羊等） l 人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组 人胰人胰 岛岛 素素 胰岛素类似物胰岛素类似物 胰岛素类似物胰岛素类似物 23 胰岛素胰岛素 作用时间分类作用时间分类 超短效超短效 l 速效速效 胰岛素类似物：胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素短效胰岛素 l 可溶性胰岛素可溶性胰岛素 : Actrapid 中效中效 胰岛素胰岛素 l 锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素长效胰岛素 l 锌悬浊液锌悬浊液 : PZI l 长效长效 胰岛素类似物胰岛素类似物 : Glargin Detemir 预混胰岛素预混胰岛素 25%短短 +中中 30%短短 +中中 50%短短 +中中 等 24 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser GlyCys LeuHisGlnAsnValPheB1 A21 B29 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr LeuSer LieSerThrCys Gln Glu Val Lie Cys Cys CysCys B28 Lys Pro 胰岛素及类似物的化学结构 Arg Arg GlyB30 Thr 十四烷酸 IGF-1受体结合 Asp 门冬胰岛素是 Asp替代 B28的 Pro，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素 Pro和 Lys相互换位 而成地特胰岛素去掉了 B30的 Thr，在 B29连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素 B链末端增加 2个 Arg， A21位置 Gly取代 Asn Karsholm 5:1-8. 25 常用胰岛素制剂和作用特点 胰岛素制剂 起效时间（ h） 高峰时间（ h） 有效作用时间（ h） 药效持续时间（ h） 超短效胰岛素类似物 （ IA） 0.25-0.5 0.5-1.5 3-4 4-6 短效胰岛素（ RI） 0.5-1 2-3 3-6 6-8 中效胰岛素（ NPH） 2-4 6-10 10-16 14-18 预混胰岛素 70/30 0.5-1 双峰 10-16 14-18 预混胰岛素 50/50 0.5-1 双峰 10-16 14-18 长效胰岛素类似物 （来得时） 1-2 无 24 24 26 胰岛素治疗方法分类 胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗 胰岛素和口服降糖药的联合治疗 胰岛素静脉治疗 胰岛素长期或短期治疗 27 胰岛素治疗对糖尿病患者作用 矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低高糖对 -细胞的毒性作用（降血糖） 促进代谢（细胞）合成 28 胰岛素治疗的不良反应 常见 低血糖反应 胰岛素性水肿（ 4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人体重增加 罕见 皮下脂肪萎缩或肥大 胰岛素过敏 胰岛素耐药 29 胰岛素及功能与血糖关系 空腹血糖高 -胰岛 细胞功能差 补充长效胰岛素 餐后血糖高 -胰岛素抵抗为主 可以给予短效胰岛素 或加口服胰岛素增敏剂 30 胰岛素治疗注意点 胰岛素的每日治疗剂量（因人而异） 4-100 单位 /日 NPH、长效或短效的量因人而异 长效、 NPH管空腹血糖 短效、超短效管餐后血糖 31 胰岛素治疗注意点 四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗 应该检测三次餐后及清晨血糖 32 胰岛素一日量分配 早餐 中餐 晚餐 睡前 RI 30% RI 30% RI 30% NPH10% 30R 50% 30R 50% NPH50% NPH50% NPH 全天 CSII 40%持续低速皮下注射 三餐前各追加 20% 33 胰岛素用量估计 病理损害下 2型糖尿病 1.0 /kg/日 治疗上 :50%给予 生理量给予 20-40 /日 ADA 50-100 /日 1型糖尿病 0.5-0.8 /kg/日 治疗上生理量给予 12-20 /日 34 各类降糖药的作用部位 补充胰岛素水平 列奈类 磺脲类 GLP-1激动剂 DPP4抑制剂 胰腺 胰岛素分泌受 损 葡萄糖利用 及糖元合成 葡萄糖酶抑制剂 肠道吸收葡 萄糖速率 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌 肉 脂 肪 双胍类 胰岛素增敏剂 双胍类 胰岛素增敏剂列酮类 35 各种降糖药的能量合成 合成能量产生能量正平衡 胰岛