低分子肝素ppt课件

低分子肝素 1 华法林华法林 作用位点作用位点 肝素肝素 利伐沙班 磺达肝葵那 2 肝素与低分子肝素 Xa IIa 3 分子量分子量 5400以上才具有抗以上才具有抗 IIa活性活性 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25 肝素必须与肝素必须与 AT及及 IIa分子分子 结合才能发挥抗结合才能发挥抗 IIa作用作用 , 为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性 XaAT 肝素分子链肝素分子链 IIaAT 肝素分子链肝素分子链 抗抗 IIa示意图示意图 抗抗 Xa示意图示意图 肝素只与肝素只与 AT分子结分子结 合即可发挥抗合即可发挥抗 Xa作用作用 ,不依赖分子链长度不依赖分子链长度 抗 Xa的比例高则副作用小，抗栓作用相对较强，抗 IIa的比例高，则抗凝作用强，出 血等副作用也多 4 肝素与低分子肝素 特性 肝素 低分子肝素 分子量 5-30kD 1-5kD 平均糖 单 位数 40-50 （黏多糖） 13-22 （黏多糖短 链 ） 血 浆 半衰期 30-150min 剂 量依 赖 性 110-180min 非 剂 量依 赖 性 抗 - a：抗 - a 1:1 2-4:1 是否需要 监测 aPTT 是 否 抑制血小板的功能 + + 增加血管渗透性 是 否 与蛋白 结 合 + + 剂 量依 赖 的清除 是 否 主要排除途径 可 饱 和的 结 合 过 程， 肾 肾 （ 肾 功不全清除减慢 ） 血小板减少症 + + 出血并 发 症 较 多 少 大于 18个糖 单 位 才能与 a结 合 25%-50%大于 18个糖 单 位 5 不同的低分子肝素 6 l From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672) “FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“ “FDA提请 医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分 子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子 肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。 结论：来自 FDA的告诫 低分子肝素是不能互相替代的 7 6种市售低分子肝素的分子特性及生物活性的比较 顾健，杨军，张春燕，张海英，李玉珍 中国药学杂志 2007年 06期 速避凝 (Fraxiparine，钙盐， 3 075 AXa U0 3 mL，批号 000513， 杭州赛诺菲民生制药有限公司 )； 法安明 (Fragmin，钠盐， 5 000AXa U0 2 mL，批号 94606E02， 法玛西亚普强制药公司 )； 吉哌林 (LMHeparin sodium，钠盐， 5 000AXa U2 mL，批号 20010901，杭州九源基因工程有限公司 )； 克赛 (Clexane，钠盐， 60 mg0 6mL，批号： 6559，法国罗纳普 朗克乐安公司 )； 立迈青 (Livaracine，钙盐， 5 000 A X a U粉针剂，批号 20011227，合 肥兆峰科大药业 )； 低分子肝素钙 (LMHeparin calcium，钙盐， 5 000 AXa U0 5 mL ，批号 20020123，广东天普生物化学制药有限公司 )。 8 速碧林 分子量分布在 2000-5000之间 法安明 3000-6000 相对分子质量分布趋于 大分子部分，大于 8000部分高于其他产品 克赛 相对分子质量分布明显趋于相对低相 对分子质量分布 相对分子质量在 2000- 5000之间，以 2000-3000最为明显，低于 2000的组分明显高于其他产品 6种市售低分子肝素的分子特性及生物活性的比较 中国药学杂志 2007年 06期 9 10 11 12 那屈肝素钙 是 皮下注射生物利用度最高的 LMWH(灵长类模型 99%). Harenberg 在人类的研究中得到了相同的结果 (1986) 0 20 40 60 80 100 那屈肝素 依诺肝素 达肝素 tinzaparin UFH 皮下注射给药 ( %) Fareed et al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15 利用度比较利用度比较 13 在注射部位的局部耐受性最佳 Albanese C, Bellani M, Longatti S, et al. 两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 Current therapeutic research 1992;51(3) 60 50 40 30 20 10 0 % 血肿 肿胀 水肿 疼痛 灼热 瘙痒 P0.0 5P0.0 1 图 1. 体征和症状出现的频率 EN=依诺肝素 那屈肝素 依诺肝素 20mg 依诺肝素 40mg 研究目的：比较那屈肝素 （ 速碧林 ）与低分子肝 素钠盐耐受性的差异 研究方法：随机单盲交叉 对照试验，入选患者分为 三组，分别使用那屈肝素 （速碧林 ）和两种剂量 依诺肝素治疗 每组随机入选 60例病人， 共计 180例 14 克 赛 法安明 速碧林 2000 AXa IU 和 4000 AXa IU注 射液： - 预 防静脉血栓栓塞性 疾病 (预 防静脉内血栓形成 ) ， 特 别 是与骨科或普外手 术 有关 的血栓形成。 6000 Axa IU， 8000 Axa IU 和 10000 Axa IU注射液： - 治 疗 已形成的深静脉栓塞， 伴或不伴有肺栓塞， 临 床症状 不 严 重，不包括需要外科手 术 或溶栓 剂 治 疗 的肺栓塞。 - 治 疗 不 稳 定性心 绞 痛及非 Q波 心梗，与阿司匹林同用。 - 用于血液透析体外循 环 中， 防止血栓形成。 - 治 疗 急性 ST段抬高型心肌梗 死，与溶栓 剂联 用或同 时 与 经 皮冠状 动 脉介入治 疗 (PCI)联 用 。 预 防与手 术 有关的血栓 形成 治 疗 急性深静脉血栓。 治 疗 不 稳 定型冠状 动 脉 疾病，如 ：不 稳 定型心 绞 痛和非 Q -波型心肌梗 死。 预 防急性 肾 功能衰竭或 慢性 肾 功能不全者 进 行 血液透析和血液 过滤 期 间 体外循 环 系 统 中的凝 血。 在外科手 术 中，用于静脉 血栓形成中度或高度危 险 的情况， 预 防静脉血栓栓 塞性疾病。 治 疗 已形成的深静脉血栓 。 联 合阿司匹林用于不 稳 定性心 绞 痛和非 Q波性心 肌梗塞急性期的治 疗 。 在血液透析中 预 防体外循 环 中的血凝 块 形成。 15 用法用量 克赛 预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞， 治疗不稳定性心绞痛及非 Q波心肌梗死时应采 用深部皮下注射给予依诺肝素； 血液透析体外循环时为血管内途径给药：对于 ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉 注射，随后改为皮下注射治疗。 16 速碧林 禁忌 对低分子肝素或低分子肝素注射液中任何赋形剂过敏。 有使用低分子肝素发生血小板减少症病史（参见 【 注意 事项 】 ）。 与止血异常有关的活动性出血和出血风险的增加，除外 不是由肝素引起的弥散性血管内凝血。 可能引起出血的器质性损伤（如活动的消化溃疡）。 出血性脑血管意外。 急性细菌性心内膜炎。 接受血栓栓塞疾病，不稳定心绞痛以及肺 Q波心肌梗塞 治疗的严重肾功能损害（肌酐清除率小于 30ml/min）的患 者。 17 一般不适宜在下列情况中使用本药： 严重的肾功能损害。 出血性脑血管意外。 未控制的高血压。 18 法安明 对达肝素钠或其它低分子肝素和 /或肝素过敏 ， 例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导的免疫介导 型血小板减少症 。 急性胃十二指肠溃疡和脑出血 。 严重的凝血系统疾病 。 脓毒性心内膜炎 。 中枢神经系统、眼部及耳部的损伤或施行手术 。 因为可增加出血危险，进行急性深静脉血栓治疗 伴用局部麻醉的患者亦是禁忌。 19 克赛 l 下列情况禁用本品： - 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏。 - 出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管 内凝血除外）。 - 有严重的 II型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或 低分子肝素导致（以往有血小板计数明显下降）。 - 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤。 - 临床显著活动性出血。 - 脑出血。 - 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例， 有严重肾功能衰竭患 者（测量体重，按 Cockcroft公式，肌酐清除率约 30ml/min（见 【 注意 事项 】 ）。 对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。 - 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外 麻醉。 20 本品不推荐用于下列情况： - 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。 如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生 72小时内注 射依诺肝素。 无论是脑卒中的病因，梗死面积或 I临床严重程度，依诺 肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。 - 轻到中度肾功能损害（肌酐清除率在 30-60ml/min）。 - 难以控制的动脉高压。 - 急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）。 21 速碧林 接受血栓栓赛疾病，不稳定心绞痛以及肺 Q波心肌梗塞治疗的严重肾 功能损害（肌酐清除率小于 30ml/min）的患者。 一般不适宜在下列情况中使用本药： 严重的肾功能损害。 轻度肾功能损害的患者不需要