新抗肿瘤抗生素nc0604的研究

新抗肿瘤抗生素 NC0604 的研究 陈彩霞，何琪杨，司书毅，许鸿章*，鲁敏，解云英，陈汝贤*（中国医学科学院 中国协和医科大学医药 生物技术研究所，北京，100050） 摘要：目的 对新抗肿瘤抗生素 NC0604 进行分离、纯化、结构鉴定，并对其生物活性、肺毒性进行检测， 以寻找抗肿瘤作用更好而肺毒性更低的博莱霉素类抗肿瘤抗生素。方法 从轮枝链霉菌平阳变种 （Streptomyces verticillus var. Pingyangensis n.sp）发酵产生的复合物中分离、纯化，得到抗生素 NC0604， 并通过各种光谱分析确证其化学结构；采用 MTT 法检测了其体外抗肿瘤活性；根据病理组织学观察和羟 脯氨酸(HYP)含量检测对其肺毒性进行了评价。结果 NC0604 具有博莱霉素族母核结构，其末端胺体为 amidepropyl spermidine 即-NH（CH 2） 3NH（CH 2） 4NHCH2CH2CONH2。MTT 法测定 NC0604 对人 HepG2、MCF7 、 MCF7/DOX、KB、HCT116、BGC-823 细胞的活性为博莱霉素的 39 倍。肺毒性生化指 标检测 NC0604 组 HYP 含量比博莱霉素组低（P25 25 5肺毒性 用昆明种小鼠 ip 连续给药 10d（10mgkg -1d-1） ，停药 28d 后处死，检测对照组、 NC0604 组和博莱霉素组肺组织羟脯氨酸(HYP)含量分别为（ 0.710.07） 、 （0.780.04） 、 （1.080.05）gmg -1 肺组织湿重。NC0604 组 HYP 含量较对照组有所升高（P0.05） ， 但明显比博莱霉素组低（P0.01） 。病理组织学观察结果见图 2。按 T Ashcroft1方法来进 行评价，认为 Cotrol 组，NC0604 组和 Bleomycin 组的肺纤维化等级分别为：0 级，23 级，67 级。由此，我们认为 NC0604 的肺毒性比博莱霉素低。 a （control，HE staining，100 ） b（NC0604, HE staining，100） c（bleomycin，HE staining，100） 图 2 小鼠肺组织形态学变化 Fig 2. The histomorphological changes of the lung tissues of mice. 7讨论 自 Hamao Umezaw 发现博莱霉素以来，博莱霉素族抗肿瘤抗生素的结构、生物及化学 合成、作用机制以及治疗学方面一直是研究的热点，这是因为它们对淋巴瘤，头颈癌及生 殖细胞瘤具有很好的疗效，且不引起骨髓及免疫抑制，但其能引起剂量依赖性的肺毒性反 应，使其应用受到限制。因此，研究开发新的具有良好抗肿瘤活性的博莱霉素族抗生素以 降低肺毒性是非常必要的。 NC0604 与博莱霉素相比，抗肿瘤活性提高，且肺毒性大大降低，在抗肿瘤领域显示 出了良好的前景。关于 NC0604 活性和肺毒性研究的详细情况，我们将另行报道。 参考文献 1 T Ashcroft ,Judy M Simpson, V Timbrell. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scaleJ. J Clin Pathol. 1988,41, 467-. 2 赵仪英, 解美玉 , 王桂兰. 争光霉素的研究 1.争光霉素产生菌轮枝链霉菌平阳变种的分类学研究J. 微生物学报, 1979, 19 (4):361. 3 许鸿章, 张鹤镛. 平阳霉素的分离和鉴别J. 药学学报, 1980,15(10):609. 4 许鸿章, 戴丽华, 张鹤镛, 等 . 争光霉素 A6 和它在争光霉素复合物中的地位J. 药学学报, 1988,23 (9): 667. 5 许鸿章, 于雷 , 张秀荣, 等. 博宁霉素(Z-893) 的分离纯化和结构测定J. 中国抗生素杂志, 2003, 28 (8): 465. 6 齐长明, 许鸿章 , 陈汝贤. 博宁霉素霜剂对牛乳头瘤病毒所致奶牛乳头瘤的疗效观察J. 中国抗生素 杂志. 2003, 28(9):568. 6 7 Hirosh Naganawa,Yumiko Kadokura. Carbon-13 NMR assignment of peplomycinJ. J.Antibiotics.1989, 12 (4):633. 8 Naganawa, H, Y. Muraoka, T.