多发性骨髓瘤的分层治疗ppt课件

多发性骨髓瘤的分层治疗 血液科 1 多发性骨髓瘤的主要临床表现 /并发症 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球 蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血，出血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变 性 2 WHO诊断标准 （ 1997） 主要标准 1. 组织活检证实有 浆细胞瘤 2. 骨髓浆细胞增多 30% 3. 过量血清 M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中 k 或 l轻链 1.0 g/24小时 次要标准 A. 骨髓浆细胞增多 10-30% B. M蛋白未达主要 标准的第 3项 C. 溶骨性病变 D. 正常 Igs 降低 IgM 100g/dl； 2） 血清钙正常 3） X线无溶骨病变； 4） IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 进展性溶骨性病变 4) IgG 70g/L； IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl 9 2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL 2M 4 无 13q-; t (4;14); 17p缺失 血清 2M 65 岁） : 不建议移植 过去的标准方案是 MP 目前的标准方案是 MP 新药 20 MM主要治疗方法 化疗：传统化疗方案 细胞因子：主要为干扰素 a 靶向治疗：包括反应停和衍生物 Lenalidomide及蛋白体酶抑制剂（ PS- 341万珂） 造血干细胞移植：主要为 Auto-sct 并发症及对症支持治疗 21 对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（ 包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备 不足 适合移植者初治方案 VAD Dex 沙 利度胺 / Dex DVD Lenalidomide/ Dex （ 2B类） 万珂 / Dex （ 2B类） 万珂 / 阿霉素 / Dex （ 2B类） 不适合移植者初治方案 MP MPT（ 1类） 万珂 + MP （ 2B类） VAD Dex 沙 利度胺 / Dex DVD （ 2B类） MM化疗方案 维持治疗方案 强的松 （ 2B类） 干扰素（ 2B类） 解救治疗方案 重复上次方案（若 6个月后复 发 ） 万珂（ 1 类） 万珂 / Dex Lenalidomide/ Dex Lenalidomide 环 磷酰胺 -VAD 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺 / Dex DT-PACE Dex 22 MP方案 MP为传统的经典一线方案。 用法： M 9mg/m2.d P 100mg/d,连用 4天 28天为一疗程 M 5mg/m2.d P 40mg/d,连用 7天。 28天为一疗程。 23 年龄 65岁（ 65-92岁） 113例应用 MP方 案治疗，有效率 69%， - 期中位生存期 70个月； 期患者为 38个月。（美国东部 癌症协作组） 24 VAD方案 用法：长春新碱（ V）： 0.4mg静滴 d1-d4 阿霉素（ A）： 9mg/ m2 静注 d1-d4 地塞米松（ D）： 40mg口服 d1-d4、 d9-d12、 d17-d20 4周为一疗程， 4个疗程的疗效对初治患 者 有效率约为 75%，对复发或难治患者有效 率约为 50%。 C-VAD的疗效与 VAD相似。 25 VAD方案 VAD以往是治疗复发和难治性 MM的最佳方案。 有效率较高，对骨髓抑制作用较小。有效率较高，对骨髓抑制作用较小。 近年经常与靶向药物联合应用，取得了近年经常与靶向药物联合应用，取得了 满意效果，满意效果， 其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。 因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松 的剂量和天数的剂量和天数 。 26 地塞米松治疗 MM 应用大剂量地塞米松死亡率可达 10% ， E4A03试 验小剂量死亡率小于 2% 小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感 染率相关死亡率（ 低剂量地塞米松 120-160mg/周期而 不是经典的 12天一周期即 480mg/周期） 小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可 以获得很好的缓解率 未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方 案 27 MM的细胞因子治疗 a-干扰素（ IFN a） IFN a用于治疗 MM已 30余年，对具有免 疫缺陷的老年 MM患者能起到调节免疫，帮 助抗病毒感染的作用外，主要还能够下调 IL-6R和抑制瘤细胞生长的作用。因此曾 作为 MM的诱导缓解或维持治疗。其疗效至 少需要持续应用 3个月方可评价。 28 欧洲多中心评价 IFN-a-2b长期应用的效果，共 583例，均用 MP方案，随机对比用或不用 IFN效 果，并于 1、 6、 12、 24、 36、 48个月随访并评 价病人的生活质量，第 1年应用组经常伴有发热 、乏力、恶心、呕吐、肌痛、食欲减退及皮肤 干燥等副作用， 24个月 60%病人仍存在上述问题 ，虽然应用组的稳定期较未用组延长 56 个月 ，由于存在较多的副作用，影响日常生活，因 此得不偿失 （ Wisloff， 1996） 29 靶向治疗 反应停及衍生物 蛋白酶体抑制剂 30 反应停 西德研制成功（ 1953）为谷氨酸衍生物 英国按催眠药推广应用（ 1957） 世界 46个国家用于孕妇止吐（ 1957-1961 ） 海豹儿畸形而禁用 美国 FDA批准上市（ 1998）用于治疗瘤型 麻风、 AIDS相关并发症、 GVHD、结节性红 斑以及 MM、 MDS等 31 治疗机理 抑制了体内血管内皮生长因子（ VEGF）和 碱性成纤维细胞生长因子（ b FGF）的促 血管新生作用，切断微环境的支持 抑制高 TNF 的合成从而降低 MM细胞依赖 的 IL-6自分泌和旁分泌的水平 32 抑制整合素的表达从而制止 MM细胞的转移以及 与血管内皮细胞的粘连作用 增加 CD8+细胞（ Th1）降低 CD4+/CD8+比例从而促 进 IFN- 、 IL-2的分泌，影响 MM细胞的增值 （ Bellamy等， 1999） 33 Th对初治、复发和难治性 MM均有效，与 化疗合用具有协同作用，亦可用于肾衰以及长 期透析的 MM病人，亦可作为 Auto-SCT前代 替 VAD方案作为第一线治疗，因此适应症的范 围较广。 (C aro.2005) 34 Th的标准用法 起始量 200mg/d 若无严重不良反应，可耐受者每两周增加 200mg/d 最高剂量为 800mg/d 疗程至少 4周 35 反应停的不良反应 乏力、困倦、抑郁 食欲减退、便秘 发热、皮疹 神经功能失调、共济失调、末梢神经炎 高凝状态到深静脉血栓（ DVT）为比较重 的副作用。 36 个体化用药 多数作者认为起始剂量应为 100mg/d，一般 增至 400mg/d即可，个人耐受良好的病人 可增至 800mg/d，所得较好疗效后维持量 约 200mg/d，睡前顿服，疗程至少 3个月， 有的强调 12个月，甚至已用 44个月，强调 个体化 。 37 蛋白酶体抑制物 通称 Bortezomib (硼替佐米 )又名 Velcade（万珂），代号 PS-341，是 2003 在欧美上市的治疗 MM的新药 主要用于复发和难治性 MM患者，亦可作为 一线应用 。 （ Mitisiades 2005） 38 应用硼替佐米治疗 8例 MM分享 某医院血液科万珂治疗病例 39 硼替佐米治疗患者 临床资料 男 7例 女 1例； 平均年龄 74 岁 (36-82) ； 分期 III A 5例 IIIB 3例； 中位 WBC 2.710 9/L (1.0-9.7)； 中位 HB 78 g/L(60-145) ； 中位 PLT 75109/L (36-198）。 40 硼替佐米治疗 临床资料 IgG型 4例 IgA 2例 Light chain 2例； 中位硼替佐米首治疗程 2(2-4)疗程； 41 治疗方案 治疗方案为 V-D 硼替佐米剂量 1.01.3mg/m2 d1， 4， 8， 11; 42 结 果 初治 再治疗 CR 2 0 VGPR 2 PR 2 2 应用硼替佐米治疗应用硼替佐米治疗 8例例 MM疗效疗效 43 不良反应 不良反应 首治 再治疗 血小板减少 2 3 粒细胞减少 3 3 乏力 1 2 带状疱疹 1 其它 1 3 应用硼替佐米再治疗应用硼替佐米再治疗 8例例 MM不良反应不良反应 44 常规化疗方案应用于初治患者的 疗效 MP缓解率为 60， CR/nCR一般不超过 5% VAD的缓解率与 MP相似，但缓解出现可能较快 DVD与 VAD疗效相近，安全性较好 Dex（ 地塞米松）的缓解率为 41 1 沙利度胺 / Dex的缓解率为 63， CR*为 4% 1 万珂多种联合方案（ VD/PAD/VMP） 的缓解率（ CR+PR） 为 80-95%， CR/nCR为 20-40% *CR: 免疫固定电泳阴性，且骨髓浆细胞 65岁，或不适合自体干细胞移植者 血 Cr176mmol者 VAD、 TD、 PAD 、 DVD 直到获得 PR及以上疗效 血 Cr176mmol者 MP、 M2、 MPV、 MPT 直到获得 PR及以上疗效 49 强化治疗 化疗 大剂量化疗 +自体移植 异基因移植 50 自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在有效化疗后 3-4疗程后进 行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使 用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 第一次自体干细胞移植后，获得 VGPR以下疗效 的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移 植一般在第一次移植后 6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得 VGPR以上疗效 的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进 行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 51 ASCT与常规化疗的比较 临床效果 IFM随机对照研究 : N=200, 随访 7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16% 8% OS 43 25 非随机对照：初治反应率 75 90， CR 20 60 52 异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者可以进行自体 -降低预 处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理 方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞 移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者 中进行。 53 维持治疗 维持治疗时机 ： 不进行干细胞移植的 患者在取得最佳疗效 后再巩固 2疗程后进 行 自体造血干细胞移植 后达到 VGPR及以上 疗 效后进行 维持治疗药物 ： 反应停 50200mg/d， QN 强的松 50mg/d,QOD 干扰素 3MU, QOD 54 治疗阶段维持的监测和管理 维持阶段如无 ROTI的证据 第一年每 3个月复查以上指标； 第二年以上每 6个月复查以上指标 。 55 原发耐药 MM患者的治疗 换用未用过的新的方案，如能获得 PR及以上疗效 者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验 56 MM复发的治疗 化疗后复发 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无 效者，换用以前未用过的新方案； 条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使 用的、含新药的方案； 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的 方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 57 复发和难治多发性骨髓瘤 硼替佐米 +小剂量马法兰 （ 21例） -ORR 47， CR/nCR 15 ； PFS 8 月 -3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少 、贫血和低钙血症。 当再加入沙利度胺和强的松后， ORR上升至 67 ，但是 CR/nCR变化不大（ 17） 硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ， CR/nCR37% ， PFS 9.6月 -3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞 减少、贫血和周围神经病变 58 MM疗效标准 严格意义的完全缓解（ sCR） 完全缓解 (CR) 接近完全缓解 (nCR) 非常好的部分缓解 (VGPR) 部分缓解 (PR) 微小缓解 (MR) 无变化 (NC) 平台期 疾病进展 (PD) 完全缓解后复发 59 完全缓解 （ CR） 必须符合以下所有条件： 血清和尿 M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞 基线水平的 25和 /或绝对值增加 5g/L； 24h尿轻链分泌增加 基线水平的 25和 /或绝对值增加 200mg； 骨髓浆细胞比例增加 基线水平的 25，绝对值增加 10 ； 原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大； 出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤； 出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙 2.8mmol/L或 11.5mg/dL）。 65 CR后复发 在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情 况： 血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现 M蛋白； 骨髓浆细胞比例 5； 出现新的溶骨性病变； 软组织浆细胞瘤； 不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血 清钙 2.8m