DPP-4抑制剂疗效及安全性分析ppt课件

1 DPP4抑制剂的疗效与安全性 2 主要内容 肠 促胰素的 发 展 几种 DPP-4抑制 剂简 介 DPP-4的心血管安全性 3 肠促胰素的发展简史 19701950 20101930 1990 1992-1994：研究发现外源性 GIP不 降低 2型糖尿病患者的血糖，但外 源性 GLP-1反之 1 1985：发现第 2种肠促胰素 ： GLP-11 2005：更多研究表明 GLP-1的非葡萄糖依 赖性 4 1932：第 1次使用 “ 肠促胰素 ”的概念： 来自肠道的一种可 以调节进食后胰岛 素分泌的物质 1 1971：分离出第 1 种肠促胰素： GIP 2002:发现曾经被认 为是无活性的 GLP-1 (9-36)的代谢产物， ，具有一定的生物学 活性 3 FPO 1986：发现 T2DM患者的肠 促胰素效应 2 1964-1967：口服葡萄 糖较静脉滴注葡萄糖 引起的胰岛素分泌更 多。这种差异被称为 “肠促胰岛素效应 1.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):4652. 3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401H2408. 4 2.0 平均值 SE; n=6; *P0.05; 0102 = 葡萄糖输注时间 Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:4928. 检测 8名健康对照受试者口服葡萄糖（ 50 g）和静脉注射葡萄糖的反应 与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后 ，受试者 的血清 C肽水平更高，由此证 实了肠促胰素效应 静脉血浆葡萄糖 (mmol/L) 时间 (分钟 ) 11 5.5 0 01 60 120 18002 C肽 (nmol/L) 0.0 0.5 1.0 1.5 时间 (分钟 ) 01 60 120 18002 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 * * * * * * * 肠促胰素效应 肠促胰 素效应 与静脉注射葡萄糖相比 口服葡萄糖 增强了 细胞反应 5 肠促胰素 GIP和 GLP1的分泌及代谢 Seino Y, Fukushima M, Yabe DJ Diabetes Invest. 2010; 1(1/2): 823 小肠 营养物质 K细胞 L细胞 分泌 肠促胰素效应 肠促胰素效应 失活 肾 排泄 GIP: glucosedependent insulin ot ropic polypepide (葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 ) GLP1:glucagonlike peptide (GLP)1(胰高血糖素样多肽 1). GIP由上消化道的 K细胞分泌， GLP1由下消化道的 L细胞分泌，分泌的 GIP及 GLP1会迅速 被二肽基肽酶 dipeptidyl peptidase4 (DPP4)酶解失活 ,进而由肾排泄 6 肠促胰素在血糖稳态中的作用 DPP=dipeptidyl peptidase; GLP=glucagonlike peptide; GIP=gastric inhibitory peptide; GI=gastrointestinal. 细胞 细胞 肠促胰素释放增加 + - 血糖稳态 食物摄取 肠促胰素的作用 胰岛素释放增加 胰高血糖素 降低 胰岛 LiverMuscle DPP-4酶迅速降解 肠促胰素 胃肠道 肠促胰素（ GIP和 GLP-1） 持续分泌 肝脏肌肉 肌肉摄取葡 萄糖增加 肝糖输出减少 Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):16961705. 7 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 Adapted from Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:4652. 口服葡萄糖 (50g) 静注葡萄糖 (variable) 对 8名健康受试者和 14名 2型糖尿病患者测定口服和静脉注射 50g葡萄糖后的反应 2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应 健康受试者 N=8) 2型糖尿病患者 (N=14) 静脉血糖 (mmol/l) 时间 (min) 时间 (min) 0 10 15 120 18001 60 0 5 10 15 5 120 18001 600202 静脉糖负荷后胰岛素 (mU/l) (nmol/l) 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 0 0 0.1 0.3 0.4 0.6 0.5 0.2 0.1 0.3 0.4 0.6 0.5 0.2* * 静脉血糖 (mmol/l) *P0.05 to the respective value after the oral load 时间 (min) 时间 (min) 120 18060 12001 (nmol/l) 静脉糖负荷后胰岛素 (mU/l) 8 2型糖尿病患者 GLP1水平降低 * * * * * 20 15 10 5 0 GLP-1 (pmol/L) 0 60 120 180 240 ToftNielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:37173723. 进餐 时间 (分钟 ) NGT (n=33) IGT (n=15) 2型糖尿病 (n=54) *P6.5 10.0% 二甲双胍稳定剂量 (1500 mg) 使用 8 周 格列 吡嗪 520 mg+开放标签 的二甲双胍 (n=430) 2周生活方式干预 单盲、安慰剂导 入期 18 52*2 18周格列 吡嗪 剂量调定 Gke B, et al. Poster presented at the 70th ADA Scientific Sessions, June 2529, 2010, Orlando, USA. * 随后为 52周的长期治疗阶段 如果两组之间校正后糖化血红蛋白自基线至 52周的变化值差异双侧 95%置信区间的上限 50 正常或 轻 度受 损 3050 中度受 损 300例 患者 800 例患者 SAVOR a 肾脏病膳食改良试验公式 eGFR, 估算肾小球滤过率 随机化： 按心血管疾病状况及肾功能进行分层随机！ 保证在实验组和对照组中的一致性 54 Kaplan-Meier分析主要复合终点 心血管死亡 , 心肌梗死 , 或卒中 *2年后的 K-M事件发生率 . HR: 危险比 ; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: 安慰剂 ; Saxa: 沙格列汀 Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. 7983 8071 7761 7836 7267 7313 4855 4920 851 847 安慰剂 沙格列汀 8212 8280 达到终点的患者 (%) 0 Days 14 12 10 8 6 4 2 0 180 360 540 720 900 HR 1.00; 95% CI, 0.891.12 P33.9 mg/mmol). P0.001 vs 安慰剂 ; P = 0.0058 vs 安慰剂 . Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. 60 SAVOR结果小结 SAVOR-TIMI 53 研究显示，沙格列汀与安慰剂相比： 不增加心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险 显著改善血糖控制 防止微量白蛋白尿的恶化 提供了指导糖尿病治疗强有力的、严格的证据基础 Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. EXAMINE:研究设计 White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):132735. 阿格列汀 a QD + 标准护理 (N=2701) 安慰剂 QD + 标准护理 (N=2679) 治疗周期 (4.5年 ) 随机化前 1到 14 天 第 1天 第 1月 第 12月 研究终点 2周随访 基线 / 随机化 筛查 3, 6, 9月随访 每 4月随访一次 QD： 每天一次 . a 随机化时，根据肾功能状况，患者随机接受 25, 12.5, 或 6.25 mg QD.随机化后 ,调整剂量需根据患者肾功能状况 多中心，双盲，随机，安慰剂对照 证明尼欣那在近期发生过 ACS的 2型糖尿病患者中， MACE发生风险非劣于安慰剂 研究人群 (N=5380) 2型糖尿病患者并接受降糖治疗 (单药治疗或联合治疗 ) 在随机化前 15天至 90天内发生急性冠脉 综合征（ 心肌梗死或需住院的不稳定型心绞痛 ） 接受标准 2型糖尿病护理和 CV二级预防（不包括 DPP4抑制剂和 GLP1受体激动剂） 不稳定心血管疾病或随机化前 14天内接受透析的患者被 排除 White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):132735. 美国，加拿大（ N=853） 墨西哥，中、南美（ N=1393） 东欧和非洲（ N=1508） 西欧，澳大利亚，新西兰，中东（ N=616） 亚太地区（ N=1010） 主要终点 /核心 MACE复合终点 CV死亡 非致死性 MI 非致死性卒中 次要终点 /扩展 MACE复合终点 CV死亡 非致死性 MI 非致死性卒中 不稳定型心绞痛引起的紧急血运重 建 阿格列汀不增加心血管事件发生率 White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):132735. *MACE：主要心血管事件，包括 CV死亡，非致死性心梗，非致死性卒中 18 事件数 ,件 (%) 安慰剂 : 316 (11.8) 阿格列汀 : 305 (11.3) 0 6 12 2 4 （月） 安慰剂 +标准护理 阿格列汀 +标准护理 MACE *的累计发生率（ %） 0 6 12 18 24 30 风险比 ， 0.96（单侧重复界限， 1.16） 安慰剂 (n) 阿格列汀 (n) 2679 2701 2299 2316 1891 1899 1375 1394 805 821 286 296 主要终点组分 White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):132735. 阿格列汀 (N=2701) 安慰剂 (N=2679) HR (95% CI) 主要终点 : 心血管死亡 , 非致死性心梗 , 非致死性卒中 ,事件数 (%) 305 (11.3) 316 (11.8) 0.96 (1.16)* 心血管死亡 89 (3.3) 111 (4.1) 0.79 (0.60, 1.04) 非致死性心梗 187 (6.9) 173 (6.5) 1.08 (0.88, 1.33) 非致死性卒中 29 (1.1) 32 (1.2) 0.91 (0.55, 1.50) * 99%单侧可信区间 , 非劣效 p0.001 其他终点情况 安慰 剂 （ n) 2679 2384 1996 1447 889 324 阿格列汀（ n) 2701 2402 2023 1504 894 320 事件数 ,件 (%) 安慰剂 : 130 (4.9) 阿格列汀 : 112 (4.1) 24 12 6 0 （月 ） 心血管死亡累计发生率（ %） 18 0 6 12 18 24 30 安慰剂 HR, 0.85 (95% CI, 0.66 1.10) 事件数 ,件 (%) 安慰剂 : 173 (6.5) 阿格列汀 : 153 (5.7) 24 12 6 0 （月 ） 全因死亡率（ %） 18 0 6 12 18 24 30 阿格列汀 安慰剂 HR, 0.88 (95% CI, 0.71 1.09) 安慰 剂 （ n) 2679 2384 1996 1447 889 324 阿格列汀（ n) 2701 2401 2023 1504 894 320 事件数 ,件 (%) 安慰剂 : 359 (13.4) 阿格列汀 : 344 (12.7) 24 12 6 0 （月 ） 次要终点事件 *累计发生率 % ） 18 0 6 12 18 24 30 安慰剂 阿格列汀 安慰 剂 （ n) 2679 2275 18