NSAID不良反应与预防ppt课件

非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 的不良反应与预的不良反应与预 防防 1 前前 言言 非甾体类抗炎药 (也称为非类固醇抗炎药 , NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs)是一类临床应用十分广泛的处方药和非 处方药。 在美国 , 一年中超过 1亿 5千万张 NSAIDs的处 方用于治疗各种急、慢性疼痛或风湿性疾病 , 每 年有 20万例患者由于 NSAIDs引起并发症 , 死 亡率 10%。 虽然在过去的 30年中 , 许多临床研究和药品上 市后评估对 NSAIDs的疗效和毒性进行了广泛 的考察 , 但目前对于这些不良反应的严重性和发 生率仍缺乏足够的定量数据。 2 在所有的 NSAIDs的不良发应中 , 比较容 易受关注的是那些危及生命的严重不良反应 , 诸 如上消化道出血、肝肾毒性等。 而某些不良反应如头痛、认知功能障碍、 皮肤过敏反应等虽然不甚严重 , 但是也常使患者 不得不停止治疗 , 很大程度上影响了 NSAIDs的 治疗效果。 因此 , 有关 NSAIDs的不良反应的发生机 制、风险因素、病理生理变化和药品经济学一 直是近年来该领域研究的重点。 3 一、一、 NSAIDs的不良反应的不良反应 本报告的主要内容本报告的主要内容 二、二、 NSAIDs不良反应的预防原则不良反应的预防原则 三、新一代选择性三、新一代选择性 COX-2抑制剂的抑制剂的 安全性安全性 四、国家食品药品监督管理局的最四、国家食品药品监督管理局的最 新监管措施新监管措施 4 一、一、 NSAIDs的不良反应的不良反应 1. 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 2. 肾脏损害肾脏损害 3. 血液系统不良反应和对血小板的影血液系统不良反应和对血小板的影 响响 4. 对血压的影响对血压的影响 5. 其他系统的不良反应其他系统的不良反应 6. 妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应 7. 有关不良反应的药品经济学研究有关不良反应的药品经济学研究 5 一、一、 NSAIDs的不良反应的不良反应 1. 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 长期使用 NSAIDs, 有 35%60%的患者 会出现胃、十二直肠糜烂 , 有 10%25%的患 者出现胃、十二指肠溃疡 , 1%的患者可出现 严重的并发症 , 如出血或穿孔。 其原因除了与抑制前列腺素 (prostaglandin, PG)合成有关外 , 还与抑制生 长因子有关。 一般认为 , 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 的胃肠道不良反应 较小 , 比绝大多数 NSAIDs均相对较轻。 在 NSAIDs中 , 布洛芬布洛芬 风险最低 , 吡罗昔康吡罗昔康 风险最高 , 而 萘普生、双氯芬酸萘普生、双氯芬酸 和 舒林酸舒林酸 的风险 与 阿司匹林阿司匹林 相同 , 居于两者之间。 6 NSAIDs胃肠道反应的 风险因素风险因素 包括 : 年 龄 , 消化性溃疡和胃肠道出血 , 以及有无 NSAIDs不耐受等。 年龄年龄 : 在 50岁以下的服用 NSAIDs的人群中 , 由 NSAIDs引发溃疡的住院比率 1 , 但 50岁以 上的人群该比率为 2 6 。 在另一组类风关患者人群中进行的临床研 究显示 , 由于急性胃肠道不良反应引起的住院率 或死亡率从 63岁以下的 3 上升至 6575岁的 19 , 以及 75岁以上的 42 。 7 消化性溃疡病史消化性溃疡病史 : 在两个临床研究报告中 , 既有胃溃疡史 , 又 使用 NSAIDs的患者 , 胃肠道并发症的风险率是 普通人群的 1417倍 , 若 65岁人群的溃疡发 病率为 4 的话 , 那么该年龄段人群中有溃疡病 史、并且使用 NSAIDs的患者 , 其溃疡病的发生 率在 6%7%, 这一估计与其他研究报道的每年 4%8%的发病率相一致。 其他因素其他因素 : 如住院、残疾程度、心脏病病史、吸烟和 酗酒与消化性溃疡的关系则不明确。 8 2. 肾脏损害肾脏损害 NSAIDs能阻断环氧化酶 (cyclooxygenase, COX)合成 PG, 因此会影响肾 血流、肾脏上皮内细胞液、离子转运以及肾内激 素产生的调控作用。 在正常生理状态下 , 肾脏的 PG合成率很低 , 但当病理情况下 , 特别是在血液动力失稳态后 , PG 合成会大量增加 , NSAIDs可抑制 PG的合成 , 从而 对肾脏产生明显的不良作用。 同时血管紧张素 、去甲肾上腺素、血管加 压素和交感神经活动增加等因素的增加进一步抑 制了 PG合成。 下面我们从六个方面进行讨论。 9 (1)急性肾衰急性肾衰 由于血管阻力不断增加 , 肾血流下降导致 肾小球滤过率下降从而引起急性肾衰。急性肾 衰起病很急 , 出现少尿和钠离子排出减少 , 停用 NSAIDs后 , 急性肾衰可以很快恢复。 大多数的 NSAIDs都可能引起急性肾衰 , 但某些类型的 NSAIDs引起肾衰的可能性较小 , 其主要原因是肾脏能将这些 NSAIDs转变成无 活性的代谢产物。 吲哚美辛吲哚美辛 引起急性肾衰的风险最高 , 萘普萘普 生、双氯芬酸、吡罗昔康生、双氯芬酸、吡罗昔康 和 布洛芬布洛芬 也能引起急 性肾衰。 10 急性肾衰的常见危险因素急性肾衰的常见危险因素 主要是 : 出血、电解质丧失和低蛋白血症可引起的血浆 容量下降 , 从而使循环内血管收缩因子的释放 , 以维持一定的血压和血管阻力 , 致使局部组织血 液供应明显不足。此时 , PG释放 , 有反向调节这 些收缩因子的作用 , 以保证肾脏血流。 而 NSAIDs阻断这一反向调节作用 , 因而会导 致急性肾衰。如果病变持续 , 就会出现肾小管坏 死。 11 其他风险因素其他风险因素 还包括 : 严重心脏疾病 (充血 性心衰 )、严重肝脏疾病 (肝硬化 )、肾病综合 征、慢性肾病、利尿剂引起的脱水和年老患者 (年龄 80岁、肾功能丧失 50%)。 转归转归 : 停药一周内可自行恢复 , 如果在临床 未引起注意 , 可迅速恶化 , 需要透析治疗。临床 表现为血尿素氮升高、血肌酐升高、血钾升高 、体重增加、尿量下降。 虽然急性肾功能受损是可逆的 , 仍然有大约 20%的病例可出现永久性的肾脏损害。 12 (2)急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病 变变 NSAIDs能引起急性间质性肾炎 , 伴有或不 伴有肾髓质微小病变 , 这是一种较少见的不良反应 。 常发生于服药 2周至 l8个月后 , 其临床特征、 病理生理变化 , 以及缺乏可预防的风险因素等 , 使 之与其他药物引起的间质性肾病有明显区别。该 反应往往需要透析治疗 , 但是大多数病例可恢复。 其病理特征是单核细胞浸润 , 若累及肾小球 , 电镜表现为上皮细胞足状突的融合。临床表现多 变 , 几乎无发热、皮疹、红斑、嗜酸粒细胞增多、 嗜酸细胞尿等常见的间质性肾炎症状 , 而多见水肿 、少尿、泡沫尿。尿检为血尿和上皮管型。 13 组织学检查显示 , 微小肾小球肾炎合并间质 性肾炎是一种少见的肾组织学改变的组合。 最近 , Radford等发现有膜性肾小球肾炎的 组织学改变 , 其机理可能为 COX活性被抑制后 , 花 生四烯酸 (Arachidonic acid, AA)代谢物进入了 脂氧化酶 (lipoxygenase, LOX)旁路 , 产生大量 有趋化活性和血管活性的白三烯 (leukotrenes, LTs), 后者使肾小球内的血管和周围血管通透性 增加 , 导致蛋白尿和间质性肾炎。 在没有任何其他因素的影响下 , 非诺洛芬非诺洛芬 可能 是所报道该不良反应发生最多的一个 NSAIDs。 停药后 , 蛋白尿可在个月内恢复 , 也可能持续 一年 , 可使用 皮质激素皮质激素 治疗 , 但疗效不确切。 14 (3)肾乳头坏死肾乳头坏死 是一种典型的不良反应 , 不常见 , 但属肾实 质内的永久性损伤 , 其程度较其他肾脏不良反应 更严重。急性肾乳头坏死主要是在严重脱水 , 同 时合并大剂量 NSAIDs时 , 乳头小管内 NSAIDs 和代谢产物大量剧增 , 从而抑制代偿血管扩张的 PG的合成 , 导致乳头坏死。 非诺洛芬、甲芬那酸非诺洛芬、甲芬那酸 、布洛芬、保泰松、布洛芬、保泰松 都有此不良反应的报道。 在一个有 259名患者参加的前瞻性研究项 目中 , NSAIDs的服用剂量是 10002600mg, 有 38例发生肾乳头坏死 , 但是其中只有 65%的 患者出现肾功能受损。 15 (4)水钠潴留或稀释性低钠血症水钠潴留或稀释性低钠血症 AA的氧化代谢产物能影响肾小球中很多离 子的转运过程 , 最明显的是钠的潴留 , 几乎所有 的人 , 在使用 NSAIDs后都能引起钠的潴留 , 并在 几天后消失 , 但是有少部分人会持续进展成水肿 。 水潴留引起的稀释性低钠血症也是常见的 不良反应之一 , PG能阻断抗利尿激素的水渗透压 作用 , 而 NSAIDs使这种阻断作用减弱 , 增加水的 潴留 , 并促进肾小管髓袢升支粗段的氯离子的主 动转运 , 从而增加对肾髓质的毒性。 16 (5)高钾血症高钾血症 NSAIDs一般不会单独引起高钾血症 , 而 多与其他因素合并引起。其机理为 , 抑制 PG介 导肾素释放 , 从而导致低肾素性醛固酮低下。 风险因素风险因素 是 受体阻滞剂、受体阻滞剂、 受体抑制剂受体抑制剂 、保钾利尿剂、保钾利尿剂 和 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 , 这些药物都是干 扰钾离子代谢的因素。 此外 , 胰岛素依赖的糖尿病患者 , 尤其是 合并肾功能不良 (如肾小球滤过 30mlmin- 1), 也是高风险患者。 17 (6)长期使用长期使用 NSAIDs对肾脏的影响对肾脏的影响 长期使用 NSAIDs对肾脏结构和功能的影 响目前还缺乏足够的资料 , 但是流行病学调查 显示 , 长期服用 NSAIDs的人群是对照组人群 发生终末肾脏疾病风险的 8.8倍。 而在另一个严格设计的、多中心的研究 中 , 长期用 NSAIDs其肾脏疾病发生的凤险率 是普通人群的 2.1倍。 18 3. 血液系统不良反应和对血小板的影响血液系统不良反应和对血小板的影响 阿司匹林阿司匹林 选择性的将 COX多酞链第 529位 -单丝氨酸残基的羟基乙酰化 , 不可逆性地使该 酶失活。 由于血小板无细胞核 , 它们再不能形成新 的蛋白质 , 因此 阿司匹林阿司匹林 对血小板的抑制作用将 会在血小板的整个生命周期 (大约 710 d)持续 存在 。 因此 , 虽然 阿司匹林阿司匹林 的半衰期只有 23 小时 , 但它的抗血小板作用能持续几天。 19 阿司匹林阿司匹林 作用机制作用机制 : 使靶酶使靶酶 (环氧化酶环氧化酶 , cyclooxygenase, COX)乙酰化而失活乙酰化而失活 20 非 阿司匹林阿司匹林 的其他 NSAIDs对 COX的抑制 作用是可逆的 , 因此它们的血小板抑制作用的长 短主要依赖于该药物从循环中的清除率。从机 理上讲 , 这些 NSAIDs主要通过阻止 AA进入酶 的活性区域。 这些非 阿司匹林阿司匹林 的 NSAIDs的作用机理相 同 , 只是在强度和作用时间上稍有不同。例如 吡吡 罗昔康罗昔康 半衰期较长 , 对血小板的抑制作用在停药 后会持续几天 , 而 布洛芬布洛芬 半衰期较短 , 2h内出现 血小板抑制作用 , 12h内作用会消失 , 而小剂量 的 布洛芬布洛芬 则对出血时间几乎无任何影响。 21 风险因素风险因素 : 1)患有血小板质量 -血管壁异常疾病 (例如 Vonwillebrands疾病 )或骨髓增殖异常 , 会加重 NSAIDs延长出血时间的作用 ; 2)酒精本身不能影响出血时间 , 但能加重 阿阿 司匹林司匹林 和 NSAIDs引起出血时间延长的可能 , 其机 理未明。而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进 或酒精对骨髓抑制引起的血小板减少 , 以及门静 脉高压引起局部出血时 , 情况将更为复杂 ; 3)NSAIDs合并使用 抗凝血药抗凝血药 时 , 出血时间 将延长 , NSAIDs能加强 口服抗凝药口服抗凝药 (如 华法令华法令 )的 抗凝作用 , 调查发现 65岁以上、合并使用 NSAIDs和 华法令华法令 的患者溃疡出血将增加 13倍。 22 4. 对血压的影响对血压的影响 由于 NSAIDs抑制 PG合成作用以及抗利尿 和收缩血管作用 , 对血压有很大的影响。这一问题 已引起越来越多的临床医生的关注。 因为使用 NSAIDs的人群中老年人居多 , 老 年人大多患有心血管疾病 , 而这些有病变的心血管 脏器对血压调节非常敏感 , 舒张压升高 56mmHg将会使心梗和脑意外分别上升 15% 和 67%。 在美国人群中 , 4个人中就有 1人患有高血压 , 同时 , 12%的老人有关节炎等疾病 , 需要同时服用 NSAIDs。两个大型的临床研究分析证明 NSAIDs 能明显干扰血压 , 吲哚美辛吲哚美辛 和 萘普生萘普生 能使平均动脉 压上升 3.59mmHg和 3.74mmHg, 而 吡罗昔康吡罗昔康 效 果相对较弱 , 大约升高 0.49mmHg。 23 NSAIDs对 受体阻滞剂影响最大 , 因为 受体阻滞剂通过降低肾素的合成发挥降压作用 , 而 NSAIDs能够下调基础血浆肾素的活性 , 使 受体阻滞剂无从发挥作用。 在治疗水 -钠储留引起的高血压时多采用 利尿剂 , 而此时 , 若采用 NSAIDs, 将会使充血性 心力衰竭发生的风险提高将近 2倍。 一个 10000例、年龄 55岁的老年人 群的调查结果显示 : 有充血性心力衰竭的患者是 高危人群。 24 5. 其他系统的不良反应其他系统的不良反应 (1)中枢神经系统的不良反应中枢神经系统的不良反应 头痛是常见的不良反应 , 非诺洛芬非诺洛芬 和 吡罗吡罗 昔康昔康 的头痛发生率最高 , 而 布洛芬布洛芬 和 阿司匹林阿司匹林 较低。 耳鸣在 阿司匹林阿司匹林 的治疗中 , 随剂量增大而 明显 , 但在其他 NSAIDs中罕见。 有少量报道 布洛芬、萘普生、舒林酸布洛芬、萘普生、舒林酸 和 托美丁托美丁 可引起化脓性脑膜炎和眼部反应 , 如色 盲和视幻觉。 25 (2)肝脏不良反应肝脏不良反应 虽然在治疗剂量下 , NSAIDs能导致 10% 患者出现轻度肝脏受损的生化异常 , 但丙氨酸氨 基转移酶 (ALT)明显升高的发生率却低于 2%。 舒林酸、双氯芬酸舒林酸、双氯芬酸 和 保泰松保泰松 的肝脏不良反 应高于其他 NSAIDs, 大约为 6%9%。 Rodriguez等分别统计了 228例和 392例 服用 NSAIDs的患者 , 其肝病的发生率为 10万分 之 5, 比未用药者高 2.3倍 , 严重肝损害有 16例。 丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素增 高以 阿司匹林阿司匹林 所致最多。严重的或致死性肝损 伤以 双氯芬酸、舒林酸双氯芬酸、舒林酸 和 保泰松保泰松 较多。 26 (3)皮肤过敏反应皮肤过敏反应 最常见的皮肤过敏反应是非渗出性的斑 皮疹 , 而且其发生率仅次于上消化道出血的不 良反应 , Stevens-Johnson综合症和多型性 红斑 , 发生干服用 阿司匹林、双芬氯酸、布洛阿司匹林、双芬氯酸、布洛 芬、萘普生、吡罗昔康芬、萘普生、吡罗昔康 和 舒林酸舒林酸 的患者。 酮洛芬、萘普生酮洛芬、萘普生 和 吡罗昔康吡罗昔康 会引起光敏 反应 , 其机制未明。 27 6. 妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应 NSAIDs被认为是诱发妊娠期急性脂肪 肝的潜在因素 , 其机制如同 Reyes综合征 , 均 是阻断了脂肪酸的氧化。妊娠期应避免使用 NSAIDs, 可以降低妊娠妇女急性脂肪肝的发 生率。 孕妇服用 阿司匹林阿司匹林 导致产前、产后和分 娩时出血 , 新生儿患出血性疾病也有报道。有 研究证明 , 产前 5d内使用 阿司匹林阿司匹林 , 产妇与新 生儿异常出血的发生率会显著提高。 28 吲哚美辛吲哚美辛 可能会引起某些胎儿一过性的动 脉导管收缩、短肢畸形与阴茎发育不全。另有研 究认为 吲哚美辛吲哚美辛 可引起羊水过少 , 但停药后可以 逆转。有报道称 , 怀孕期间每天服用 吲哚美辛吲哚美辛 150400mg, 持续 12周 , 会导致新生儿肾功 能衰竭 , 在幸存的患儿中 , 常出现出生体重偏轻 和高钾血症。 曾经有妊娠期服用 布洛芬、保泰松布洛芬、保泰松 引起先 天缺损的报道 , 但因果关系未能确定。 萘普生萘普生 可延长孕妇的产程 , 会导致子宫导 管收缩、凝血功能障碍、肾功能减退和血胆红素 过多 , 继而引起新生儿缺氧和持续性肺动脉高压 。 29 7. 有关不良反应的药品经济学研究有关不良反应的药品经济学研究 据估计 , 大约 1%2%的欧洲和美国人群 每天使用 NSAIDs, 而一年中有 7500万美国人群 服用 NSAIDs。在所有的处方中 , NSAIDs占 4%, 每年的费用为 20亿美元。如果把非处方药再统计 在内 , 总费用将远远超过这个数字。 很多研究显示 , 长期服用 NSAIDs给患者会 带来较大的毒性反应 , 也使相应的费用成倍增加 。在美国 , 用于治疗因 NSAIDs引起的水、电介质 紊乱、急性肾衰和急性间质性肾炎的治疗费用分 别为 1.75亿美元、 9.44亿美元和 0.9亿美元。 30 因服用止痛药物引起的肾病终末期在各 国的数据不尽相同 , 在比利时为 3.6%, 在英国 为 0.07%0.41%, 在美国为 0.23%10% 。 美国联邦政府相应的治疗费用为 2500万 美元 , 该费用占每年对终未期肾病患者总诊疗 费用 (6亿美元 )的 4%。 美国每年有 200,000例由于胃肠道出血 住院 , 其中 50%与 NSAIDs有关 , 总费用在 6亿 美元左右 , 这一数字相对保守 , 因为还未包括 NSAIDs引起的消化不良病例及其损失的工作 日的代价。 31 1. 严格掌握严格掌握 NSAIDs的适应证的适应证 2. 发现发现 NSAIDs致不良反应时应及时停致不良反应时应及时停 药药 3. 尽量避免和减少各种危险因素对用药尽量避免和减少各种危险因素对用药 的影响的影响 4. 老年人慎用老年人慎用 NSAIDs 5. 合理选用不良反应小的品种和剂型合理选用不良反应小的品种和剂型 6. 加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药 二、二、 NSAIDs不良反应的预防原则不良反应的预防原则 32 1. 严格掌握严格掌握 NSAIDs的适应证的适应证 在使用 NSAIDs时应当对疾病作出正确诊 断 , 严格掌握适应证 , 以尽力防止 NSAIDs的滥 用。 同时应当尽量避免不必要的大剂量和长期 应用 , 小剂量能解决的问题决不用大剂量 , 这样 可以最大限度地降低和避免 NSAIDs不良反应 的产生。此外 , 还要应当避免重复用药。 二、二、 NSAIDs不良反应的预防原不良反应的预防原 则则 33 2. 发现发现 NSAIDs致不良反应时应及时停致不良反应时应及时停 药药 在发现有消化性溃疡或出血、肾损害等 不良反应时应及时停药 , 并积极治疗并发症。 需长期应用 NSAIDs患者应定期检查血常 规及大便潜血。 在用 NSAIDs治疗前及治疗期间应定期检 查肾功能 , 一旦肌酐清除率下降应立即停药。 在用 NSAIDs治疗期间应戒烟、忌酒 , 同 时不应服用含 咖啡因咖啡因 的饮料或酸性饮料。 34 对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、 脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠等 应慎用或避免使用 NSAIDs。 已经在使用 利尿药、皮质激素、氨基糖苷利尿药、皮质激素、氨基糖苷 类抗生素类抗生素 等药物治疗的患者 , 应慎用或避免使用 NSAIDs。 3. 尽量避免和减少各种危险因素对用药尽量避免和减少各种危险因素对用药 的影响的影响 35 4. 老年人慎用老年人慎用 NSAIDs 在给老年人使用 NSAIDs前 , 必须详细了 解其病史及用药史 , 以便制定合理的用药方案 。 在给老年人在用 NSAIDs时 , 一般应从小 剂量开始 , 避免用药过频 , 以免因使用 NSAIDs 而出汗过多 , 体温骤降而虚脱甚至休克 , 并且应 注意对胃粘膜的保护。 36 5. 合理选用不良反应小的品种和剂型合理选用不良反应小的品种和剂型 如 布洛芬布洛芬 对上消化道的相对危险性比其他 NSAIDs低 50%, 而 吡罗昔康吡罗昔康 则比其他 NSAIDs 高 50%, 因此在某些场合可用 布洛芬布洛芬 代替 吡罗昔吡罗昔 康。对乙酰氨基酚康。对乙酰氨基酚 对骨关节炎与低剂量的 布洛芬布洛芬 同样有效 , 因此可用 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 代替 布洛芬布洛芬 。 还有资料表明 , 肠溶阿司匹林肠溶阿司匹林 或 肠溶萘普生肠溶萘普生 对胃肠道的损伤比常规制剂小 , 并且其 水杨酸水杨酸 和 萘普生萘普生 的血药浓度与常规制剂类似 , 因此可用其 肠溶制剂代替常规制剂。 非乙酰化的酯类对 PG和血小板影响较小 , 比 阿司匹林阿司匹林 更安全 , 如 双水杨酸酯双水杨酸酯 (salsalate)在 胃中不分解 , 对胃刺激性也较小。 37 6. 加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药 在使用 NSAIDs的同时加用抑制胃酸分泌药 或胃粘膜保护药可减少 NSAIDs对胃肠道的损害 。 据报道 , 奥美拉唑奥美拉唑 40mg, qd, 共 8周 , 可使服 用 NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达 95%; 雷尼雷尼 替丁替丁 150mg, bid, 其愈合率为 53%。 米索前列醇米索前列醇 具有抗分泌及胃粘膜保护作用 , 能减少 托美丁托美丁 等对十二指肠的损害。 420例骨关 节炎患者在接受 布洛芬、吡罗昔康布洛芬、吡罗昔康 或 萘普生萘普生 治疗 的同时加服 米索前列醇米索前列醇 100g或 20g, qid, 结果 溃疡发生率分别为 5.6%和 1.5%, 而安慰剂组为 21%。 38 在 598例骨关节炎患者的研究中 , 200例 服用 奥湿克奥湿克 (每片含双氯芬酸每片含双氯芬酸 50mg, 米索前列米索前列 醇醇 200g), 200例服用 吡洛昔康吡洛昔康 , 198例服用 萘普生萘普生 , 4周后经内窥镜检查 , 3组粘膜糜烂发 生率分别为 12%, 31%和 47%。 但世界范围的研究结果指出 , 服用 米索前米索前 列醇列醇 200g, qid, 约 9%12%的患者可出现 轻度至中度的能自愈的腹泻。 39 自 1972年 Vane等揭示 NSAIDs是通过抑 制 COX而阻止 AA合成炎症介质 PG而发挥抗炎止 痛的机制后 , 1991年 Xie等又发现了 COX的 2种 同功酶即 COX-1和 COX-2及其生理功能 , 从而解 释了 NSAIDs在发挥治疗作用时产生胃肠道及肾 的不良反应的原因。 此后化学家们合成各种 选择性选择性 COX-2抑制抑制 剂剂 , 企图在保持抗炎作用的同时尽量减少对胃肠 道和肾脏的毒性。 选择性选择性 COX-2抑制剂抑制剂 的发现不 仅为抗炎治疗开辟了新的途径 , 而且对老年性痴 呆和结肠癌也有潜在治疗作用。 三、新一代的选择性三、新一代的选择性 COX- 2抑制剂的安全性抑制剂的安全性 40 最近根据酶学或生物化学数据、生物学或 药理学数据及临床数据等 3项指标，将 COX抑制 剂分成 特异性特异性 COX-1抑制剂抑制剂 , 非特异性非特异性 COX抑制剂抑制剂 , 倾向性倾向性 COX-2抑制剂抑制剂 , 特异性特异性 COX-2抑制剂抑制剂 , 共 4大类。 传统 NSAIDs大多数为 非特异性非特异性 COX抑制抑制 剂剂 ; 尼美舒利尼美舒利 和 美罗昔康美罗昔康 属 倾向性倾向性 COX-2抑制抑制 剂剂 ; 赛来昔布赛来昔布 (西乐葆西乐葆 , celecoxib)、罗非昔布、罗非昔布 ( 万络万络 , rofecoxib, Vioxx)和 伐地昔布伐地昔布 (伐地考昔伐地考昔 , Valdecoxib)这三个为 特异性特异性 COX-2抑制剂。抑制剂。 41 美罗昔康美罗昔康 是 吡罗昔康吡罗昔康 的衍生物 , 它对 COX- 2的抑制强度为对 COX-1抑制强度的 377倍。 口服后吸收缓慢 , 达峰时间为 56h, 消除 t1/2为 20h。大量研究表明 , 其胃肠道不良反应均明显 低于 吡罗昔康。吡罗昔康。 赛来昔布赛来昔布 是美国西尔公司推出的世界上第一 个特异性 COX-2抑制剂 , 其对 COX-2选择性抑制 强度为对 COX-1抑制强度的 375倍。口服后迅速 吸收 , 达峰时间为 3h, 在体内广泛代谢 , 消除 t1/2 为 11.2h。 42 美国 FDA关节炎顾问委员会已建议批准其 用于骨关节炎和风湿性关节炎的对症治疗。目前 世界范围内已用了 14,000余例。 赛来昔布赛来昔布 100 和 200mg, bid, 对骨关节炎和风湿性关节炎的疼 痛缓解明显优于安慰剂 , 其疗效与 萘普生萘普生 500mg, bid相当。 赛来昔布赛来昔布 与其他 NSAIDs及安慰剂比较 4700例临床试验的结果表明 , 内窥镜报告胃肠毒 性较低。在骨关节炎和风湿性关节炎临床试验中 接受 萘普生萘普生 的患者溃疡病发生率为 25%, 而用 赛赛 来昔布来昔布 的患者其溃疡病的发生率与安慰剂无明显 差异。 在 6个月的类风湿性关节炎临床试验中 , 用 赛来昔布赛来昔布 溃疡发生率为 4%, 双氯芬酸双氯芬酸 为 15%。 43 由默沙东公司生产的 罗非昔布罗非昔布 是世界上第 二个特异性 COX-2抑制剂 , 其对 COX-2选择性抑 制强度是抑制 COX-1的 800倍 , 因此 , 对 COX-1 几无抑制作用。 但临床观察发现该类药仍然有轻度的消化 道不良反应 , 表现为恶心 , 腹泻、消化不良等 , 此 外过敏反应也较常见 , 更重要的是其对肾脏的毒 性反应。 近年来发现 罗非昔布罗非昔布 有心血管不良反应 , 有 的专家主张 , 罗非昔布罗非昔布 的剂量不应超过 12.5mg 。还有的专家主张应对病人进行登记 , 使用 罗非罗非 昔布昔布 6个月或 1年后应提醒病人。 44 儿童使用 罗非昔布罗非昔布 的问题特别令人担心 , 因 为获准可用于治疗幼年型类风湿性关节炎患儿的 COX-2抑制剂只有 罗非昔布罗非昔布 , 而且只有 罗非昔布罗非昔布 有液体剂型。 FDA的 Graham认为 , 罗非昔布罗非昔布 的 心血管不良反应与剂量有关 , 剂量越大 , 心血管不 良反应越严重 ; 不良反应出现较早 , 一般在开始用 药后 30天内。但这二个问题一直存在争议。 从 1999年 10月第一个 COX-2抑制剂 塞来昔布塞来昔布 开始上市到 2000年 4月 , 澳大利亚药物 不良反应咨询委员会已经收到 919份可疑的不良 反应报告 , 其中有 9份为急性肾衰或使慢性肾衰加 重，而另一个 COX-2抑制剂 罗非昔布罗非昔布 , 有 7例严 重急性肾功能衰竭的报告 , 其中两人死亡。 45 近期研究发现 , COX-1基因缺失小鼠并不 出现任何胃肠生理学异常 , 也无肉眼和显微镜下 可见的胃损伤 , 而且 , 由 吲哚美辛吲哚美辛 引导的胃病变比 对照组轻 , 且发病率低。提示 COX-1不是唯一产 生保护性 PG的酶。单纯缺乏 COX-1也不足以引 起胃黏膜病变。 另外 COX-2在胃肠道有生理性表达 , 如人 的肠粘膜和内皮细胞内的 COX-2, 对维持粘膜完 整性发挥作用 , 在粘膜损伤时 , COX-2高表达 , 发 挥对粘膜的保护机制及参与病变的修复过程。 46 人的肾组织中生来有 COX-1和 COX-2的表 达 , 并对肾的正常发育、稳定肾的内环境、维持 肾血流和血压及调节水、钠平衡等方面发挥重 要作用。 传统的 NSAIDs由于抑制了炎症中的 COX- 2而出现疗效 , 以及抑制了胃和肾的 COX-1而出 现不良反应的理论受到了极大的质疑。 相应的和传统的 NSAIDs较 COX-2抑制剂 , 在疗效和不良反应的优劣 , 尚需长期临床应用 , 才能作出评价。 47 2000年 6月 万络胃肠道安全性万络胃肠道安全性 (VIGOR)研 究显示 罗非昔布罗非昔布 (万络万络 )可增加严重心血管事件的 发病危险。 鉴于 罗非昔布罗非昔布 的严重心血管不良反应 (罗非罗非 昔布昔布 组的心梗发病率 0.5%, 是 萘普生萘普生 组 0.1%的 5倍 , 卒中、静脉血栓形成和高血压发病危险亦显 著增高 ), 从 2004年 9月 30日默克公司在全球 主主 动撤回动撤回 罗非昔布罗非昔布 (万络万络 )事件事件 , 到 2004年 12月 17 日 FDA发表声明 要求暂停要求暂停 塞来昔布塞来昔布 预防结肠腺瘤预防结肠腺瘤 息肉的临床试验事件息肉的临床试验事件 , 以及近年来数项大规模前 瞻性研究的结果 , 都使学者们对 COX-2特异性抑 制剂的风险效益比提出了质疑。 48 然而 , 2005年 2月 18日 , 美国 FDA的专家 委员会投票表决 , 认同 塞来昔布塞来昔布 和 伐地昔布伐地昔布 可 以继续在市场上销售 , 罗非昔布罗非昔布 也可以重新在 美国市场上销售 ; 但欧盟、澳大利亚、新西兰 、德国等均声明限