2018.5.4抗心律失常药物治疗进展

抗心律失常药物的临床应用进展 云南省第一人民医院心内科 云南省心律失常诊治研究中心 国家卫计委心律失常介入培 训基地 张 进 内容简介 一、 抗心律失常药物 目前现状及挑战 二、抗心律失常药物发展历史及目前分类 三、常见 AAD再评价 四、新型 AAD评价 五、总结新型 AAD特点及未来发展模式 一、抗心律失常药物：现状与挑战 1、药物仍然是各种心律失常的一线治 疗。 2、目前的 AADs除 受体阻滞剂外， 没有 十分理想的药物，其共同特性是 ：多 离 子通道 阻滞剂 ，抗 心律失常和致心律失 常作用 并存 (获得性长 QT致 TdP) 。 3、 CAST验之后， III类抗心律失常药物地 位不断提升。 一、抗心律失常药物：现状与挑战 4、药物能够治标（改善电生理特性、 抑制心律失常），但不治本。 5、非抗心律失常药物的疗效意外惊人 ，如 ACEI、醛固酮受体拮抗剂 、 他 汀类 药 物能够有效减少房颤、降低 猝死、降低总死亡率。 二、心律失常药物治疗历史漫长而艰辛 二、抗心律失常药物分类 三、抗心律失常药物再评价 a类奎尼丁（ Quinidine ）再评价： 目前地位： 由于奎尼丁较在大剂量时能够阻止 Ito电流 ，减少 2相折返，因而在治疗 Brugada综合症、短 QT综 合症、恶性早期复极综合症的恶性心律失常得到了广 泛国际认可 现状： 奎尼丁的严重短缺使其成为孤儿药物（ orphan drug），被以色列及荷兰科学家称为目前 “ 全球范围 内的重大医疗风险 ” 。 Viskin S, Wilde AA. J AM COLL Cardiol， 2013,61:2383-2387 缺药形势十分严峻 绿色代表有奎尼丁提供，红色代表无奎尼丁提供，黄色代表绿色代表有奎尼丁提供，红色代表无奎尼丁提供，黄色代表 限制提供，白色代表无数据反馈限制提供，白色代表无数据反馈 a 类 AAD再评价： 普鲁卡因胺用于室上性和室性心律失 常的治疗，也用于预激综合征房颤合并快 速心率，或鉴别不清的宽 QRS心动过速。 在欧美国家至今还是一线药物，但在我 国无药供应。 三、抗心律失常药物再评价 三、抗心律失常药物再评价 c类氟卡尼（ Flecainide）再评价： 适应症 1： 在欧美国家，是不伴有器质性心脏病的心 房颤动的一线用药（ first line)。其转复阵发性房颤的 效率远高于目前临床常用的胺碘酮。 我国 现状： CAST试验以来该药从来未被引进中国或者在国 内生产。 c类氟卡尼（ Flecainide）再评价： u适应症 2： Brugada综合症药物激发实验的经典用药 ，对该病的诊断及鉴别诊断极具价值。 u适应症 3： 短 QT综合症及 受体阻滞剂无效、反复 发作晕厥的多 CPVT(儿茶酚胺敏感的多型性室速 )， 被国际专家推荐为 IIa类适应症。 三、抗心律失常药物再评价 我国现有的 c类药 c类药我国现常用者为普罗帕酮、莫雷西嗪。可 用于室上性、室性心律失常。 由于明显的负性肌力作用，负性传导作用，促心 律失常作用，在心肌缺血和心功能不全时耐受性 下降，在伴有 器质性心脏病 的室性心律失常的治 疗中应慎用 三、抗心律失常药物再评价 三、抗心律失常药物再评价 类抗心律失常药物 受体阻滞剂再评价： u 阻滞剂可降低室颤的发生率。 u 所有指南和专家共识几乎一致地认可 阻滞剂在治疗心 律失常中地地位。 u 在室性心律失常风暴中， 阻滞剂的效果十分显著。 u 控制房颤心室率为 类适应症。 u 联合抗心律失常治疗时，十分推荐 阻滞剂联合胺碘 酮。 u 可以作为抗心律失常药物治疗的基石。 纳多洛尔和普萘洛尔在 LQTS不同亚型的选择 u纳多洛尔是一种长效非选择性 受体阻滞剂。 药物半衰期 20-24小时，其长效性使患者顺应 性显著提高。 u纳多洛尔除具有抗交感作用外，还呈现使用依 赖性抑制峰钠电流和提高膜稳定性。 u普萘洛尔独特的阻滞晚钠电流，显著缩短 QTc 。 三、抗心律失常药物再评价 纳多洛尔和普萘洛尔在 LQTS不同亚型的选择 u2013年 HRSEHRAAPHRS推荐有长 QT综合 症患者 首选 长效非选择性 受体阻滞剂（除非 有哮喘），如纳多洛尔和缓释的普萘洛尔。 美托洛尔 不应该 作为有症状的 LQT1和 LQT2型 患者的首选药物。 三、抗心律失常药物再评价 纳多洛尔和普萘洛尔在 LQTS不同亚型的选择 u对于 LQT2， 长效 受体阻滞剂纳多洛尔 是降 低死亡风险最有效的 受体阻滞剂。 u对于发生过心脏事件的 LQTS患者， 缓释普萘 洛尔 是最有效的药物。 三、抗心律失常药物再评价 三、抗心律失常药物再评价 类抗心律失常药胺碘酮 抗心律失常作用明确，广泛应用于室性及室上性心律失常 心血管副作用相对少，心脏外副作用较大。 近年来胺碘酮关注的热点主要为： 房颤治疗 围手术期房颤防治 :减少持续性房颤消融术中的消融量，缩短 手术时间。 不良反应监测 室性心律失常治疗方面新的文献较少 胺碘酮 可能的不合理用药情况： 用于控制房早、窦性心动过速。 静脉应用胺碘酮的患者直接予以静脉维持量， 而未应用负荷量。 患者不是在负荷量即刻开始应用维持量，而延 迟应用维持量。 首剂负荷剂量较小。 三、抗心律失常药物再评价 胺碘酮使用注意事项 l ECG改变： QT间期延长并可能出现 U波，此证明了它的 药 理作用 而非毒性反应 l 副作用：可达龙含碘，可能使甲状腺功能的发生改变 ， 注意 使用 最小维持量 以避免或使不良反应降至 最小。 l 尽量 采用 滴注 以避免发生 静脉炎。 l 静脉用药只能加入 5%葡萄糖液，且不得与其它制剂混合 l 一般 负荷量为二周内 10克 ，但中国人的体重小，因此也 可二周内 7克。 三、抗心律失常药物再评价 三、抗心律失常药物再评价 类抗心律失常药伊布利特（ Ibutilide ）评价 1、 1996年 4月 FDA批准用于新近（ 0-90天）发生的持续 性房颤和房扑的快速复律。 2、目前许多国家已经广泛用于房颤和房扑的快速复律 ，我国 2004年正式上市。 3、许多临床试验证实其在房颤和房扑复律中的有效性 和安全性。 三、抗心律失常药物再评价 2、伊布利特辅助房颤射频消融术的治疗，可以提高手术成功 率，有效防止复发。 1、伊布利特安全高效地转复新发的房扑、房 颤。 3、伊布利特对射频消融术中、术后房性心动过速疗效独特 。 4、伊布利特与胺碘酮合用可提高房扑、房颤的转复率， 且 并 未 增加致 心律失常 风险。 类抗心律失常药 伊布利特适应症 影响转复的因素、 Tdp危险因素识别 影响转复的因素 ：用药前心律失常的持续时间及 患者左房直径。 Tdp危险因素识别 ：低钾、低镁、利尿；器质性心 脏病（心衰、心梗）、高龄、女性 。 三、抗心律失常药物再评价 三、抗心律失常药物再评价 类抗心律失常药决奈达隆 (dronedarone)评价 2009年 3月美国 FDA批准用于 AF治疗 在 AF复律上与安慰剂相似 欧洲 (ESC)和美国 (ACCF/AHA/HRS)指南推荐用于 AF复 律后维持窦律 DIONYSOS试验： dronedarone与 amiodarone头对头 对比维持窦律不及 amiodarone(58% vs 37%) l 决奈达隆限用于阵发性和持续性房颤病人 转复为窦性心律 后 ,当 病人心律为房颤时，不应使用。 l 不能用于永久性房颤、心衰和左心室收缩功能障碍的病人 l 如果房颤复发，应考虑停药 l 如果过去使用胺碘酮或其他抗心律失常药发生过 肝、肺损害 ， 不应使用决奈达隆 l 应用过程中应定期监测肺、肝脏功能和心律，开始使用数周内 更应密切监测肝功能 三、抗心律失常药物再评价 EMA关于限制使用决奈达隆的意见 四、 新型 AAD评价 1、新型 类抗心律失常药 -伐诺司林 l 伐诺司林（ vanoxerine） 具有 Ikr通道、 L型钙离子通 道、钠离子通道 多通道阻滞 作用，心脏内外毒副作用 小。 l 2015年 COR-ART研究证实：伐诺司林单次口服可有 效转复 小于 7天的房扑和房颤 ，药物具有良好的安全 性 。 l 2016年 RESTORE SR研究证实： 400mg伐诺司林单次口 服可有效转复 小于 7天的房扑和房颤 ，有结构性心脏 病患者发生恶性心律失常的风险增加。 2、新型 类抗心律失常药 -尼非卡兰 l尼非卡兰（ nifekalant）为单纯 Ikr阻滞剂， 不影响窦性 心律及心功能，副作用小。起效快，代谢快。 l为广谱抗心律失常药物，在 致命性心律失常 的治疗上 和胺碘酮形成互补。 l2014年 CFDA批准上市。 日本及欧美心肺复苏指南对尼非卡兰的 3个首选 l持续性室速 ：血液动力学不稳定室速行直流电复 律无效时；血液动力学稳定室速用于终止发作； ICD植入患者电风暴时。 l多型室速、室颤、无脉 型室速 ：直流电复律无效 时；反复发作者用于终止发作。 l房扑 用于恢复窦性心律时。 尼非卡兰的不良反应 l主要不良反应为 QT延长 ,有的会发生尖端扭转型 室速。 l凡有持续性、难以纠正的心衰，低钾血症，有 Tdp 发生史，明确的 LQTS者，妊娠或者哺乳期都应该 禁止使用。 l心房选择性 多通道阻滞剂 ，作用主要靶点为 Ikur，也 阻滞 Ito、 Ina， 阻滞 Ikr、 Iks的作用很弱。 l 它有静脉和口服制剂，都在接受临床试验， FDA已 批准静脉制剂用于房颤的转复。 3.心房选择性离子通道阻滞剂 -维纳卡兰 (Vernakalant) 维纳卡兰转复房颤的有效性和安全性 纠治 新发 AF(70次 /分的 稳定性心绞痛 (欧洲 )。 SHIFT研究证实： Ivabradine可用于窦性心率大于 75次 /分伴有心功能 II-III级的 慢性心衰 患者，可与 阻 滞剂联用，或用于 阻滞剂禁用者。 用 于 不适当的 窦速 ，可与 阻滞剂联用，或用于 阻滞剂禁用者， 作用强度是剂量和心率依赖。 4.硝酸盐衍生物 -Nicorandil（尼可地尔） 电 生理作用 Nicorandil作为有机硝酸盐，它是 NO的供体 ， 激活鸟苷 酸环化酶，增加细胞 cGMP，扩张血管平滑肌，缓解 心绞 痛。 激活心肌细胞 ATP敏感性 K通道，增加钾外流 ， 缩短 QT 间 期 ， 用于 LQTS (先天或获得性 )引起的促心律失常。 临床应用 现 FDA批 准用于 稳定性心绞痛 10-20mg Bid， 头痛者 5mg Bid 递 减。 用于 LQTS 促心律失常仅个例 报告。 5. A1受体激动剂 -腺苷和替卡地松（ Tecadenoson ） 电 生理作用 激活 A1受体，中止 PSVT。 非选择性 A1受体激动剂腺苷激活血管平滑肌 A2a 、 A2b、 A3受体亚 型， 引起血管扩张、 血压下降， 产生潮红 (18%)、呼吸困难 (12%)、胸痛 (7%)。 选择性 A1受体激动剂替卡地松选择性激活 A1受体 ，较少引起低血压及负性肌力不良反应。 临床 应用 快速中止阵发性室上 速。 替卡地松 -TEMPEST实验 （ 3期 临床试验）， 多中心安慰剂对照，室 上速 转复 率 90.3%(安慰剂 6.7%)，潮红 4%、 呼吸困难 2.6%、胸痛 3%。 Circulation. 2005;111:3202-3208. AF心率控制已完成二期临床试验，提示可用 于 短期心率控制。 替卡地松的有效性和安全性分析 ） 五、新型 AAD特点及未来发展模式 1.目前批准应用于临床的新药不多，新药对 心房选 择作用大于心室，抗 室性律心律失 常药物还 需探 索。 2.孤儿药物（奎尼丁、氟卡尼）的生产和使用任重 而道远。 3.长效非选择性 受体阻滞剂对降低 LQTc死亡率具 有重要意义。 4.Ibutilide有一定的诱发 TdP发生率，对心功能不 全、心肌缺血者耐受性差，应用前景有限。决奈达 隆还不能用于重症心衰，维纳卡兰只推荐静脉用药 ，雷诺嗪还没完成抗心律失常的临床研究。 五、新型 AAD特点及未来发展模式 (1)多通道阻滞剂，如 dronedarone， Ibutilide, vanoxerine , nifekalant (2)心房选择性离子通道阻滞剂，如 vernakalant (3)起搏电流 (If)抑制剂， Ivabradine (4)病理性电流 (INaL)抑制剂 GS458967,Ranolazine 。临床作为抗心绞痛的药物，但具抗心律失常 作用。 (5)腺苷 A1受体激动剂：如 Tecadeno