PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用ppt课件

PD-1/PDL-1单 抗的 临 床 应 用 1 PD-1/PD-L1简 介 n 程序性死亡分子 PD-1及其配体 /PD-L1：是一 对负 性免 疫共刺激分子，正常情况下， 组织细 胞表面的 PD-L1与淋 巴 细 胞表面的 PD-1结 合后，可抑制淋巴 细 胞功能， 诱导 活化的淋巴 细 胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中 发挥 重要作用。 n n PD-1主要表达于活化的 T淋巴 细 胞、 B淋巴 细 胞和巨噬 细 胞表面。多种 肿 瘤 细 胞表面也表达 PD-L1,可与 肿 瘤浸 润 淋巴 细 胞表面的 PD-1分子 结 合，抑制 CD4和 CD8T淋巴 细 胞的功能及 细 胞分子的 释 放，并 诱导 淋巴 细 胞凋亡， 从而抵抗淋巴 细 胞的 杀伤 作用，最 终导 致 肿 瘤 发 生免疫 逃逸。 2 n 随着 对该 通路在 肿 瘤免疫逃逸 现 象中所起作用的深入 研究， 该 信号通路在免疫 细 胞中的作用逐 渐 被了解。 通 过 阻断 T淋巴 细 胞表面的 PD-1蛋白与 肿 瘤 细 胞表面的 PD- L1蛋白的 结 合，从而激 发 免疫系 统 清除 肿 瘤 细 胞的潜力 ， 对肿 瘤 细 胞 发 起攻 击 的治 疗 方法。 现 已取得一定的 临 床 疗 效。 PD-1或 PDL-1抗体治 疗肿 瘤其特 应 性、安全性更高。 3 PD-1/PDL1单 抗作用机制 T细胞表面 PD-1和肿瘤细胞表面 PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸 。 PD-1单抗和 T细胞表面 PD-1结合 有了这些单抗， T细胞即可识别肿 瘤细胞 T细胞消灭肿瘤细胞 4 FDA批准的用于治 疗肿 瘤的 PD-1单 抗 n 百 时 美 施 贵 宝 PD- 1抑制 Opdivo Nivolumab） )作 为 末 线药 物治 疗 黑 色素瘤、非小 细 胞肺癌。 n 并且在日本、美 国、欧洲均 获 得 批文。 5 n 默沙 东 的 Keytruda（ pembrolizumab）用于治 疗 不再 对 其它 药 物响 应 的晚期或无法切除的黑 色素瘤患者 。 n 罗 氏公布 atezolizumab治 疗 膀胱癌关 键 的性数据 ，有望加快 FDA批准。 6 n PD-1抑制 剂 是抗癌 药 的突破性机理，除了 黑色素瘤之 外，在 肾 癌、肺癌、 头颈 癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金 淋巴瘤 等多个适 应 症 显 示 疗 效。 业 界 认为 ，黑色素瘤适 应 症的市 场 潜力有限， PD-1/PD-L1免疫 疗 法的前景仍依 赖 于其它 肿 瘤，如非小 细 胞肺癌（ NSCLC）。 7 8 方法 n BMS-936558是 2012年 6月百 时 美推出的一种 PD-1单 克隆抗 体，可阻断活化的 T细 胞表面的程序性死亡 PD-1受体。通 过 抑制 PD-1和 PD-L1通路可挽救耗竭的 T细 胞，增 强 抗 肿 瘤免疫力。 n 本文招募了 296列接受 1-5个 疗 程治 疗 后出 现 疾病 进 展的 转 移性黑色素瘤（ 104例）、 结 直 肠 癌（ 19例）、非小 细 胞癌（ 122例）、前列腺癌（ 17例）或 肾 癌（ 34例）等患 者， 对 其每 2周注射 0.1、 0.3、 1.0、 3.0或 10.0mg/Kg体重 的 BSM-936558（每 3-6个病人用一个 剂 量，每 8周 评 估一 次 疗 效，（ 2008.10-2012.2）。 n 病例特征：大于 18岁 ， 预计 生存期大于 12周， 47%的病人 接受了三个以上 疗 程治 疗 包括化 疗 、放 疗 、生物治 疗 等 。 n 对 以上病人 进 行免疫 组 化、 药 代 动 力学和 药 效分析、安 全性 评 估、生存期等分析。 9 结 果（ 1）安全性分析 n 在所有 296例患者中， 41例（ 14%） 观 察到 严 重的副 作用，最常 见 的不良事件 为 疲 劳 、食欲减退、气喘 、痢疾、 恶 心、皮疹、皮肤瘙痒、 发热 。 3-4级 治 疗 相关性不良事件包括肺炎、白斑病、 结肠 炎、肝炎、 垂体炎、甲状腺炎等。 n 296例患者中， 15例（ 5%）患者由于副作用而中断治 疗 。 9例（ 3%） 发 生治 疗 性相关肺炎，尽管采取了早 期 识别 ， 积 极治 疗 等措施，仍有 3例患者因肺炎死亡 ， 2例非小 细 胞肺癌， 1例 结肠 癌。 n 在 这项 研究中 62例患者死亡，疾病 进 展是主要的死 亡原因。 10 11 结 果（ 1） 临 床有效性分析 n 1.所有的 剂 量 试验 中都 观 察到抗 肿 瘤活性。表 2中列出了 黑色素瘤（ 104）、非小 细 胞肺癌（ 122）、 肾 癌（ 34）的 客 观 有效率。但在 结肠 癌（ 19）和前列腺癌（ 17）中未 观 察到客 观 有效反 应 。 n 2.在 94例在黑色素瘤患者（ 0.1-10mg/Kg)剂 量中有 26例有 客 观 反 应 ，客 观 反 应 率 28%，其中 3.0mg/Kg体重，客 观 有有效率达 41%，疾病 稳 定 24周以上占 6%（ 6/94）， 24周 生存率 40%。 12 13 n 3. 在 76例肺癌患者中 14例有客 观 反 应 ，的客 观应 答率 为 18%， 鳞 状 细 胞 肿 瘤 应 答率 为 33%，而 对 非 鳞 状 细 胞 肿 瘤的 应 答率 为 12%。疾病 稳 定 24周以上占 7%（ 6/94）， 24 周生存率 26%。 n 4.33例 肾细 胞癌患者中 9例 观 察到客 观 反 应 ，客 观 反映率 为 27% ，其中 1.0mg/Kg组为 24%， 10mg/Kg组为 31%。 27%的患者疾病 稳 定期超 过 24周， 24周生存率 为 56%。 14 15 27例黑色素瘤患者接受 1.0mg/Kg PD-1单 抗治 疗 后，大部分 患者 显 示客 观 有效。 16 B图 57岁肾细 胞癌患者接受 1.0mg/Kg PD-1治 疗 6个月后 肿 瘤 负 荷 缩 小。 C图显示 62岁转移性黑色素瘤治疗后出 现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。 17 转 移性非小 细 胞肺癌患者接受 10mg/Kg PD-1单 抗治 疗 后 2 个月 显 示肺部 损 害加重， 4个月后 显 示肺部 损 害消退 18 药 代 动 力学及 药 效分析 n PD-1单 抗的中位峰 值 出 现 在注射后的 1-4小 时 。 PD-1单 抗的 药 效分析以 PD-1受体占有率的 CD3+T 细 胞来 评 估，在 65位接受一个 疗 程各个 剂 量 PD-1 单 抗的 PBMC中，中位的 单 抗占有率 为 64%-70% 。 19 不同 剂 量患者的 PD-1受体占有率 20 结 果 PDL1在 肿 瘤 细 胞表面的表达 n 用免疫 组 化分析了 42位患者（ 18例黑色素瘤， 10例非小 细 胞肺癌、 7例 结 直 肠 癌、 5例 肾细 胞癌、 2例前列腺癌、） 肿 瘤 细 胞表面。 n 其中 25例 PDL-1阳性，在 这 25例中 9例有客 观 反 应 ，客 观 反 应 率达 36%。 17例 PDL-1阴性患者均无客 观 反 应 。 n 这预 示了一种可能的 筛选 策略，来 预测 哪些患者将会受 益于 该药 物。 21 22 23 方法 n 病例 筛选 ： B、 期 鳞 状非小 细 胞肺癌，至少接受 过 一 次一 线 治 疗 后复 发 的患者，年 龄 大于 18岁 。排除 标 准： 自身免疫性疾病、 严 重肺炎、使用全身免疫抑制 剂 患者。 n 研究分 组 与治 疗 ： 2012.11-2013.12,272例患者： n 135例： Nivolumab 3mg/kg体重，静滴， 1疗 程 /周 n 137例：多西他 宾 75mg/m3 ，静滴， 1疗 程 /3周 n 主要 终 止事件：疾病 进 展或 严 重毒副作用 n 评 估 总 生存率、客 观 反 应 率（以 实 体瘤 评 估 标 准 1.1为 准 ) n 安全性 评 估，及 PDL1表达分析 24 临 床基本特征，影响因素及之前的治 疗 n 年 龄 、年 龄 范 围 、各个年 龄 段的人数两 组 均无差 别 n 人种、疾病所 处 的 阶 段、是否 转 移、是否吸烟、地理区 域（加拿大、欧洲、其他）最近接受的治 疗 （ 贝 伐 单 抗 、西妥昔 单 抗、依托扑沙、氟尿 嘧啶 、等） 对 最近接受 治 疗 的反 应 效果（完全或部分反 应 ）疾病 现 状（ 维 持或 疾病 进 展）、完成最近治 疗 的 时间 等各个因素 间 无 显 著 差异。（表 1） n 临 床基本特征：中位年 龄 63岁 ，多数 为 男性，多数 EGOG 评 分 为 期，所有病人都接受 过 前期治 疗 ， 34%接受 过 紫杉醇治 疗 。 25 26 27 Nivolumab组 中位生存 时间 （ 9.2个月） VS(6.0个月）和一 年生存率（ 42%VS24%）均高于多西他 宾组 28 进 展期肺 鳞 癌中 nivolumab组 （客 观 反 应 率 20%）和多西他 宾组 （客 观 反 应 率 9%）的 临 床效 应对 比 29 Nivolumab组 （持 续 反 应 率 63%）和多西他 宾组 （持 续 反 应 率 33%） 临 床反 应 特征和疾病 进 展 对 比 30 Nivolumab组 和多西他 宾组 中位无 进 展 时间 （ 3.5个月 VS2.8个月） ） 和一年无 进 展生存率 21%VS6%)对 比 31 Nivolumab组和多西他宾组安全性对比 32 n Nivolumab： 58%有不良反 应 ，其中 7%有 3-4级 不良反 应 ，没有 5级 以上不良反 应 。最常 见 的不良反 应 有：疲乏（ 16%）、食欲减退（ 11%） ,无力（ 10%）。 n 多西他 宾组 ： 86%有不良反 应 ，其中 55%有 3-4级 不良反 应 ， 2%有 5级 不良反 应 。最常 见 不良反 应 有：中性粒 细 胞减少症（ 33%）、疲乏（ 33%）、脱 发 22%、 恶 心（ 23%） 33 小 结 n 基于基因分型富集的免疫治 疗时 代的到来： n 2015 年 5 月 30 日在免疫治 疗专场 口 头报 告的来自 约 翰霍普金斯医院的基于 MMR（基因 错 配修复）状 态 的晚 期癌症抗 PD-1 （ Keytruda）免疫治