超敏反应分类

超 敏 反 应 (hypersensitivity) Department of Immunology 掌握超敏反应的概念、分型。 掌握各型超敏反应发生机制及常见疾 病。 熟悉各型超敏反应的特点和参与的成 分。 了解 型超敏反应的防治原则。 学习要求 超敏反应 （ hypersensitivity） 指机体受到某些抗原刺激后，出 现的生理功能紊乱和（或）组织细胞 损伤的异常适应性免疫应答。 涉及两方面的因素： 抗原物质的刺激；机体对抗原的反应性。 超敏反应的特点： 特异性 识别异己 免疫记忆 病理性的免疫反应 变应原（ allergen)：引起超敏反应的抗原。 过敏体质：容易引起超敏反应的特殊体质。 分 类 型超敏反应 (抗体介导 ) 型超敏反应 (抗体介导 ) 型超敏反应 (细胞介导 ) 型超敏反应 (抗体介导 ) 又称速发型超敏反应 (immediate hypersensitivity) 或过敏反应 （ anaphylaxis） I型超敏反应型超敏反应 (type hypersensitivity ) 概念： 相同抗原再次入侵机体后，主要由 IgE 介导的，肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗 粒，释放活性介质，引起的以生理功 能 紊乱为主要表现的异常反应。 特点： 主要由 IgE抗体介导的； 反应发生快、消退快； 以生理功能紊乱为主； 具有明显的个体差异和遗传倾向。 一 、参与 I型超敏反应的成分 变应原 效应分子与细胞 生物活性介质 （一）参与 I型超敏反应的抗原 变应原（ allergen): 能选择性激活 CD4 Th2细胞与 细胞，诱导产生特异性 IgE抗体应答的 物质。 变应原的特点与分类 : 1)吸入性变应原 :植物花粉、霉菌孢子、螨等 ;2)食物变应原 :牛奶、鸡蛋、鱼、虾等 ; 3)药物及生物制品：青霉素、异种动物血清； 4）其它：某些酶类物质等。 （二）参与的效应分子与细胞 效应分子： 变应素 IgE FcR 效应细胞： 肥大细胞 嗜碱粒细胞 嗜酸粒细胞 * IgE为亲细胞性 抗体，通过其 Fc段与 肥大细胞和嗜碱粒细 胞表面 FcR 结合 ，使机体处于致敏状 态 。 1.变应素 (allergin)： 引起 I型超敏反应的特异性 IgE IgE产生部位：呼吸道和消化道 粘膜固有层中 CD4+Th2细胞 CD4+初始 T细胞 IL-4等 IL-4等 特异性的 B细胞增殖分 化为浆细胞 Ig E IgE的产生及 IL-4对之的调节作用 IL-4 IgE合成的调节 （ 1） 遗传因素 家族易感性， IgE水平高，肥大细胞多； （ 2） Th细胞与细胞因子 Th2产生的 IL-4、 IL-13促进 IgE的合成 Th1产生的 IFN-g及 IL-12则抑制 IgE的合成 2. IgE Fc受体 FceR I：与 IgE有极高的亲和力，存在于肥大 细胞和嗜碱粒细胞上。 Fc R II（ CD23） : 低亲和力受体，存在于 APC、 嗜酸粒细胞、活化 T细胞及 NK细胞上。 FcRII 可调节 IgE: 血清 IgE高，有负调节作用； IgE低，则发挥正调节作用。 3.肥大细胞和嗜碱粒细胞 分布： 肥大细胞主要分布于结缔组织和粘膜； 嗜碱粒细胞分布于外周血。 细胞生物学特征 : 1）表面均表达高亲和力 FcR ； 2） 胞质内含大量颗粒； 3） FcR 与 IgE特异性结合，可介导 脱颗粒反应，释放活性介质。 4.嗜酸粒细胞 生物学特征 : 1）不表达高亲和性 FcR ； 分布： 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织 . FcR 、 FcR、 CR1表达 脱颗粒阈值 脱颗粒、释放活性介质 即直接吞噬碱性颗粒；释放多种酶灭活生物活性介质 . 2） IL-3、 IL-5、 GM-CSF、 PAF、 MCP-3刺激 主要起负反馈调节作用。 （三）参与 I型超敏反应的 生物活性介质 储存介质： 组 胺 :是引起速发相反应的介质，作用十分 短暂。 激肽原酶： 为参与迟发相反应的介质。 嗜酸粒细胞趋化因子： 能趋化嗜酸粒细胞。 新合成的介质： 白三烯（ LT)： 是引起迟发相反应时支气管持续痉挛 的主要介质。 前列腺素 D2(PGD2) ： 可使血管扩张、支气管收缩。 血小板活化因子 (PAF)： 致毛细血管扩张和通透性增加。 细胞因子： 主要有 IL-、 IL-、 IL- 及 IL-13等， 可分别促进 Th2细胞应答和 B细胞发生 IgE类 别转换等。 二、发生过程和发生机制 致敏阶段 发敏阶段 效应阶段 1.致敏阶段 变应原初次进入机体 细胞产生特异性 IgE IgE F段与肥大细胞 、 嗜碱粒细胞表面 F R 结合 机体处于致敏状态 IgE产生并结合在肥大细胞等上。具有过敏体质的 机体受抗原刺激 2周即可致敏，此状态可维持半年以上。 2发敏阶段 释放生物活性介质 相同变应原再次进入机体 与致敏细胞表面两个以上相邻的 IgE结合，使 FceRI桥联 肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒 同一 Ag再次进入机体，与致敏细胞表面 IgE结合，使其脱颗粒， 释放生物活性介质，此介质作用于效应器官，发生过敏反应。 产生生物学效应 3效应阶段 释放的活性介质： * 预先储备的介质：组胺、激肽原酶等； * 新合成的介质：白三烯、前列腺素、 PAF 、 细胞因子（ IL-4、 IL-13） 等 。生物活性介质作用于效应组织和器官： - 气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩 - 小血管扩张，毛细血管通透性增强 - 促进腺体分泌增加 - 趋化炎症细胞和促进局部炎症反应 组胺 PAF PGD2 LTS TNF、 PGD2 、 PAF、 LTS 酶 血管扩张、 通透性增加 支气管 收 缩 肠能动 性增强 炎 症 组 织 重 构 早期反应与晚期反应 早期反应早期反应 特征： 再次接触相同变应原后 数秒至数十分钟 内发作 ，主要由组胺、前列腺素等引起， 一般在数小时后消退 ，严重时可致过敏 性休克或死亡。 表现： 为血管通透性增强，平滑肌快速收缩。 晚期反应 特征： 在致敏原刺激下， 4 6小时发生反应 ， 持续 1 2天或更长 。其特征是以嗜酸 粒细胞浸润为主的炎症反应。 好发部位： 皮肤、支气管粘膜、鼻粘膜和胃 粘膜。 机制： 反应早期由肥大细胞起扳机作用， 嗜 酸、中性粒细胞和单核 /巨噬细胞在 局部释放酶、炎性介质和细胞因子参 与炎症反应。 型超敏反应发生机制 3.消化道过敏反应 三、 I型超敏反应临床常见疾病 1. 过敏性休克 (1)药物过敏性休克 ; (2)血清过敏性休克； 2.呼吸道过敏反应： 支气管哮喘、过敏性鼻炎。 4. 皮肤过敏反应 药物防治 抑制活性介质合成与释放 拮抗活性介质的效应 改善效应器官反应性 免疫新疗法 四、型超敏反应防治原则 确定变应原并避免接触 脱敏治疗 药药 物物 治治 疗疗 抑制免疫功能的药物 地塞米松、氢化可的松等； 抑制生物活性介质释放的药物 (1)色苷酸二钠 - 稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒 (2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺 素 E和氨茶碱 - 提高细胞内 cAMP的浓度 生物活性介质拮抗剂 (1)组胺拮抗剂 - 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等 (2)缓激肽拮抗剂 - 水杨酸、阿司匹林 (3)白三烯拮抗剂 - 多根皮苷酊磷酸盐 改善效应器官反应性的药物 肾上腺素 又称细胞溶解型 或细胞毒型超敏反应 II型超敏反应型超敏反应 ( type II hypersensitivity) II型超敏反应概念： IgG或 IgM类抗体与靶细胞表 面相应抗原结合，在补体、吞噬细 胞和 NK细胞作用下，引起以细胞溶 解或组织损伤为主的病理性免疫反 应。 一、参与 II型超敏反应的抗原 1.同种异型抗原 2.异嗜性抗原 3.自身抗原 4.外来抗原或半抗 原 二、参与 II型超敏反应的分子与细胞 1.抗体： IgG、 IgM 2.补体 3.参与的细胞： 单核 /巨噬细胞、 中性粒细胞、 NK细胞。 三、 II型超敏反应的发生机制 1.激活 补体溶解细胞： IgG、 IgM类抗体与膜抗原结合 形成免疫复合物 激活补体 介导溶细胞效应 2.促进吞噬细胞吞噬： 抗体通过与 吞噬细胞表面 FcR结合而介导的调理吞噬 ；补体的 C3b通过与 C3bR结合介导免疫黏附和调理吞噬。 3.ADCC效应 : NK通过 ADCC杀伤靶细胞。 4.改变靶细胞功能： 抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合 刺激或抑制靶细胞功能 补体介导的胞毒作用 动画演示 ADCC作用 四、 II型超敏反应临床常见疾病 1.输血反应： 异型输血所致 由于血型抗体为天然抗体（ IgM）， 输血后可 迅速发生溶血反应。 2.新生儿溶血症 :母胎血型不符 Rh血型 ： 母 Rh- 、子 Rh+ ； ABO血型： 母 O型、子 A/B型 3.自身免疫性溶血性贫血 4.药物过敏性血细胞减少症 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少紫癜。 5.肾小球肾炎、风湿性心肌炎： 异嗜性抗原引起交叉反应，导致肾小球、心肌损伤 。 A族链球菌 肾小球基底膜； A族链球菌 心肌细胞 6.肺肾综合征： 病毒感染或吸入某些有机溶剂所致肺出血和 肾炎或肾功能衰竭。 7.甲状腺功能亢进、重症肌无力： 由自身受体抗体引起，致细胞功能紊乱。 甲亢 抗促甲状腺激素受体的自身抗体 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体的自身抗体 免疫性血细胞减少症的途径 链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌感染后肾小球肾炎可由 、 型超敏反 应引起， 型占 15%左右。 链球菌与肾小球基底膜 之间存在异嗜性抗原 链球菌使肾小球 基底膜抗原改变 补体、 ADCC及吞噬细胞参与 肾小球基底膜表面形成 Ag -Ab复合物 肾小球基底膜损伤 肺出血 肾炎综合征 (Goodpastures综合征 ) 1.临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2.发生机制 肺泡基底膜抗原改变 呼吸道病毒或细菌感染 产生 IgG类抗体 肺泡基底膜和肾 小球基底膜存在 共同抗原肾、肺组织损伤 甲状腺机能亢进 (Grave病 ) 刺激型超敏反应 突眼 甲状腺肿 心动过速 频细震颤 胫前局限性黏液性水肿 重症肌无力的发病机制 又称免疫复合物型 或血管炎型变态反应 型超敏反应 ( type hypersensitivity) 型超敏反应概念： 中等分子可溶性免疫复合物沉积于 毛细血管基底膜，通过激活补体 ,并在 血小板、中性粒细胞等作用下，引起血 管及血管周围炎症反应和组织损伤。 l抗原诱导特异性抗体产生 l中等分子 IC形成与沉积 l沉积的 IC引起的炎症损伤 一、发生机制 （一） 抗原诱导特异性抗体产生 抗原： 内源性抗原：变性 DNA、 核抗原、肿瘤抗 原 . 外源性抗原：微生物、异种血清、药物等 . 抗体： IgG和 IgM为主；少数为 IgA. （二）中等大小可溶性免疫复合物的形成 抗原或抗体过剩 形成小分子 IC 抗原和抗体比例适当 形成大分子 IC 抗原略多于抗体 形成中等分子 IC （或抗体略多于抗原） 大分子量 IC 被吞噬细胞清除 小分子量 IC 被肾小球滤过排出 中分子量 IC 长时间随血流播散，易沉 积 于组织内 . 1.IC的长期滞留 抗原物质持续存在 IC形成过量 补体与补体受体缺陷 IC不易被清除 吞噬细胞功能异常 清除 IC能力下降 2.促进 IC沉积的因素 组织学结构因素 毛细血管迂回曲折 血液动力学因素 血流缓慢、易形成涡流、 血管静水压力较高 . 血管活性介质的释放 血管通透性增加 （三）中等大小可溶性免疫复合物的沉积 中等分子 IC的沉积或镶嵌于 血管基底膜是造成血管基底膜炎 症和组织损伤的始动因素。 （四） IC引起炎症损伤的机制 n 补体的作用 n 中性粒细胞的作用 n 血小板、嗜碱性粒细胞的作 用 1. 激活补体 产生过敏毒素和趋化因子等。 趋化肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放活 性介质。致局部血管通透性增高，渗 出和水肿。 2. 吸引中性粒细胞浸润聚集 中性粒细胞趋化至局部，吞噬 IC并释放毒性氧化物和溶酶体酶， 导致组织炎症及损伤。 3. 活化血小板 释放血管活性胺类物质，致血管 扩张、通透性增加、加剧局部渗出和 水肿； 激活凝血系统，形成微血栓，致 局部缺血、出血、坏死。 血管扩张、渗出 中性粒细胞浸润 出血坏死及血栓为特征的 血管炎 （五） 组织损伤特点 型超敏反应 发生机制 局部免疫复合物病 全身免疫复合物病 二、临床常见疾病 （一）局部免疫复合物病 1.Arthus反应： 马血清 家兔（ 4 6次）皮下注射后 ，再次注射马血清时，注射局部出现红肿 、出血、坏死。 2.类 Arthus反应： 多次注射胰岛素、狂犬疫苗等所致。 l血清病 l链球菌感染后肾小球肾炎 l类风湿性关节炎 l系统性红斑狼疮 （二）全身性免疫复合物病 1.血清病： 初次大量注射抗毒素后 7 14天， 局部出现红肿、皮疹、淋巴结肿大、 关节肿痛、发热及一过性蛋白尿等。 磺胺及青霉素也能引起。 2.链球菌感染后肾小球肾炎 多由链球菌感染（ 2 3周） 引起，亦可由葡萄球菌、肺炎 球菌、某些病毒或疟原虫等引 起。 3. 类风湿性关节炎 （ Rheumatoid Arthritis， RA ） 在病毒或支原体的持 续感染下，导致机体产生 变性的 IgG，刺激机体产 生相应抗体 IgM即类风湿 因子（ RF）。 二者形成 IC，沉积于 全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、 失去运动功能。 珠江医院历周副教授提供 类风湿性关节炎（ RA）骨关节炎 软骨 滑膜 骨侵蚀 细胞核物质 ( 如 DNA、 RNA、核 内可溶性蛋白 ) 刺激机体产生抗 核抗体，形成 IC ，沉积于周身毛 细血管、关节滑 膜、心脏瓣膜等 处，引起全身性 损伤。 心肌炎等 关节炎 狼疮肾炎 胸膜渗出物 蝶形疹 4. 系统性红斑狼疮（ SLE） 或细胞介导型超敏反应 （ cell-mediated type hypersensitivity） 亦称迟发型超敏反应 (delayed type hypersensitivity) 型超敏反应型超敏反应 (type hypersensitivity) 概 念 由致敏 T细胞受抗原再次刺激，引 起的以单个核细胞浸润和组织损伤为 主要特征的炎症反应。 炎症反应发生迟缓 , 持续时间较长 , 亦称迟发 型超敏反应 ( delayed type hypersensitivity ,DTH)。 一、发 生 机 制 抗原： 胞内寄生菌、某些病毒、寄 生 虫、真菌、细胞抗原等。 过程： 1.抗原致敏（ 1 2周） 2.致敏 T细胞介导 DTH 1.抗原致敏（ 1 2周） APC提呈： P-MHC II类分子 供 CD4+T细胞识别 P-MHC I类分子 供 CD8+T细胞识别 T细胞活化，并发生反应。 转化为效应 T细胞和记忆性 T细胞。 2.致敏 T细胞介导 DTH CD8+ CTL介导的细胞毒作用 CTL特异识别并结合靶细胞表面相应抗原 释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞 通过 FasL/Fas途径 靶细胞凋亡 CD4+ Th1（ TDTH） 介导的炎症及损伤 Th1细胞与 APC表面相应抗原作用 释放 IFN- 、 TNF- 、 IL-3、 GM-CSF、 MCP-1 等 以单个核细胞浸润为主的组织损伤 3. 型超敏反应特点： 主要由 T细胞介导 无抗体和补体参与 反应发生慢 造成慢性炎症反应和组织损 伤 二、临床常见疾病 1感染性迟发型超敏反 应 2 接触性皮炎 3. 移植排斥反应等 结 核 结核菌素试验 接触性皮炎 接触性结膜皮肤炎 、 、 型超敏反应皮肤实验 1： 15分钟出现 1cm的界限清晰的风团 2： 5-12小时出现超过 5cm的红肿、出血、坏死 3： 24-48小时出现的 1cm的红肿、硬结 型超敏反应 速发型 型超敏反应 细胞毒型 型超敏反应 免疫复合物型 型超敏反应 迟发型 超 敏 反 应 的 类 型 四型 超敏反应 的比较 类 型 Ab IgE IgG, IgM IgG, IgM 补 体 + + 细 胞 肥大 细 胞 嗜碱性粒 细 胞 嗜酸性粒 细 胞 中性粒 细