常见风湿性疾病的诊断和治疗

常见风湿性疾病的诊断与治疗 风湿性疾病的概念 n 风湿病在初级医疗保健中相当常见 n 目前国内外医学教育体制，内科医生所需的风湿病教育明 显不足 n 过去理解不够全面 风湿病 =风湿性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 n 一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病 包括多种关节病和弥漫性结缔组织病 1993年美国风湿病学会关于风湿病的分类 1、 弥漫性结缔组织病 2、与脊柱炎相关的关节炎 3、骨关节炎 4、感染所致风湿性综合症 5、伴有风湿性疾病的代谢或内分泌疾病 6、肿瘤 7、神经血管疾病 8、骨及软骨疾病 9、关节外疾病 10、其他有关节表现的疾病 风湿病的分类 n 以关节损害为主的风湿病 关节病 类风湿关节炎 风湿性关节炎 强直性脊柱炎 痛风 骨关节炎 幼年性特发性关节炎 软组织风湿症 n 以系统损害为主的风湿病 弥漫性结缔组织病 风湿病的分类 n 以关节损害为主的风湿病 关节病 n 以系统损害为主的风湿病 弥漫性结缔组织病 系统性红斑狼疮 多发性肌炎与皮肌炎 系统系血管炎：韦格纳肉芽肿 显微镜下多血管炎 结节性多动脉炎 巨细胞动脉炎与风湿性多肌痛 成人斯蒂尔 (Still)病 风湿病的特点 (一 )常见病 n 人群风湿病的患病率 10% n 骨关节炎 (OA)最常见，随年龄增长患病率增高 几乎所有的中老年人均有不同程度的 OA n 类风湿关节炎 0.5%1% n 强直性脊柱炎 0.11% 0.26% n 系统性红斑狼疮 0.07% n 干燥综合征 0.33% 0.77% n 痛风 (二 )复杂性 n 不仅是关节病变，而且有多器官多系统受累 n 临床表现复杂，诊断困难，易误诊、漏诊 n 多学科交叉重叠： 内科各专科（如肾科、血液科）、骨科、皮肤科、眼科、耳鼻 喉科、内分泌科、妇产科、儿科、涉及到放射科、理疗科、病理科 n 病因多样化： 自身免疫、遗传、感染、代谢、内分泌、环境等 猖獗性龋齿 (二 )复杂性 n 不仅是关节病变，而且有多器官多系统受累 n 临床表现复杂，诊断困难，易误诊、漏诊 n 多学科交叉重叠 内科、骨科、皮肤科、眼科、耳鼻喉科、内分泌科、 妇产科、儿科、涉及到放射科、理疗科、病理科 n 病因多样化 自身免疫、遗传、感染、代谢、内分泌、环境等 (三 )严重性 n 致残性强，影响劳动力和生活质量，造成社会经济负担 n 美国对 1274例 RA的调查 2年时 50%患者日常生活活动有一级困难（轻度） 6年时 50%患者日常生活活动有二级困难（较多困 难） 以 后 13%患者不能从事日常生活活动 风湿性疾病 “ 5D” n 痛苦 (discomfort) n 残废 (disability) n 死亡 (death) n 药物中毒 (drug toxity) n 经济损失 (dollar lost) 风湿病的实验室检查 n 一般的实验室检查项目 如血、尿常规，肝、肾功能 n 血清学检查 特异性自身抗体 ANACTD 的筛选试验 ANCA 对血管炎尤其是 Wegener 肉芽肿的诊断和 活动性判断有帮助 非特异的免疫相关指标 其他相关检查 抗核抗体（ ANA） n 定义 以细胞核内物质为抗原的抗体 n 临床意义 SLE的筛查抗体 95%阳性，但滴度与 SLE活动性无相关 阴性基本可排除 SLE 阳性并非 SLE特异 风湿病（ RA 、 SSc、 SS) 阳性并非风湿病特异 非风湿性疾病（感染、慢肝、肺纤维化、肿瘤） 服用某些药物（ INH、苯妥英钠、肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺 ） ANA检测方法 n 间接免疫荧光法 如 ANA 1： 80阳性 (斑点型 ) 滴度 1： 40为阳性 核型 5 种 不同核型的临床意义不同 n 印迹法 n Elisa法 核膜型 与抗 ds-DNA有关， 多见于 SLE，特别是有肾炎者 均质型 与 AHA、抗 DNA有关，引起 LE形成 主要见于 SLE、药物性狼疮 斑点型 与抗 ENA有关，应进一步查特异性抗体 核仁型 多见于硬皮病 着丝点型 多见于 CREST综合征 ANA五种核型及 临床意义 n 核膜 型 与抗 ds-DNA有关 多见于 SLE， 特别是有肾炎者 n 均质型 与 AHA、抗 DNA有关，引起 LE形成 主要见于 SLE、 药物性狼疮 n 斑点型 与抗 ENA有关，应进一步查特异性抗体 n 核仁型 多见于硬皮病 n 着丝点型 多见于 CREST综合征 抗核抗体谱 （ ANAs） n 抗 DNA抗体 抗 ss-DNA 抗 ds-DNA n 抗组蛋白抗体 H 1， H2A， H2B， H3， H4 n 抗非组蛋白抗体 抗 ENA抗体 抗着丝点抗体 n 抗核仁抗体 n 其它 线粒体、溶酶体、高尔基体等 抗 ds-DNA抗体 n 临床意义 对 SLE的诊断有较高特异性 滴度与 SLE活动相关，可作为病情监测及疗效观察指标 与 SLE肾损害有关 n 检测方法 放免法（ Farr) 敏感，有利于早期预测 检测高亲合力的抗 ds-DNA 间接免疫荧光法 (IF) 特异 Elisa 可检测低亲合力的抗 ds-DNA 有助于中枢狼疮的病情监测 金标免疫斑点法 抗核抗体谱 （ ANAs） n 抗 DNA抗体 抗 ss-DNA 抗 ds-DNA n 抗组蛋白抗体 H 1， H2A， H2B， H3， H4 n 抗非组蛋白抗体 抗 ENA抗体 : 抗 RNP 、抗 Sm 、抗 SSA 、抗 SSB 抗 Scl-70 、抗 Jo-1 、抗 Rib等 抗着丝点抗体 n 抗核仁抗体 n 其它 线粒体、溶酶体、高尔基体等 抗 ENA抗体 n 抗 RNP MCTD100%阳性，且滴度高 双手肿胀，雷诺现象，肌炎，指（趾）端硬化 肾脏保护性抗体？ n 抗 Sm SLE的标记性抗体 ，阳性率 30% 有助于早期、不典型及治疗缓解后 SLE的回顾性诊断 抗 Sm阳性一定伴抗 RNP阳性，但抗 RNP阳性可单独存在 抗 ENA抗体 n 抗 SSA pSS： 60-75% SLE: 40-50% 与皮损、光过敏、白细胞减少、淋巴结肿大、血管炎、紫癜相 关 可造成新生儿狼疮、婴儿心脏传导阻滞 n 抗 SSB pSS： 40%，较抗 SSA更特异 其它 CTD伴抗 SSB者常伴继发性 SS 抗 ENA抗体 n 抗 Scl-70 硬皮病标记性抗体 n 抗 Jo-1 多肌炎 /皮肌炎标记性抗体 n 抗 Rib 胞浆抗原 核糖体位于胞浆内 抗 Rib阳性 +其它自身抗体阴性 = ANA阴性 临床意义 是 SLE的又一特异性抗体，阳性率 10-20% 多见于 SLE活动期 与抗 ds-DNA抗体的消长相平行 但不会随病情缓解立即消失 可持续 1-2年后才转阴 抗核抗体谱 （ ANAs） n 抗 DNA抗体 抗 ss-DNA 抗 ds-DNA n 抗组蛋白抗体 H 1， H2A， H2B， H3， H4 n 抗非组蛋白抗体 抗 ENA抗体 : 抗 RNP 、抗 Sm 、抗 SSA 、抗 SSB 抗 Scl-70 、抗 Jo-1 、抗 Rib 抗着丝点抗体 CREST 综合征 n 抗核仁抗体 n 其它 线粒体、溶酶体、高尔基体等 类风湿因子（ RF） n 抗人或动物 IgG分子 Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体 , 分为 IgM、 G、 A、 E型 n RF在 RA中的阳性率为 70%-， 是诊断 RA的重要标 准之一 n RF含量与病情的活动性和严重性成正比，持续高滴度的 RF常提示 RA病情活动，骨侵蚀发生率高，常可伴有皮下 结节或血管炎等关节外表现，提示预后不良 类风湿因子（ RF） n RF并非 RA独有的特异性抗体，对 RA的诊断不具特异 性 SLE 30% pSS 70%90% SSc 20%30% MCTD 50%60% 非风湿性疾病 5% 以下的正常人 n RF阳性不等于一定就是 RA n RF阴性也不等于一定就不是 RA RA早期诊断的系列指标 敏感性 特异性 抗 RA33/36抗体 35.8% 99.6% 抗核周因子（ APF） 40%-80% 70%-90% 抗角蛋白抗体（ AKA） 40%-55% 85%-95% 抗 Sa抗体 40%-60% 98.6% 抗环瓜氨酸肽抗体（ CCP） 46%-70% 96% 抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP） n 瓜氨酸是 RA血清抗聚角蛋白微丝蛋白相关抗体的主要 抗原决定簇 n 对 RA诊断具有高度特异性（ 98%） n 可在 RA早期出现 n 预测早期关节炎发展为 RA n RA关节侵蚀破坏的早期识别及预测 风湿热与风湿性关节炎 n 风湿热是甲组乙型溶血性链球菌（ GAS）感染后发生的一 种自身免疫性疾病，临床主要表现为关节炎和心脏炎，偶 有舞蹈病、环形红斑和皮下结节 n 链球菌感染的检测 l 咽拭子培养 l ASO 500u 出现较早， 3-5周达高峰， 2个月降 至正常 l 抗 DNA酶 B 210u 高峰 4-6周，可持续 36个月 血管炎 抗中性粒 细 胞胞 浆 抗体（ ANCA） 荧 光 图谱 分型 主要抗原成分 胞 浆 型 cANCA 核周型 pANCA 蛋白 酶 3（ PR3） 髓 过 氧化物 酶 （ MPO） 非典型型（ cANCA） 不清 ANCA相关性血管炎 ANCA的临床意义 n c-ANCA和 PR3-ANCA 对韦格纳肉芽肿有高度特异性 （ 95% ），敏感性 80% 与病情活动性相关 常作为判断药物疗效和病情复发的指标 n p-ANCA和 MPO-ANCA 不如 c-ANCA具有诊断特异性 阳性者血管炎程度较高，其滴度也与病情活动相关 主要与显微镜下多血管炎 坏死性新月体肾小球肾炎 变应性肉芽肿性血管炎 相关 抗磷脂抗体综合征（ APS） n 是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动 /静脉血栓形成、习惯性流 产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体 n 血清学检查 n 抗心磷脂抗体（ aCL） IgG、 IgM、 IgA（ Elisa） n 抗 2糖蛋白 I抗体（ 抗 2-GPI) n 狼疮抗凝物（ LA） 凝血酶原时间（ PT） 激活的部分凝血活酶时间（ APTT） 白陶土凝集时间（ KCT） 蛇毒试验（ RVVT） 自身免疫性肝病 n 自身免疫性肝炎（ AIH） ANA 抗平滑肌抗体（ SMA） 抗肝肾微粒体抗体 n 原发性胆汁性肝硬化（ PBC） 抗线粒体抗体（ AMA） M2 n 原发性硬化性胆管炎 ANCA阳性 风湿病的实验室检查 n 一般的实验室检查项目 n 血清学检查 自身抗体 特异性 非特异的免疫相关指标 其他相关检查 其它与炎症免疫相关的实验室指标 n 血沉（ ESR） n C反应蛋白（ CRP） n 超敏 C反应蛋白（ hsCRP） n 血清铁蛋白 n 补体 （ C3、 C4、 CH50） n 循环免疫复合物（ CIC） n 免疫球蛋白（ IgG、 IgA、 IgM） n HLA-B27 其他相关指标 n 滑液检查 鉴别炎症性或非炎症性的关节病变 确诊化脓性关节炎 晶体检查诊断痛风与假性痛风 n 肌酶谱 肌酸磷酸激酶（ CPK） : MM-心肌和骨骼肌 MB-心肌 BB-平滑肌和脑内 乳酸脱氢酶（ LDH） 谷草转氨酶（ AST） 谷丙转氨酶（ ALT） 碱性磷酸酶（ ALP） 痛风（ Gout） n 血尿酸：尿酸酶法 正常值 高尿酸血症 男性 210-416umol/L 416umol/L +绝经后女性 (3.5-7.0mg/dl) 绝经前女性 150-357umol/L 357umol/L (2.5-6.0mg/dl) n 24h尿尿酸 n 低嘌呤饮食 5天后 36h ) 地塞米松 20-30 0 0.75 倍他米松 25-30 0 0.6 糖皮质激素效力 糖皮质激素效力 n 由于泼尼松是第一个人工合成的用于临床的激素类药物 ，因此不同种类激素的等效剂量通常用泼尼松等效剂量 来表述 相当于多少 mg泼尼松 n 必须注意的是，上述等效剂量是基于激素的 基因组效应 ，仅适用于泼尼松 100mg/d n 冲击疗法 250mg/d， 通常静脉给药 连续一天或数天（ 5天） 常用于风湿病危重、危及生命时的抢救治疗 药 物名称 抗炎 强 度 水 钠 潴留 强 度 等效剂量 (mg) 短效 ( t1/2 36h ) 地塞米松 20-30 0 0.75 倍他米松 25-30 0 0.6 糖皮质激素效力 激素名称 血 浆 半衰期(h) 生物半衰期 (h) HPA 轴 抑制 时间 (天 ) 短效 可的松 0.5 8 -1 2 1.25 - 1.50 氢 化可的松 1.6 8 - 12 1.25 - 1.50 中效 泼 尼松 2.6 - 3 18 - 36 1.25 - 1.50 泼 尼松 龙 2 - 4 18 - 36 1.25 - 1.50 甲 泼 尼 龙 2 - 3 18 - 36 1.25 - 1.50 长 效 地塞米松 3 - 6 36 - 54 2.75 倍他米松 3 - 6 36 - 54 3.25 糖皮质激素半衰期 n GCS的分泌通过 HPA轴控制 n 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩 1/4 皮质醇昼夜节律 正常 隔天用 MP 用地塞米松 8 AM 8 AM12 Mid4 PM 对下丘脑垂体肾上腺（ HPA）轴的抑制 n 不同给药方式的抑制程度的降序为 一日多次给药每晚单剂给药每早单剂给药隔日给药 n 每日分次给药 有助于控制症状，多用于病情活动期 初始治疗时 n 当病情稳定后，激素可调整为每日晨一次顿服 n 当激素减至较小剂量时可改为隔日疗法，即隔日晨一次 口服 2天的剂量 隔日疗法对于需长期口服激素治疗的患者而言，可减少副作用 如儿童特发性关节炎（ JIA）患者激素隔日疗法比每日给药能减少生 长抑制 激素全身治疗 n 种类 n 剂量 n 给药途径 口服 最常用 静脉注射 多用于重症风湿病患者 肌肉注射 多不主张使用肌肉注射长效激素 激素全身治疗 n 种类 n 剂量 n 给药途径 n 时间 每天用药的时间 必须考虑内源性糖皮质激素分泌的昼夜节律 疾病本身的生物钟学 次数 分次给药，晨起一次顿服，隔日给药 疗程 累积剂量 激素毒副作用 n 长期大剂量使用 骨质疏松 感染 诱发或加重溃疡 医源性库兴综合征 激素撤退综合征 肾上腺衰竭 行为或精神异常 无菌性骨坏死 肌病 n 不适当的停药 肾上腺皮质功能不全甚至危象 风湿性疾病患者使用激素后副作用 副作用的种类 中位数（ 25 75） （每 100病人年 发 生的副作用 数目） 心血管 15（ 3 28） （血脂异常、水电解质失衡、浮肿、心肾功能不全、高血压） 感染（病毒性、细菌性、皮肤感染） 15（ 3 15） 胃肠道（消化性溃疡、胰腺炎） 10（ 4 20） 精神行为（轻微情绪障碍、类固醇性精神病） 9（ 2 236） 内分泌及代谢 7（ 3 34） （糖耐量异常及糖尿病、脂肪再分配、激素分泌干扰） 皮肤病（皮肤萎缩、痤疮、多毛症、脱发） 5（ 2 80） 骨骼肌肉系统（骨质疏松症、骨坏死、肌病） 4（ 3 9） 眼疾病（青光眼、白内障） 4（ 0 5） 激素副作用的防治 n 治疗前应评估 和治疗与副作用有关的合并症和危险因素 主要包括高血压、糖尿病、消化性溃疡、近期骨折 白内障、青光眼、慢性感染、血脂异常 以及合用 NSAID n 治疗过程中要监测 与患者个体、激素剂量和疗程有关的 风险指标 体重、血压、外周水肿、心功能不全、 血脂、血糖、尿糖、眼压等 激素副作用的防治 n 骨质疏松的防治 泼尼松 7.5mg/d连续使用 3个月以上，必须补充钙剂和维生 素 D 长期使用激素治疗者应定期（如每 612月）监测骨密度 对于有下列危险因素者还需加用二磷酸盐抗骨质吸收 BMD下降、女性、年龄大、绝经后 低体重指数、既往有骨折史 Hoes JN, et al. Ann Rheum Dis, 2007, 66(12):1560-1567 激素副作用的防治 n 胃肠道副作用的防治 同时使用激素和 NSAID可增加胃肠道副作用的风险 此时应当使用胃肠道保护药，如质子泵抑制剂（ PPI）、米索 前列醇或选择性 COX-2抑制剂（如昔布类） PPI、米索前列醇可降低使用传统 NSAIDs患者胃和十二指肠溃 疡的危险性（ B 级证据） 选择性 COX-2抑制剂的胃肠道毒性较传统 NSAIDs少 传统 NSAIDs加 PPI引起的消化不良要较 COX-2抑制剂少（ A 级证据） 在选择传统 NSAIDs还是 COX-2抑制剂时，还要考虑心血管危 险因素 激素在以系统损害为主的风湿病中的应用 激素疗法 大剂量激素长程疗法 超大剂量冲击疗法 中、小剂量激素 （ 1）大剂量激素长程疗法 n 治疗阶段 足量激素 多少？剂量根据病情轻重决定 Predisone 12mg/(kg d) 多长？时间以病情得以控制为准 用法？晨顿服或分次口服 n 减量阶段 n 维持阶段 减量阶段 n 激素减量指征 病情控制后开始减量 对激素治疗反应较慢或无反应者，如 LN、肾综大剂量激素治疗 8W 出现严重不良反应，如合并上消化道大出血、严重精神症状 出现机会菌感染不能控制 n 如何减量？ 原则：先快后慢，先多后少 如 Predisone 1mg/(kg d) 8W 初期每 2周减 10 减至半量时减量速度减慢（每 2周减 2.5mg） 减至 15mg/d时，每 2 4周减 1mg n 减量过程中复发怎么办 增加剂量至能控制病情 （ 1）大剂量激素长程疗法 n 治疗阶段 n 减量阶段 n 维持阶段 维持量：最小有效量，多为 Pred10mg/d 维持多久：长期 用法：可隔日口服 超大剂量激素冲击疗法（ IVMP） n 超大剂量激素 :甲泼尼龙 500 1000mg/d n 短期内（ 3 5天） n 静脉给药 n 指征：适用于有危及生命临床表现的 CTDs 神经精神狼疮 肺出血 严重血液疾患 心肌病变 血管炎 急性肾功能损害等 静脉注射大剂量丙种球蛋白 (IVIG) n 适应征 病情严重而体质极度衰弱者 或 /和并发全身性严重感染者 n 用法 0.4/Kg/d ，静脉滴注 连用 35天为一疗程 系统系红斑狼疮（ SLE） n 激素剂量根据病情而定 仅皮肤、关节症状 小剂量（ Pred10mg/d） 全身症状明显但无内脏受累 中等剂量 （ Pred30mg/d） 如发热、关节痛、皮疹、脱发、口腔溃疡等 有脏器受累或血管炎明显 大剂量 Pred11.5mg/(kg d) 狼疮危象 超大剂量激素冲击疗法 多发性肌炎和皮肌炎 n 首选激素 n 足量： Pred 1.52mg/(kg d) 轻者晨顿服 重者分三次口服，待病情控制后再改为晨顿服 n 足量用至症状改善 CK恢复正常，一般 2 3个月 n 减量原则：先快后慢，先多后少 如起初每 1 2周减 5mg 减至 30mg时，每 1 2周减 2.5mg 减至 15mg时，每 2 4周减 1.25mg 多发性肌炎和皮肌炎 n 疗程一般不少于 2年 n 冲击指征 伴危及生命的并发症 如严重吞咽困难 心肌受累 急性肺泡炎 激素在风湿病治疗中需注意的问题 n 对慢性炎性风湿病要联合用免疫抑制剂 RAMTX SLE、血管炎 CTX n 要区分激素剂量大小 如 RA多用小剂量 n 激素减量原则：先快后慢，先多后少 n 激素副作用与剂量、疗程有关 n 长期使用激素要重视副作用的防治 谢谢！ 特殊人群使用激素应注意的问题 n 手术 n 妊娠及哺乳 n 儿童 n 老年 手术 n 激素治疗超过 1个月的患者即将进行手术时，在围手术 期需要足够的糖皮质激素替代疗法预防肾上腺皮质功能 不全 激素引起的肾上腺皮质功能不全主要与使用激素的种类、剂量 及疗程有关，其风险呈剂量依赖性 使用激素不足 3周或采用隔日疗法也不能排除抑制 HPA轴的风险 n 糖皮质激素替代疗法 中等手术 单次静脉滴注氢化可的松 100mg 大手术 术前静脉滴注氢化可的松 100mg 术后每 8小时用 100mg，共 4次之后每天剂量减半 激素对胎儿和新生儿的影响 n 地塞米松 透过胎盘比例大（ 54经胎盘代谢失活），可在胎儿中达 较高浓度，因此可用于治疗胎儿疾患如肺成熟障碍 n 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 在通过胎盘时大部分被胎盘代谢失活 ，在胎儿体内的浓度很低，仅相当于母体剂量的 10，因而对胎儿 影响不大 n 妊娠前及期间服用激素对胎儿的发育无明显不良影响 大剂量激素可导致人类低体重儿和动物模型的腭裂 但是没有证据表明泼尼松、甲泼尼龙有致畸作用 （ FDA妊娠用药危险分级为 B级） n 在子宫内暴露于激素的新生儿感染的发生率也没有明显升高 妊娠期间使用糖皮质激素对母体的影响 n 激素相关的副作用在孕妇与非孕妇患者无明显差异 孕妇和哺乳期妇女更多发生妊娠相关不良反应，如骨质 疏松、糖尿病、高血压，而激素也可引起这些不良反应 ，因此接受激素治疗的孕妇可能更易出现这些不良反应 ，然而缺乏数据证实 全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药 药 物名称 人 类 数据 FDA 危 险 分 级 澳大利 亚 危 险 分 级 (氢 化 )可 的松 有致畸危 险 可使用 D (1-3月 ) C 轻 微致畸和毒性作用，但用 药 的 益 处远 大于危 险 性， 应权 衡利弊 A 泼 尼松 ( 龙 ) 有致畸危 险 可使