达托霉素完整版本

达托霉素简介及在临床使用中的思考2化学结构2从链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类抗生素，具有新型的化学结构。含有13个氨基酸，其中10个氨基酸形成环十脂肽，另外3个氨基酸与癸酰基相连形成侧链。3作用机制[1]HawkeyPM.Pre-clinicalexperiencewithdaptomycin.JournalofAntimicrobialChemotherapy,2008,62(Suppl3):iii7–iii14.4适应症4复杂性皮肤及皮肤软组织感染(cSSSI)：成人及1~17岁儿童金葡菌（包括甲氧西林耐药菌株）、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种、粪肠球菌（仅对万古敏感的菌株）金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和耐药菌株)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：仅限成人使用限制肺炎、金葡菌导致的左侧感染性心内膜炎在人工瓣膜心内膜炎中的疗效未作评价年龄<1岁的儿科患者5用法用量用法溶媒：0.9%NS或乳酸林格氏液，不得使用含右旋糖的稀释液成人：50mg/mli.v.>2min或溶于0.9%NS50mlivgtt.>30min儿童：不可i.v.；

7~17岁：ivgtt.>30min；1~6岁：

ivgtt.>60min用量cSSSI5年龄剂量方案疗程成人4mg/kgq24h7~14d12~17y5mg/kgq24hivgtt>30min14d7~11y7mg/kgq24hivgtt>30min2~6y9mg/kgq24hivgtt>60min1~2y10mg/kgq24hivgtt>60min用法用量

MSSA和MRSA导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染成人：6mg/kgq24h2~6w肾功能损害患者肌酐清除率成人剂量方案cSSI金葡菌血流感染≥30ml/min4mg/kgq24h6mg/kgq24h﹤30ml/min，包括血液透析和CAPD4mg/kgq48h6mg/kgq48h**如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品Q1达托霉素可用于左侧感染性心内膜炎和人工瓣膜心内膜炎吗？2015年美国心脏协会(AHA)成人感染性心内膜炎指南治疗MSSA引起的左侧感染性心内膜炎时，达托霉素(DAP)可作为万古霉素(VAN)的替代药物(IIb-B)治疗MSSA引起的自体感染性心内膜炎(NVE)时，DAP可作为VAN的替代药物(IIa-B)DAP替代VAN用于治疗苯唑西林耐药葡萄球菌引起的NVE时剂量为≥8mg/kg/dose，疗程6周(IIb-B)DAP可用于耐青霉素、氨基糖苷类和VAN肠球菌属引起的NVE或PVE的治疗，剂量为10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP合用不具协同效应，应避免选用[2]BaddourLM,WilsonWR,BayerAS,etal.InfectiveEndocarditisinAdults:Diagnosis,AntimicrobialTherapy,andManagementofComplications:AScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2015,132(15):1435-862015欧洲心脏病学会(ESC)感染性心内膜炎管理指南当治疗对青霉素过敏或甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的NVE，DAP可作为VAN的替代治疗药物，剂量为10mg/kg/24h，疗程为4～6周（IIa-C）。MSSA和MRSA菌血症，当MSSA和MRSA对VAN的MIC>1μg/mL（金葡菌对VAN的敏感折点为MIC≦2μg/mL），DAP要优于VAN。某些专家推荐DAP加用氯唑西林（2g/4h,iv）或磷霉素（2g/6h,iv）以增加抗菌活性及避免细菌对DAP产生耐药性。在肠球菌属感染引起的心内膜炎中，对于多药耐药的肠球菌（对氨基糖苷类、β内酰胺类、VAN均耐药），可选择DAP（10mg/kg/24h）联合氨苄西林（200mg/kg/d，分4~6次给药）作为替代治疗；对其他组合（达托霉素联合厄他培南或头孢洛林），需咨询感染疾病专家后方可使用。8[3]HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis.EuropeanHeartJournal,20159①经验性治疗②葡萄球菌NVE③葡萄球菌PVE英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南[4]GouldFK,DenningDW,ElliottTS,etal.Guidelinesforthediagnosisandantibiotictreatmentofendocarditisinadults:areportoftheWorkingPartyoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrob

Chemother2012;67:269–289[5]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编委会.成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识.中华心血管病杂志,2014,42(10):806-816NVE,严重脓毒症(无肠杆菌及假单胞菌感染危险因素)经验性治疗MSSA左侧IEMSSA的NVEMRSA的NVEMRSA的PVE多药耐药的肠球菌(对氨基糖苷类、β内酰胺类、VAN均耐药)NVE或PVEAHA2015∕替代VAN替代VAN替代VAN8mg/kg/24h,6W∕10~12mg/kg/24h,＞6W可与头孢他洛林或氨苄西林合用，不推荐与庆大霉素、利福平或替加环素合用ESC2015∕∕∕替代VAN10mg/kg/24h，4～6W推荐与氯唑西林（2g/4h）或磷霉素（2g/6h）合用∕10mg/kg/24h联合氨苄西林(200mg/kg/d，分4~6次)BSAC2011中华医学会2014VAN过敏6mg/kg/24h联合庆大霉素∕∕耐VAN(MIC>2μg/mL)或不耐受VAN,且对DAP敏感(MIC≦1μg/mL)6mg/kg/24h,4W联合利福平(300~600mg,Q12H,4W)或庆大霉素(1mg/kg,Q12H,4W)耐VAN(MIC>2μg/mL)或不耐受VAN,且对DAP敏感(MIC≦1μg/mL)6mg/kg/24h,6W联合利福平(300~600mg,Q12H,6W)联合庆大霉素(1mg/kg,Q12H,≧2W耐受可延长至6W)∕常见不良反应腹泻头痛头晕皮疹尿路感染呼吸困难低血压肝功能异常、CPK升高肌病和横纹肌溶解肌病：肌痛或肌无力合并磷酸肌酸激酶（CPK）>10*ULN对患者肌痛或肌无力，尤其是肢体远端症状的发展进行监测应在基线时及其后的每周监测CPK提高监测频率最近或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂肾功能不全患者

接受达托霉素治疗时出现不可解释的CPK增高注意事项13注意事项肌病和横纹肌溶解停药指征无法解释的肌病体征和症状合并CPK>5*ULNCPK>10*ULN但无症状对于正接受达托霉素治疗的患者，应考虑暂停使用与横纹肌溶解相关的药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂Q2-DAP相关性肌病的危险因素有哪些？15开展了一项单中心、回顾性、匹配病例对照研究(2004-2015)，分析使用达托霉素时肌病及横纹肌溶解的危险因素关键词、ICD-9编码、CPK无任何肌病相关证据手工筛选标准：DAP疗程≥3d，基线CPK正常、至少1次CPK随访、开始DAP治疗后的7d内无手术史、无其他引起CPK↑原因1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等，整个疗程无CPK增高及肌病相关症状因回顾性研究对症状的判断缺乏可靠性，因此二次筛选时肌病：CPK>ULN，横纹肌溶解：CPK>10×ULN[6]Dare,R.K.,etal.,Statin

CoadministrationIncreasestheRiskofDaptomycin-AssociatedMyopathy.

ClinInfectDis.1617结果4.2%(128/3042)患者发生DAP相关性肌病，其中95%为成人

0.8%（25/3042）患者发生横纹肌溶解CPK升高前的平均治疗时间为16.7d(1~58d)多变量分析表明：深部脓肿

(OR2.80,p=0.03)、抗组胺药联用(OR3.50,p=0.03)、他汀类联用(OR2.60,p=0.03)为肌病的独立危险因素肥胖(OR3.28,p=0.03)、他汀类联用(OR4.67,p=0.03)为横纹肌溶解的独立危险因素，而高龄为保护性因素(OR0.97,p=0.03)结论：他汀和DAP联用与肌病及横纹肌溶解独立相关，当联用时推荐一周两次CPK监测或建议暂时停用他汀18注意事项嗜酸细胞性肺炎

症状：发热、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困难和弥散性肺浸润一般在使用DAP2~4w后出现，中止DAP并启动类固醇治疗后可改善；已有报道重新使用DAP后嗜酸细胞性肺炎复发如发生嗜酸细胞性肺炎，应立即中止DAP治疗，推荐应用全身类固醇治疗周围神经病变艰难梭菌相关性腹泻持续性或反复发作性金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎

基线肾功能中度损害患者中的疗效降低注意事项表1DAP在成人cSSSI3期临床试验中按肾功能和治疗组分组的临床有效率（ITT人群）表2成人金葡菌菌血症/心内膜炎试验中在临床治愈(TOC)时评定委员会评定的按基线肌酐清除率分层的临床有效性（ITT人群）DAP对细胞色素P450酶（CYP450）相关的代谢几乎无影响，DAP无预期的和CYP450酶相关的药物相互作用HMG-CoA还原酶抑制剂健康受试者中，DAP和辛伐他汀联合给药对辛伐他汀的血浆谷浓度无影响，且无导致骨骼肌病的的报道III期金葡菌菌血症/心内膜炎试验中，之前或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者接受DAP治疗时CPK升高暂时接受DAP治疗的患者，应考虑停止使用HMG-CoA还原酶抑制剂药物相互作用DAP与测定凝血酶原时间（PT）时使用的某些重组促凝血酶原激酶试剂间的相互作用，可能会导致一种错误的PT/INR升高的结果建议：在接近DAP波谷血浆浓度时（即下一剂DAP给药前）采样进行PT或INR测试可能会使这种错误的可能性最小化，但即使是波谷浓度的DAP也有可能引起相互作用如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然远远高于预期的值，则应考虑使用其它方法对PT/INR进行评价药物-实验室检查相互作用Q4-哪些试剂会引起DAP相关的假性PT/INR升高？日本学者在使用DAP治疗的患者中开展了一项前瞻性临床试验，使用9个PT试剂测定DAP峰谷浓度时的PT，采用线性回归模型分析[DAP]peak-[DAP]trough与[PT-INR]peak/[PT-INR]trough之间的相关性[7]Saitoetal.Dose‑dependentartificialprolongation

ofprothrombintimebyinteraction

betweendaptomycinandtestreagents

inpatients

receivingwarfarin:aprospective

invivoclinicalstudy.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,2017,16:2724排除标准：①年龄<12y;②贫血DAP给药方案：6mg/kgQ24Hivgtt30min(CLcr≥30ml/min)；6mg/kgQ48Hivgtt30min(CLcr＜30ml/min)血样采集时间点：谷浓度：DAP给药前30min内；峰浓度：第3次DAP给药后30～60min内DAP谷浓度时PT/INR基线水平具有可比性差异较大25结果入选的35例患者DAP的峰谷浓度分别为55.1±16.9和13.5±6.3μg/ml在整个研究过程中无一例患者出现出血Saitoetal.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,(2017)16:27r2=0.57,p<0.001r2=0.56,p<0.001Saitoetal.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,(2017)16:27结论

高浓度的DAP通过与PT试剂相互作用可导致PT-INR的假性升高，且升高幅度可能为临床不可忽视的，特别是服用华法林患者接受高剂量DAP，建议最好是在DAP谷浓度而非峰浓度时测定PT。Q5服用华法林的患者接受DAP治疗时INR超过治疗范围，华法林停or不停？44y，男，1997年因感染性心内膜炎行主动脉瓣置换术（生物瓣），主诉发热、寒战入院，血培养示血液链球菌(青霉素MIC0.094mg/l),因有青霉素过敏史，使用糖肽类治疗10天后行主动脉瓣置换术（金属瓣）1月后持续性表皮葡菌感染，诊断表皮葡菌性心内膜炎(无赘生物)，多学科会诊治疗方案：6w糖肽类治疗患者发生急性肾损伤，转换为DAP(MIC0.19mg/l),感染指标下降肾功能改善DAP治疗1w后INR5~6糖肽类治疗期间INR2~3金属瓣膜置换术后抗凝治疗是否需要继续，停用华法林是否增加血栓风险???异常升高后的第2天采用指尖INR测试仪测得INR2.1[8]GilchristMJ,MooreLSP,

ThomasCP,etal.Daptomycinandwarfarin--animportantclinicalobservation.TheBritishJournalofClinicalPharmacy,2013华法林逆转：VK10mgpo新鲜冷冻血浆2UI行部分胆囊切除术脓毒症，VRE-感染史尿培养：VR-屎肠球菌[9]SmithSE,

Rumbaugh

KA.FalseprolongationofInternationalNormalizedRatioassociatedwithdaptomycin.AmJHealth-Syst

Pharm.2018,75:269-74Thromboelastography（TEG）凝血弹性描记法TEG5000Thromboelastograph

HemostasisAnalyzerSystem(HaemoneticsCorporation,Braintree,MA)结论：TEG检测各项指标均在正常范围内，表明该患者的凝血功能为正常水平，未处于抗凝状态，因此D21INR=2.6考虑为假性升高微生物学31病原菌肉汤稀释法MIC(μg/ml)SIR金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药菌株）≦1--化脓链球菌、无乳链球菌和停乳链球菌似马亚种≦1--肠球菌属≦4--达托霉素敏感性判断标准DAP的肉汤稀释法必须确保肉汤中的钙离子含量为50mg/l32药效动力学和药代动力学药效动力学DAP抗菌活性与AUC/MIC有关药代动力学分布：DAP可与人血浆蛋白（主要是血清白蛋白）结合，总平均蛋白结合率为90%～93%；稳态分布容积为0.1L/kg代谢：体外研究表明DAP不被人肝脏微粒体所代谢，在尿中可检测到无活性代谢产物，其代谢部位目前尚未确定排泄：主要经肾脏排泄Q6根据DAP的PK/PD如何给药？34采用蒙特卡罗模型（MCS）评价不同MIC值时DAP的抗菌活性（pTA）及毒性（pTOX），从而优化DAP的给药方案。群体药物动力学、药效学及toxicodynamicmodels模型的建立基于现有文献，MCS模型纳入了10000例感染4种金葡菌株的患者，所有患者均记录真实体重及肌酐清除率（排除CLCr<30mL/min的患者）。计算达托霉素各个浓度时（6、8、10and12mg/kg）的杀菌率及抑菌率（%pTA），当%pTA≥90%时定义为杀菌或抑菌有效。[10]Soon,R.L.,etal.,Pharmacokinetic/pharmacodynamicevaluationoftheefficacyandsafetyofdaptomycinagainstStaphylococcusaureus.

IntJAntimicrobAgents,2013.42(1):p.53-8.当菌株对DAP的MIC≤1mg/L时，DAP>6mg/kg即可达到抑菌有效目标。36仅在菌株对DAP的MIC≤0.5mg/L，DAP>8mg/kg才可达到杀菌有效目标当MIC=2mg/L，即便DAP=12mg/kg时，其杀菌率也近乎为037结论：根据风险效益比，当MIC<2mg/L，选择10mg/kg的剂量比较适宜参考文献[1]HawkeyPM.Pre-clinicalexperiencewithdaptomycin.JournalofAntimicrobialChemotherapy,2008,62(Suppl3):iii7–iii14.[2]BaddourLM,WilsonWR,BayerAS,etal.InfectiveEndocarditisinAdults:Diagnosis,AntimicrobialTherapy,andManagementofComplications:AScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2015,132(15):1435-86[3]HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis.EuropeanHeartJournal,2015[4]GouldFK,DenningDW,ElliottTS,etal.Guidelinesforthediagnosisandantibiotictreatmentofendocarditisinadults:areportoftheWorkingPartyoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrob