革兰阳性菌的诊治

革兰阳性菌的诊治革兰阳性菌的诊治 1 内容 常见的革兰阳性菌 常见革兰阳性的耐药情况 革兰阳性菌感染的诊断 治疗革兰阳性菌的药物 革兰阳性菌感染的治疗策略 2 常见的革兰阳性菌 3 葡萄球菌 凝固酶阳性葡萄球菌： 金黄色葡萄球菌 中间葡萄球菌 猪葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染 腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠杆菌） 瓦氏葡萄球菌： 里昂葡萄球菌： IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜炎、导管相关的血流感 染 施氏葡萄球菌： 孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染 头状葡萄球菌：主要是 IE 4 链球菌 溶血性链球菌（ A）、非 溶血性（ ）链球菌、草绿色 （ 溶血性）链球菌和罕见链球菌 溶血性链球菌 非 溶血性链球菌 草绿色链球菌 化脓性链球菌 肺炎链球菌 变异链球菌群 无乳链球菌 马肠链球菌 唾液链球菌群 停乳链球菌 婴儿链球菌 血链球菌群 马链球菌 猪链球菌 缓症链球菌群 咽峡链球菌 巴黎链球菌 咽峡炎链球菌群 星群链球菌 海豚链球菌 5 肠球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 鸡肠球菌 鸟肠球菌 铅黄肠球菌 蒙特肠球菌 盲肠肠球菌 耐久肠球菌 临床分离的粪肠球菌约 80% 85%，屎肠球菌约 15% 20%，是尿路感染、 胆囊炎、腹膜炎、血流感 染、 IE、脑膜炎、伤口感 染和各种机会性感染的致 病菌。 6 其他常见的 G+球菌 微球菌 藤黄微球菌 玫瑰微球菌 变异微球菌 罗氏菌属 孪生球菌 乳球菌 差异球菌 引起脑膜炎、肺炎、血流 感染、脓毒性关节炎、脑 脓肿、心内膜炎、眼炎 7 常见革兰阳性的耐药情况 8 院内 G+菌耐药现状 葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA) 对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA) 万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌（ hVRSA） 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（ VRSA） 凝固酶阴性的葡萄球菌 耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌 (MRSCoN) 对甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌 (MSSCoN) 肠球菌 屎肠球菌 粪肠球菌 肺炎球菌 对青霉素 耐药的肺炎球菌 PRPP 中介的肺炎球菌 PIPP 敏感的肺炎球菌 PSPP VRE 9 金葡菌耐药的变迁 金葡菌 青霉素 1940s 青霉素耐药 金葡菌 1950s 甲氧西林 1959 甲氧西林耐药 金葡菌 (MRSA) 1960s， 1970s 万古霉素 2006 2002 1990s 万古霉素 耐药 肠球菌 (VRE) 1997 万古霉素 耐药 金葡菌 (VRSA) 斯沃 利奈唑胺 万古霉素 耐 (药 )量 (MBC/MIC) 万古霉素 中耐 金葡菌 (VISA) 2000 1. Liares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):815 2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624625 3. Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:16701673 4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565567 5. Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13S24 hVISA1996 10 金黄色葡萄球菌染色体 mec盒的特点 (SCCmec Types 1-V) SCC mec types 型 金葡菌的感染源 金葡菌产生 PVL毒素 I 院内 少见 II 院内 少见 III 院内 少见 IV 社区 常见 V 社区 未知 *PVL：杀白细胞毒素 11 社区获得性 MRS（ CA-MRSA） 社区获得性 MRSA，与 HA-MRSA在分子遗传学上有区别，属 于 SCCmec分型中的 IV、 V型（ staphylococcal cassette chromosome)。 对 内 酰 胺 类 抗生素耐 药 ,但无其他非 内 酰 胺 类 的耐 药 基因。 1997年在纽约首先发现 。 CA-MRSA能够感染健康人，能产生 杀白细胞毒素 （ PVL）其感染的后果更为严重。 CA-MRSA在拥挤的监狱中颇为流行，易在男同性恋皮肤接触 中传播，运动员、军人、小学生、新生儿也是感染的高危人 群。 CA-MRSA HA-MRSA SCCmec分型 IV、 V I、 II、 III 杀白细胞毒素 + 耐药 内酰胺类 多重耐药 12 PVL 溶细胞毒素 直接作用与细胞膜 : 多形核中性粒细胞 巨噬细胞 单核细胞 *PVL：杀白细胞毒素 13 肠球菌耐药 耐万古霉素肠球菌（ VRE）是指对万古霉素等糖肽类抗生素 耐药的肠球菌（万古霉素 MIC 32ug/ml）。 机制： VRE通过改变肽聚糖前体 D-丙胺酰 -D丙氨酸，使万古 霉素失去作用位点，导致万古霉素耐药。这种改变是由一组 耐药基因簇决定的，分 6型： vanA、 vanB、 vanC、 vanD、 vanE、 vanG。 肠球菌万古霉素耐药可分为两类，一类是固有耐药（ VanC天 然耐药），见于鹑鸡球菌、铅黄球菌和黄色肠球菌；另一类 是获得性耐药，常见于屎肠球菌和粪肠球菌， vanA、 vanB 、 vanD、 vanE、 vanG均可引起耐药。 14 VanA：染色体上，诱导高水平耐药，也可又质粒 介导，从一肠球菌染色体转移另一菌株。对万古 霉素和替考拉宁呈高水平耐药。 VanB：质粒携带，对万古霉素低到高度耐药。 VanC：质粒携带，表现对万古霉素低水平耐药。 15 耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP) 1967年：第一株 PRSP， 逐渐上升。 不同地区间耐药率差异大，上海杭州 北京西安 对阿莫西林 /克拉维酸和三代头孢菌素敏感。 多重耐药：红霉素、四环素、 SMZCO、 氯霉素 机制：核糖体靶位点的改变；主动外排机制增强 ；产生修饰酶。 16 PRSP 对青霉素 G耐药 (MIC0.1,1.0)： 头孢曲松或头孢 噻肟。大剂量青霉素 (1000万 U)或氨苄西林 (阿莫 西林 )大多对非脑膜感染有效。 亚胺培南、头孢 吡肟、头孢呋辛亦有抗菌活性，美罗培南较亚胺培 南差。加替沙星、莫西沙星也有好的活性。 对青霉素 G耐药 (MIC2.0)： 万古霉素 利福平；非 脑膜可选用：头孢曲松 /噻肟，大剂量氨苄西林、 亚胺培南、美罗培南或一种有活性地氟喹诺酮。 对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、 SMZco耐药 ：万古霉素 利福平。 6080%对克林霉素敏感，左 氧、莫西、加替体外有活性 17 革兰阳性菌感染的诊断 18 痰涂片革兰染色 19 培养 血及无菌体液 正确评价凝固酶阴性葡萄球菌培养阳性 清洁中段尿 常见的为大肠埃希菌、其次为肠球菌 分泌物 污染的可能性 引流液 20 坏死性肺炎 心内膜炎 骨髓炎 金黄色葡萄球菌 深部感染 21 毛囊炎 脓肿 蜂窝织炎 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 -皮肤软组织感染皮肤软组织感染 22 特殊葡萄球菌感染 TSS（ toxic shocksyndrome）中毒性休克综合征 ：金葡菌的外毒素 TSST-1所致，葡萄球菌肠毒素 b 或 c也可引起。高热、弥漫性红斑皮疹， 1-2周后 在手掌和脚趾处脱皮、休克、呕吐、腹泻等，黏 膜充血、肌肉疼痛、定向障碍或意识改变；脑脊 液无异常。常发生感染性休克、 ARDS等脏器功能 衰竭。 病死率 3-6%，月经期感染者更高。 绝经期、男性、儿童也可发生。 23 特殊葡萄球菌感染 SSSS（ staphylococcal scalded skin syndrome）葡萄 球菌皮肤烫伤样综合征：一种全身表皮剥脱性皮 炎，常由产剥脱性毒素的金葡菌所致，多见于新 生儿及 5岁以下的儿童，成人及其罕见。 首先为局部皮肤感染，有轻微发热，继之出现弥 漫性红斑和大水疱，最后大疱破裂，在皮肤上形 成红色剥脱面，类似烫伤。 受累部位炎症反应轻微，可找到少量细菌。 24 凝固酶阴性的葡萄球菌感染 溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染 腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠 杆菌） 瓦氏葡萄球菌： 里昂葡萄球菌： IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜 炎、导管相关的血流感染 施氏葡萄球菌： 孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染 头状葡萄球菌：主要是 IE 25 链球菌感染 链球菌肺炎 急性咽峡炎 -扁桃体炎 皮肤软组织感染： 丹毒 蜂窝织炎 猩红热 链球菌性中毒休克综合征（ STSS） 感染性心内膜炎 急性细菌性脑膜炎 26 猪链球菌感染 单纯败血症 中毒休克型 美国 CDC1993年制订链球菌中毒性休克综合征 脑膜炎 /脑膜脑炎型 混合型 27 肠球菌感染 尿路感染 败血症和心内膜炎 腹部与盆腔感染 脑膜炎 新生儿脓毒血症 其他 28 治疗耐药革兰阳性菌感染的抗 菌药物 29 Weigelt JA.et al.Am J Infect Control. 2010 Mar;38(2):112-20. G+菌 既往药物 新型药物 金葡菌金葡菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 肠球菌肠球菌 万古霉素万古霉素 复方新诺明复方新诺明 四环素类四环素类 利福平利福平 夫西地酸夫西地酸 利奈唑胺利奈唑胺 奎奴普汀奎奴普汀 / 达福普汀达福普汀 替加环素替加环素 达托霉素达托霉素 30 已上市的对 G+的抗菌药 化合物 类型 上市情况 适应症 美国 欧洲 日本 达托霉素 新型 上市 上市 上市 G+菌 (MRSA)引起 SSSIs 替加环素 四环素类 上市 上市 上市 G+菌 (MRSA)引起 SSSIs 多尼培南 碳青霉烯类 上市 上市 上市 金葡绿脓肺链院内感染 达巴万星 糖肽类 上市 上市 2009 G+菌 (MRSA)引起 SSSIs ceftobiprole 头孢类 上市 2009 2010 MRSA-HAP和 SSSIs 赛红霉素 酮内酯类 上市 2009 2010 大环内酯和青霉素耐药 RTIs 克拉普林 DHFR抑制剂 上市 2009 2010 G+菌 (MRSA)引起 SSSIs 泰拉万星 糖肽类 上市 上市 2009 G+菌 (MRSA)引起 SSSIs 31 糖肽类 Dalbavancin为替考拉宁的衍生物，对于 MRS、 NPSSP、 VRE抗菌效果优于万古霉素及替考拉宁， 但对于 VRSA效果稍差 雷莫拉宁（ Ramoplamin）抑制细胞壁合成过程中 的转糖基酶和转糖基反应抗菌活性均优于万古霉 素及替考拉宁，与万古霉素等其他糖肽类抗生素 无交叉耐药，对 MRSA及 VRE均有效，对万古霉素 中敏或甲硝唑耐药的艰难梭菌也具抗菌活性 奎奴普丁达福普汀： MRS 、 PRSP、屎肠球菌 大多敏感，包括 VRE，而粪肠球菌则多耐药 32 酯肽类 达托霉素（ daptomycin） 和革兰阳性细菌细胞膜不可逆结合 在钙离子帮助下分子末端插入细胞膜 快速将细胞膜去极化 K 流出 破坏离子浓度梯度 细菌细胞死亡 细菌多重生物系统破坏， DNA, RNA, 和蛋白质合成 被抑制 对 MRSA、 GISA、 VRE、 PRSP均具良好抗菌作用，对革 兰阴性菌无效。 33 噁唑烷酮类 利奈唑胺 独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制 通过与细菌通过与细菌 50S核糖体亚基核糖体亚基 23S核糖体核糖体 RNA结合，阻止结合，阻止 70S初始复合物的形成而抑制细菌蛋白质的合成初始复合物的形成而抑制细菌蛋白质的合成 与其他类抗菌药物间几乎没有交叉耐药与其他类抗菌药物间几乎没有交叉耐药 口服给药吸收迅速，生物利用度为口服给药吸收迅速，生物利用度为 100%，故口服，故口服 或静脉内给药无需调整剂量或静脉内给药无需调整剂量 34 甘氨酰环类 替加环素 (tigecycline)和 30S核糖体次单元 相结合，抑制细菌蛋白质转译作用，阻 止肽链的合成。 革兰阳性菌及革兰阴性 菌 均可具良好抗菌作用。对多重耐药的 革兰阳性球菌 MRSA、 PRSP均具抗菌活性 ，也包括对万古霉素中度敏感金葡菌（ GISA或 VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球 菌（ VRE)。 35 其他 新氟喹诺酮类如吉米沙星、西他沙星 新的头孢类： Ceftaroline、 ceftaroline- avibactam （ Ceftaroline/AVI） 36 革兰阳性菌感染的治疗策略 37 经验性治疗药物的四大因素经验性治疗药物的四大因素 宿主特点 药物 PK/PD 感染部位 当地流行病学 Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324 38 根据感染部位选择经验性治疗药物根据感染部位选择经验性治疗药物 -1 感染部位 主要致病菌 检出率 (%) 推荐药物 尿路感染 (重度急性肾 盂肾炎 ) 肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 肠球菌属 葡萄球菌属 60-70 40 8 15 4 头孢曲松或头孢他啶 (如怀疑铜绿假 单胞菌感染 ) 氨基糖苷类 腹腔脓毒症 G-菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 G+菌 肠球菌属 厌氧菌 拟杆菌属 真菌 60 40 30 30 20 30 20 20 厄他培南 (如不存在铜绿假单胞菌感 染风险 ) 抗假单胞菌三 /四代头孢菌素 +甲硝 唑 亚胺培南 或多利培南 (高风险患者 ) 氟康唑 氨基糖苷类 (如发生休克 ) Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324 39 根据感染部位选择经验性治疗药物根据感染部位选择经验性治疗药物 -2 感染部位 主要致病菌 检出率 (%) 推荐药物 院内肺炎 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 30-40 17-30 7-15 3-5 4-6 抗假单胞菌 -内酰胺类 氨基糖苷类 糖肽类或利奈唑胺 (怀疑 MRSA感染 ) 肺炎 (不伴 MDR致病 菌感染风险 ) 金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 其他 G-菌 厌氧菌 45 9 20 20 4 无抗假单胞菌活性的三代头孢 大环内酯类 Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324 40 根据感染部位选择经验性治疗药物根据感染部位选择经验性治疗药物 -3 感染部位 主要致病菌 检出率 (%) 推荐药物 皮肤感染 链球菌属 葡萄球菌属 厌氧菌 G-菌 40 30 30 10-20 -内酰胺类 +-内酰胺酶抑制剂 哌拉西林 /他唑巴坦 二代头孢菌素 (如头孢西丁 ) 碳青霉烯 导管相关性血流感染 葡萄球菌属 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 50 30 10-15 糖肽类或利奈唑胺 +抗假单胞菌 -内酰 胺类 院内脑膜炎 G-菌 不动杆菌属 葡萄球菌属 链球菌属 脑膜炎奈瑟菌 60 30 20 10 1 美罗培南 +糖肽类或利奈唑胺 Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324 41 现状和争论 百花齐放，百家争鸣 地位： 替加环素？ 达托霉素？ 替考拉宁？ 万古霉素？ 利萘唑胺？ 焦点 优劣 首选 过时 集中在 MRSA上 42 具有抗 MRSA活性的药物包括 : 部分药物的局限包括： 出现耐药，敏感性改变 抑菌作用，而不是杀菌作用 部分组织中的穿透性或活性较低 (例如 , 肺部 ) 副作用 /毒性 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 替加环素 TMP-SMX Drew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249. TMP-SMX = 甲氧苄啶 -磺胺甲恶唑 克林霉素 治疗 MRSA感染 43 44 达托霉素 daptomycin 利奈唑胺 linezolid 万古霉素 /替考拉宁 vancomycin 类型 环脂肽类 噁唑烷酮类 糖肽类 抗菌类型 快速杀菌剂 Cidal vs. G(+) 抑菌剂（肠球菌 /葡萄球菌） 慢性杀菌剂（葡萄 球菌） * 抗菌谱 G(+) G(+) G(+) 作用部位 细胞膜 核糖体 RNA 亚 基 细胞壁 *总体而