溃疡性结肠炎相关药物

消化系统 PBL小李的苦恼3、 、4 幕 李茜茜 10200006 次要问题： 1.柳氮磺胺吡啶(SASP)： 1.1 药理作用 柳氮磺胺吡啶(SASP)是 5-ASA 的前体药物。本品由有效成分 5-ASA 与作为载体的磺胺吡啶 (SP)通过偶氮键连接而成。口服 SASP 后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被 吸收，但约 90经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排人胆汁；抵达结肠后，连接水杨酸 与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶(Azoreductase)作用下分裂。从 SASP 分子内释 放出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺，乙酰化、羟化或 葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出。 1.2 用法用量 活动期 UC 患者可先试服 SASP l2 片( 025g/片 ),34 次/d 。病情如缓解,可连续服 用 4-8 周，然后渐减为 2.0g /d ，分次服用，维持治疗 1-2 年。SASP 可抑制小肠叶酸吸收， 偶尔可致叶酸缺乏,故应同时补充叶酸(1.0mg/d)。 1.3 不良反应 由于本品价格便宜、疗效确切，在国内仍然应用广泛。但 SASP 的副作用大，至少 20的 病人不能服用此药。SASP 所致不良反应包括剂量相关性及非剂量相关性两类 ，常发生在 用药起始的 812 w， 在口服剂量 4 g/d 时,绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体 表型有关 。肝内乙酰化速度决定了 SASP 的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺 胺吡啶的比例。遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易 引发 SASP 的不良反应。表现为恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛 、 网织红细胞增多、 精子减少等 。还可发生皮疹、肝肾毒性、支气管痉挛、白细胞减少、再生障碍性贫血、自 身免疫性溶血性贫血 、 周围神经病变等。 肝毒性及神经毒的反应少见 。其不良反应主 要是由该药中的 SP 引起的，而且脱敏治疗无效，对血液系统疾病患者更属禁忌。因此限制 了该药的临床应用。当剂量减少到 23 g /d 时，不良反应可得到改善。 1.4 5-ASA 5-ASA 为 SASP 的有效成分，5 - ASA 在结肠内发挥局部黏膜抗炎作用，其作用机制可能是 通过影响花生四烯酸代谢的一个或多个步骤 ，抑制前列腺素合成，或清除自由基而减轻炎 症反应,抑制免疫细胞的免疫反应及抑制激活的 T 淋巴细胞凋亡等综合作用所致。这种局部 作用的药物在国外正在替代 SASP 成为治疗轻、中度活动性炎症性肠病的有效药物，其副作 用较小。但口服 5-ASA 迅速从小肠吸收，町能有急慢性肾毒性作用，而又无足量药物抵达 结肠，难以产生疗效，近年来采用高分子材料包裹 5-ASA 微粒压片制成缓释片和控释剂， 口服后在近端小肠不被吸收，能到达远端小肠和结肠病变处发挥药效，也叮将 5-ASA 制成 灌肠剂、栓剂，不经口服直接到达结肠部位而发挥疗效。 2. 英夫利昔单抗（Infliximab） Infliximab 是一直接针对肿瘤坏死因子 ( T NF- )的嵌合性单克隆抗体 。 2.1 药理作用 Inflix imab ( Remicade) 是一种靶向人 TNF- 的鼠-人嵌合型单克隆 IgG 抗体 ,其中 75 %为人源化 ,25 %为鼠源化 ,分子质量为 149. 1103。Infliximab 通 过中和 TNF- 的促炎作用而发挥药理作用 。体外 infliximab 通过与巨噬细胞和 T 细胞 表面表达的 TNF - 高亲和力结合而拮抗 TNF- 的生物活性 ,通过抗体依赖性细胞毒作 用 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒作用 ( CDC) 机制 , 促进这些细胞的破坏 。Infliximab 也可能溶解 TNF-,因此抑制 TNF- 与其受体的相互作用 。 2.2 Infliximab 在临床上的应用 2.2.1 在消化系统疾病中的应用 2.2.1.1 克罗恩病 2.2.1.2 急性胰腺炎 ( acute pancreatitis ,AP) 2.2.1.3 溃疡性结肠炎 ( ulcerative colitis ,UC) UC 是炎症性肠病的一种 ,其发病 与 T NF 2 关系密切 。infliximab 对常规治疗无效的中/重度急性 UC 患者是一种有 效、安全的补救治疗。 2.2.2 类风湿性关节炎(RA) infliximab 和氨甲蝶呤联用疗效更明显 。 2.2.3 在皮肤科的应用 目前研究较多的是银屑病 。 2.2.4 充血性心衰 ( congestive heart failure , CHF) 临床和临床前资料显示 ,充 血性心衰的发展与高水平的 TNF 生物活性有关。infliximab 作为 TNF- 的拮抗剂治疗心 衰是对改善心功能有益,但无临床前和 I 期试验支持其用于治疗心衰 。 2.3 Infliximab 的不良反应 2.3.1 输液反应 最常见的药物不良反应是 :头痛、恶心、上呼吸道感染。大约有 20% 的患者有轻微且短暂的输注反应 ,包括非特异反应 (如疲劳、头痛、恶心、上呼吸道感染、 腹痛)、瘙痒和荨麻疹。大多数输注反应只需减慢滴速 ,口服抗组胺药或对乙酰氨基酚即 可缓解。 2.3.2 引起迟发性过敏反应 相对于速发的输液反应而言 ,迟发性过敏反应多发生于重复 用药后数天到数周 ,表现为发热、关节痛、 肌痛、 皮疹和白细胞增多。 2.3.3 引起严重感染和恶性肿瘤 2.3.4 自身免疫抗体增高 参考文献： 1高志静.抗溃疡性结肠炎 5 一氨基水杨酸类药物的研究进展.长治医学院学报,2010 年 2 月第 24 卷第 1 期. 2郑家驹,庞智.氨基水杨酸制剂治疗溃疡性结肠炎的临床应用.现代消化及介入诊疗 2008 年 第 l3 卷 第 3 期. 3郑家驹.氨基水杨酸盐治疗炎症性肠病的药理学研究.中国药房 2005 年第 16 卷第 13 期. 4次仁央宗,徐晓蓉,刘占举.氨基水杨酸制剂的药理学与临床应用临床药物治疗杂志 2011 年 3 月第 9 卷第 2 期. 5苏倩波,黄赞松,唐国都.抗肿瘤坏死因子单克隆抗体临床应用新进展.医学综述 2006 年 3 月第 12 卷第 5 期. 主要问题：溃疡性结肠炎的肠外病变 1 .溃疡性结肠炎的骨关节病变 骨关节病变是 UC 患者最常见的肠外表现 , 主要表现为骨质减少、骨质疏松和炎症性关节 病 。骨质减少和骨质疏松发生率分别是 40 %50 %和 2 %30 %。其中骨矿物质丢失是 UC 患者的常见问题 , 老年患者尤其如此 。骨质疏松是由骨吸 收增加和骨形成受抑制所致。炎症性关节病包括中央型和外周型 。 中央型关节炎指强直 性脊柱炎和骶髂关节炎 ,二者可同时或单独发生 。临床表现和放射学改变与原发性强直性 脊柱炎极相似 ,男性多见 ,各年龄组均可发病 。 脊柱炎症状与肠病恶化或缓解不相关 , 常表现为慢性过程 ,最终导致脊柱强直 。 周围型关节病依与 UC 病变的活动度是否有关又 分为 2 型 : 一种常以膝、踝、肩、腕关节受累为主 ,关节累及数目少 ,呈不对称性 ,与 UC 活动性有关 ; 另一种以对称性小关节受累为主 , 侵犯多个关节 , 与 UC 活动关系不密 切 ,仅反映其慢性病程 。 2.溃疡性结肠炎的肝胆病变 国外文献报道 UC 肠外表现可伴发脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和门 静脉血栓形成、肝淀粉样变性等。其中原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎较多见 , 但大部分与 UC 活动无关 。U C 并发肝胆性疾病的发病机制可能与下列因素有关 : 患 者存在免疫调节缺陷。 肠道菌丛从溃疡面进入血流 ,引起门静脉菌血症 ,最后波及到肝 脏。 某些有毒的大分子物质被吸收 ,如胆酸被吸收后引起胆管周围炎。 肝脂肪变的 发生与多种因素有关 , 如营养不良、贫血、脓毒血症等 。此外 ,U C 患者还可以并发慢 性活动性肝炎、胆管周围炎、胆结石 , 甚至胆囊和胆道癌、胰功能不全等少见的肠外表现 。 3.皮肤与粘膜的病变 在皮肤系统 , 国外研究发现 15 % UC 患者出现皮肤表现。 主要有结节性红斑、坏疽性脓 皮病、多形性红斑、Sweet 综合征、增殖性脓皮炎等。其中最常见的是结节性红斑 ,结节 性 红斑的特点为多发性、有触痛的炎性结节 ,双下肢多见。其次的皮肤病变是坏疽性脓皮病 ,通 常与活动性结肠炎有关 ,少数情况下坏死性脓皮病可在结肠炎静止期持续存在。病变通常 在躯干和四肢 ,表现为坏疽 ,脓疱破溃后形成溃疡 ,并与周围病变相融合 ,导致大面积的 组织坏死。口腔粘膜病变亦是 UC 患者常见的肠外表现 , 可作为首发症状出现 ,与疾病的 活动性相关 。具体包括阿弗他溃疡、牙龈炎、唇炎、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等, 其中以阿弗他溃疡最常见 ,其发生率约为 3 .8 %。 通常在肠道炎症活动期出现 ,随着肠 道炎症的控制而趋于缓解 。 4.血液及循环系统的病变 在血液系统 ,有 1/ 3 的患者可出现贫血 ,常表现为小细胞低血色素性贫血。 既往研究认 为 U C 时贫血可由缺铁、慢性失血、自身免疫性溶血、叶酸、维生素 B12 缺乏、微血管 病性溶血以及柳氮磺胺吡啶治疗后所致的海因式小体溶血等因素引起 。在循环系统 , UC 患者常见的肠外表现包括血栓形成、心包炎、心包积液、心肌炎、心内膜炎、高安动脉炎 ( TA) 等。U C 患者在病程中常可并发血栓形成和动脉炎 , 病变累及腹腔、下肢、脑内、 心脏等部位 , 肠系膜及粘膜下微血栓更为常见 。 5.其他系统的病变 眼部病变以球结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎常见 ,角膜病、视网膜血管炎、脉络膜炎、虹膜 炎等也可发生 。 在一项流行病学调查中显示 ,2.2 %女性和 1.1 %男性 UC 患者有虹膜炎 或葡萄膜炎 。 巩膜炎常与 UC 的活动性有关 ,临床表现为巩膜或结膜红斑、畏光、眼部烧 灼感 ,局部激素滴眼有效 。 葡萄膜炎可威胁到视力 ,在临床上要引起注意 , 其表现为眼 睛疼痛 、 流泪 、 畏光 ,在黑暗处眼睛不适更明显 。 及时治疗可消除葡萄膜炎失明的 危险 。在泌尿系统 ,以肾结石最常见。 并发肾结石的原因除了腹泻引起失水以外 , 高尿 酸血症是最主要的发病机制 。UC 还可有肾小管损伤、肾小球肾炎、淀粉样变性、梗阻性 尿路病变、肾 盂肾炎等并发症 。其患病机制主要与免疫有关