抗菌药物合理应用PKPD

抗菌药物合理应用 的几个问题 1 n 抗生素治疗的药理学 n 临床用药的几个问题 n 耐药菌感染的抗菌药物选用 n 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗 内容 2 时间 -血浆浓度变化曲线 药代学 (pharmacokinetics, PK)特点 Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 药动学：机体对于药物的 ADME (absorption吸收 , distribution分布 , metabolism新陈代谢 , excretion排泻 ) 关键：是否达到有效浓度和足够时间 感染部位 3 药效学 (Pharmacodynamics, PD)特点 药效学：药物对机体的药理作用（疗效 /副作用） ； 关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药 最低杀菌 /抑菌浓度 (MIC/MBC) 抗生素后效应（ PAE） 防耐药变异浓度（ MPC） 4 PK/PD参数 评价抗菌药物疗效的主要指标 q 评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是： q 临床疗效，即临床治疗愈率或有效率 q 病原菌的清除 q 目前认为 病原菌的清除 更为重要，其与抗菌药物对 病原菌的最底抑菌浓度（ MIC）和给药方案有关 5 24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint Antibiotic concentration MIC Time Area under the curve to MIC ratio Peak to MIC ratio 抗菌药物的杀菌作用特性与 PK/PD参数 抗生素的药效学抗生素的药效学 6 PK/PD原则 时间依赖型的抗生素 PK/PD重要参数 抗生素 PK/PD关系图 7 PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类 q 第一大类： 时间依赖型 l 在药物浓度超过 MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 l 此类代表药物： 内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万 古霉素 q 第二大类： 浓度依赖型 l 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 l 此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 8 q 根据 PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清 除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性 q 与时间依赖型药物杀菌活力有关的 PK/PD参数是 T MIC，即血药浓度达到或超过 MIC持续的时间占 2次 给药间期的百分比 q 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是 AUC24/MIC或 Cmax/MIC PK/PD原则 PK/PD参数的意义 9 抗菌药 类型 持续杀菌 杀菌活力参数 内酰胺类 时间依赖型 轻度中度 TMIC 克林霉素 时间依赖型 轻度中度 TMIC 红霉素 时间依赖型 轻度中度 TMIC TMP-SMZ 时间依赖型 轻度中度 TMIC 噁唑烷酮类 时间依赖型 轻度中度 TMIC 氟喹诺酮类 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC 氨基糖苷类 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC 甲硝唑 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC 阿奇霉素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC 链阳性菌素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC 四环素类 时间依赖型 长效 AUC24/MIC 万古霉素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC 酮内酯类 时间依赖型 长效 AUC24/MIC PK/PD原则 一些抗菌药物的药效学特点 10 根据 PK/PD原则看舒普深给药方案 11 对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染 舒普深所含头孢哌酮的 PK/PD参数比较 TMIC90(%) 不动杆 菌属 大肠埃 希菌 铜绿假 单胞菌 产气肠 杆菌 嗜麦芽窄食 单胞菌 阴沟肠 杆菌 12 根据 PK/PD原则制定给药方案 已知药物的 PD参数和药物对细菌的 MIC值 药物 参数 给药次数 内酰胺类 血药浓度超过 MIC的时间至少为 2次给药间 期的 50%，以使 T MIC的时间尽可能的长 1日多次给药 大环内酯类（不 包括阿奇霉素） 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓 度持续高于 MIC， 多次给药 阿奇霉素、四环 素类及糖肽类 应使 AUC24/MIC75。由于本类药物有 较长的抗生素后效应（ PAE） 每日给药 1-2次。 无需持续静脉滴注 氨基苷类 应使 Cmax/MIC8 1日 1次给药 氟喹诺酮类 治疗严重感染时应 AUC24/MIC125， Cmax/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时 AUC24/MIC应为 25-63 每日给药次数不宜 多 13 临床用药的几个问题 14 临床用药的几个问题 产 ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素 q 目前多数学者认为 产 ESBLs革兰阴性杆菌均应视为 对第三代 或第四代头孢菌素耐药 ，不宜采用。原因如下： （ 1）各种 ESBLs的底物谱不同，对不同 内酰胺类的水解率也 不同 （ 2）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量， 因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药 15 （ 3）同一株细菌中可能存在多种 内酰酶，其作用可相互 干扰，影响了 ESBLs的正确检出 （ 4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的 ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高 （ 5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产 ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效 临床用药的几个问题 产 ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素 16 q 本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童 q 目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不 宜用于 18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿 临床用药的几个问题 喹诺酮类在儿童中的合理应用 17 q 由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠 球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用 q 美国疾病预防控制中心（ CDC）及医院感染控制咨询 委员会 (HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球 菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和 不适应症 临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用 18 q 万古霉素适应症： q 甲氧西林耐药金葡菌（ MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（ MRCNS）所致的严重感染 q 肠球菌及链球菌心内膜炎 q 耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎 q 粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染 q 假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者 q 特殊情况下的预防用药：如 MRSA高发单位进行的大手术 临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用 19 q 万古霉素的不适应症： q 中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药；腹 膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药 q MRSA带菌者的清除和肠道清洁 q 粒细胞减低伴发热患者的经验治疗 q 单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者 q 假膜性肠炎作为首选药物 q 局部冲洗 临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用 20 q 氨基苷类 1日 1次用药已日益被广泛采用，其依据有以 下几点： q 氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比 q 本类药物为浓度依赖型 q 本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定 PAE，故可 延长给药间期 q 细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药 临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案 21 q 不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于感染性心内膜炎 、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面 积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案 22 耐药菌感染的抗菌药物选用 23 q MRSA及 MRCNS感染： q 选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑 、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用 q 耐万古霉素肠球菌属感染： q 新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国 内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用 q 根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮 类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路 感染有效 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染 24 q 耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素 等的鲍曼 不动杆菌 ：用舒巴坦复方制剂，如 头孢哌酮 -舒巴 坦、 氨苄西林 -舒巴坦 ； 多粘菌素（粘菌素）、联合用药（ 如氨基苷类与上述药物联合） 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染 25 q 产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺 培南、美罗培南、某些 内酰胺酶抑制剂复方 和其 他敏感抗菌药 q 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类 ，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常 需联合用药 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染 26 q 青霉素敏感株（ PSSP）引起：任何 内酰胺类均有效 q 青霉素中介株（ PISP）引起：部分头孢菌素类如头孢 呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿 莫西林（大剂量） 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐青霉素肺炎链球菌感染 27 q 青霉素耐药肺炎链球菌（ PRSP）：第三代头孢菌素 如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、 加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素 q 青霉素不敏感（ PISP、 PRSP）肺炎链球菌脑膜炎： 万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐青霉素肺炎链球菌感染 28 抗菌药物的防突变浓度（ MPC）和 突变选择窗（ MSW） MPC： mutant selection concentration MSW： mutant selection window 29 概念 q 防突变浓度（ MPC）：在接种菌量为 1010CFU/ml的琼 脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长 平板中的抗菌药物浓度 q 突变选择窗（ MSW）：以 MPC为上界， MIC为下界的浓 度范围 30 血药浓度 细菌 临床疗效 血药浓度 MPC 可限制突变耐药株的产生 临