癌的内科治疗及研究进展--徐兵河

乳腺癌的内科治疗及研究进展乳腺癌的内科治疗及研究进展 中国医学科学院肿瘤医院内科中国医学科学院肿瘤医院内科 徐兵河徐兵河 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来，随着乳腺癌综合治疗的进步， 特别是内科治疗的飞速发展，使乳腺癌的疗效得到了显著提高。 1 乳腺癌的术后辅助内科治疗 乳腺癌的术后辅助治疗始于 20 多年以前，迄今已经完成了 100 多组前瞻性 随机临床试验,最有代表性的研究由 Fisher、Bonadonna、早期乳腺癌试验协作 组（EBCTCG）等完成，他们的研究证明乳癌术后辅助化疗能明显延长病人的无 病生存期和总生存期。目前辅助治疗在世界范围内已被广泛接受。 1.1 哪些病人需要行术后辅助治疗？ 术后辅助治疗包括化疗与内分泌治疗。目前认为，对淋巴结阳性的病人， 应给与术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均 能够降低死亡率。EBCTCG 的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生 存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。对腋淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗 应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于 1.0cm、ER 阴性、浸润性小 叶癌、组织学分级为级、S 期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、Her-2/neu 阳性 等应考虑给予术后辅助治疗。 对于雌激素或孕激素受体阳性的患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大 小、淋巴结有否转移，均应接受辅助内分泌治疗。 1.2 最佳化疗方案是什么？ 1.2.1 蒽环类与非蒽环类药方案 乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有 CMF（CTXMTX5FU）以及含蒽环类药 的联 合方案。近年来，由于许多协作研究表明含蒽环类药方案（CAF、AC）优于 CMF 方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。NSABP B15 试验发现 4 周期 AC 方案的疗效与 6 周期 CMF 方案的疗效相等(1)。EBCTCG 对 16 组试验（14000 例）的分析表明，与 CMF 方案比较，使用蒽环类方案能使复发和死亡危险分别 进一步降低 11%与 16%，5 年和 10 年死亡率分别降低 3.5%(80.2%比 76.7% 与 4.6%（68%比 63.4%）(2)。INT 0102 对 2691 例淋巴结阴性的高危病人评价 了 6 周期 CAF 与 CMF 方案的疗效，结果表明，CAF 稍优于 CMF,5 年无病生存率 （DFS）和总生存率(OS)分别为 85%比 82%(P=0.03)与 93%比 90%(P=0.03)(3)。 综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于 CMF 方案。其中，含蒽环类 药联合方案治疗 4 周期与 CMF 方案化疗 6 周期的疗效相当，而 CAF 或 CEF 方案 6 个周期的疗效优于 CMF 方案 6 个周期的疗效。 1.2.2 紫杉类与非紫杉类药方案 紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉 醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。美国的协作研究中(4)，对淋巴结阳性病人先 以 AC 方案化疗 4 周期，然后分两组，一组加 4 个周期紫杉醇，另一组则不用紫 杉醇。随访 18 个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇无病生存率 从 86%提高到 90%(P35 岁、辅助治疗后无病生存期（DFS）2 年、骨 和软组织转移、ER 或 PR 阳性，应首选内分泌治疗。 内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。ER 与 PR 均阳性者有效率为 60%70%，ER 或 PR 阳性为 30%40%，两者均阴性有效率小于 10%。另外， 内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。其起效一 般较慢，常常要服药 2 至 3 个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显 进展，有必要服药 16 周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单 一用药。 必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌药物。绝经前患者可选用性瑞 林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各种年龄 的患者均可选用 TAM 和孕激素。 内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是 TAM、孕激素和芳香化酶抑制 剂。由于近年来的临床试验结果，加之 TAM 已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗， 故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，已有越来越多的医生将芳香化 酶抑制剂用于 MBC 的二线或一线治疗。 依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代芳香化酶 抑制剂。多中心随机分组临床试验表明，作为二线药物，其疗效优于甲地孕酮. 三组随机、双盲、多中心期临床试验，特别是比较来曲唑与 TAM 作为 一线药物治疗绝经后 MBC 的试验，已经大大动摇了 TAM 作为 MBC 一线治疗药 物的地位。北美与欧洲等国家的两组试验比较了阿那曲唑和 TAM 作为一线药 物治疗绝经后 ER 阳性 MBC 患者的疗效。综合分析表明，阿那曲唑（305 例） 和 TAM（306 例）组肿瘤进展时间（TTP）分别为 10.7 个月与 6.4 个月 （P0.022）(10)。 来曲唑国际乳腺癌研究组的随机期临床试验共有 907 例患者，其中接 受来曲唑和 TAM 治疗者分别为 453 例与 454 例。结果显示，中位 TTP 分别为 9.4 个月与 6.0 个月（P=0.0001） ；有效率分别为 30%与 20%（P=0.0006） ； 临床受益率分别为 49%与 38%(P=0.001)；治疗失败时间（TTF）分别为 9.1 个月与 5.8 个月（P=0.0001） ，表明来曲唑明显优于 TAM(11)。 2.2 化学治疗 2.2.1 适应证 对于病变发展迅速、内脏转移（如肝、肺广泛转移） 、皮肤受侵伴淋巴管转 移、脑转移、DFS2 年、既往内分泌治疗无效者应首选化疗。 2.2.2 单药治疗 许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是 ADM、表阿霉素（EPI） 、紫 杉醇、TXT、去甲长春花碱（NVB） 。对以前未经治疗的 MBC 患者，ADM 单药有效 率为 38%50%，个别作者报道超过 50%，对以前接受过治疗的患者的有效率 为 30%。EPI 的心脏毒性比 ADM 低，在欧洲常用 EPI 代替 ADM。 Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心的研究人员对 26 例既往未曾化疗的 MBC 患者用紫杉醇 250mg/m2静脉滴注治疗，总有效率为 62%。Holmes 等以相同 方法治疗 25 例以往接受过一种以上化疗方案作为辅助治疗者，客观有效率 56%。中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中单药治疗乳腺癌 24 例，有效率 54%。 另外，三组研究得出的结果表明 TXT 作为一线药物治疗 MBC 有显著疗效。加拿 大学者报道的 21 例中有 12 例 PR（57%） 。Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中 心的研究人员报道的 33 例中有效率为 73%（CR 6 例，PR 18 例） 。TXT 对用其 他方案化疗后进展的 MBC 亦有效，EORTC 对原来接受过一种化疗方案治疗的 24 例患者改用 TXT 治疗，有效率 38%。最近研究尚表明，TXT 治疗 MBC 的疗效优 于 ADM，TXT 与 Herceptin 有协同作用。 近年来的研究还表明， NVB 是一种新的有效药物,其有效率为 30%78%。VDS、VCR 与 VLB 的有效率为 20%左右。而烷化剂 （CTX、HN2、CLB、TSPA 与 MEL）的有效率为 20%（MEL）35%（CTX） 。抗代 谢药 5-FU 与 MTX 的有效率分别为 26%和 34%。5-FU 的口服衍生物卡培他滨能 选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素及紫杉醇治疗无效的转移性乳腺癌的有效 率为 20%，中位缓解期 8.1 月，中位生存期 12.8 月。 2.2.3 联合化疗 一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为 MBC 的一线治 疗的有效率为 45%80%，其中 CR 率 5%25%，中位有效时间 48 周，中位 缓解期 513 个月，有效病例的中位生存期 1533 个月。抗癌新药紫杉醇、泰 索帝、NVB 与 ADM 或 DDP 组成的化疗方案，有效率一般为 45%80%。 2.2.4 化疗期限 最佳化疗期限尚不清楚。最近，Gregory 的研究表明，最大化疗期限以 6 个月为佳。然而，先前的研究提示 CEF 化疗 16 个月优于 6 个月。Falkson 等研 究了在获得 CR 的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗 显著延长了 TTP（19 个月比 8 个月） ，但也显著增加了毒性。然而，两组患者的 中位生存期相似。目前的一种治疗策略是，在化疗取得 CR 或 PR 后，再化疗 12 周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。随机分组试验已证 实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是 序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得 CR 或 PR 后，再用内分泌治疗维 持。 2.2.5 耐药性乳腺癌的治疗 耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说，如果在辅助治疗或一线治 疗后 1 年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。 Comment 英英1: Page: 9 如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。由于在辅助 或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与 蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉 西他滨、Herceptin 的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含 卡培他滨的联合方案治疗。 2.2.6 大剂量化疗 一些结果提示，大剂量化疗联合骨髓或干细胞移植能提高近期有效率，然 而，越来越多的结果提示并不能提高 MBC 患者的长期生存率(12)。综合目前的文 献资料，与常规化疗相比，大剂量化疗并未显示更好的姑息性治疗效果。 2.3 生物与基因治疗 HER-2/neu 基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对 CMF 方案及 TAM 耐药。目前，已开发出针对 HER-2 的单克隆抗体 Herceptin， 临床试用取得明显疗效。Slamon 等报道(13)以 H（Herceptin，先给予负荷量 4mg/kg，然后给予 2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或 T（泰素 175mg/m2，静滴 3 小时）治疗 469 例晚 期乳腺癌。对未曾接受 AC 治疗者随机分为 AC 或 AC+H 治疗，曾接受 AC 治 疗者，予泰素或泰素加 H 治疗，每 3 周为 1 周期，共 6 周期。结果表明，化疗 +H（235 例）与单化疗（234 例）组的有效率、中位肿瘤进展时间（TTP） 、不 良事件发生率分别为 62.0%比 36.2%(P0.01)、8.6 月比 5.5 月(P0.01)及 69% 比 66%。提示与单用化疗相比，化疗加 Herceptin 能明显提高疗效。另外， Norton 等(14)完成组织了一项多个国家参加的关键期临床试验，对 188 例曾接 受蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，随机分为接受紫杉醇或紫杉醇加 Herceptin 治疗，结果有效率、中位肿瘤进展时间和中位缓解期分别为 3.6 比 6.9 月（P=0.0001） 、17%比 42%（P0.001）与 4.5 比 10.5 月(P0.01)。 3 结论及展望 毫无疑问，内科治疗已经成为乳腺癌最重要的治疗手段之一，化疗已经从 最大耐受剂量治疗（Maximum tolerance treatment)过渡到最低有效剂量治疗 (Minimum effective treatment)，从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密 度以及针对特异性受体或基因的靶向治疗。相信随着对乳腺癌研究的深入，新 药的不断问世，新的治疗手段的合理应用，将会使更多的患者受益，从而提高 早期乳腺癌患者的治愈率，并能使晚期患者获得长期生存的机会。 参考文献 1 Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Twomonths of doxorubicin- cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrxate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol, 1990, 8:1483-1496. 2 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet, 1998, 352:930-942. 3 Hutchins L, Green S, Ravdin P et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial in 0102. Proc Am Soc Clin Oncol, 1998, 17:Abst 2. 4 Henderson I, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer (bc). Proc Am Soc Clin Oncol, 1998, 17: Abst 390a. 5 Henderson IC, Berry D, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from eslating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(6):976-983 6 Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2001, 93:684-690. 7 Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol, 1990, 8(6):1005-1018. 8 Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1997, 89:1673-1682. 9 Albain KS, Green SJ, Racsin PM, et al. Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: initial results from intergroup trial 0100 (SWOG-8814). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21:37a. 10 Nabholtz JM, Buzdar A, Dollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial: Arimidex Study Group. 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