甘露醇与脑水肿 (4)

首先要知道颅内压由三个部分组成，一是脑组织，二是血液，三是脑脊液。 甘露醇脱的是细胞内的水，也就是脑组织的水，这样会减轻对出血点的压迫，引起继续或 者再出血，所以活动出血期不能用甘露醇。 速尿脱的是血液里的水，也就是使血容量减少，同时也起到一定的降血压作用，继而减少 脑脊液的生成，这样就达到了降颅内压的作用。 但是减少血容量和降血压会使缺血半暗带灌注不足，影响愈后，所以在过了活动出血期后， 脱水仍以甘露醇为主。 甘露醇的药理机制和特点，及其副作用。 20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为 163 是尿素的三倍，PH 值为 5-7。为高渗透 压性脱水剂，无毒性，作用稳定。 甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分 （约为总量的 3%）在肝脏内转化为糖元，绝大部分（97%）经肾小球迅速滤过，造成高渗 透压，阻碍肾小管对水的再吸收；同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿 作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压 迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排 出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减 少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是 一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟 自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环， 故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床。 甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑 组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。 一般在静脉注射后 20 分钟内起作用，2-3 小时降压作用达到高峰，可维持 4-6 小时。 常用剂量为 0.25-0.5 克/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低 钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症： 使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于 BBB 的完整性，甘露醇只能移除正常脑组 织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通 过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑 缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙， 同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床 动物试验也证实 5 次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7 次后水肿反而加重。 颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使 水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。 颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为 30-40 分钟， 随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和 CT、MRI 应用于临床后发现，大 约有 38%的脑出血患者的血肿在发病后 24 小时内，尤其是在 6 小时内继续扩大其扩大范 围是约为 33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成 再出血的主要原因为甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅 速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；另一方面由于甘露醇将脑组织液迅 速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。 其脱水剂的应用原则是： (1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的 动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予 20%甘露醇 125 毫 升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以 便调整用量和用药间隔时间。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直 样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予 20%甘露醇 250 毫升静脉滴 注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿 40mg,并可短期内加用地塞米松 1020 毫克静 脉滴注，每日 12 次，以上两药可同时或交替应用。 (4)临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其 是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。 (5)脱水剂一般应用 57 天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、 缺氧等因素，而使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。 应用脱水剂的过程中，既要注意是否已达到了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成 的不良反应，如血容量不足，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等 总 结 1：用药时机 不推荐甘露醇用作预防脑水肿。 对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。 随着 CT 和 MRI 的广泛应用,发现血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少与血 压增高的程度、凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦怀疑有活动性出血, 甘露醇的使用应十分谨慎。因为甘露醇使血肿以外的组织脱水后,可使血肿-脑组织间的压 力梯度迅速增大,从而促使血肿扩张或加重活动性出血,导致临床症状恶化。有人建议脑出血 患者首次 CT 检查后应采取积极的措施,维持患者的生命体征,严密观察病情变化,2448 小 时后复查 CT。若病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助减轻脑组织 水肿。目前,对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。我们认 为对脑出血患者甘露醇的应用时机,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等,注意个体化。 对于脑出血：这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止。 在这段时间内应用甘露醇是危险的。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随 之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般 6h 后使用，但不能 一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。 2：滴速问题 滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基 础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。 短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血 粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般 要求在 20min 内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。 3：用量问题 甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观 点: 1 使用甘露醇主张大剂量 1.0g/kg。Wise 等曾认为大剂量 1.0g/kg 为有效剂量,有效时间 为 46 小时。用*犬实验,通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为 1.0g/kg,但 有效时间 90120 分钟。他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压 时,甘露醇剂量以 1.0g/kg 为宜,用药时间应在 120 分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的 剂量最大只能达每 6 小时 1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加 脱水作用,而只能增加副作用。 2 有人主张使用小剂量甘露醇(0.20.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大 剂量相似,且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观察均发现 采用 0.5g/kg 的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿,且无毒副作用发生。采 用首剂甘露醇 0.75g/kg,以后每 2 小时给 0.25g/kg 或直到血浆渗透压超过 310mOsm/L,这种 有规律和频繁使用甘露醇,颅内压变化较平稳。目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往 合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿, 扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露 醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的，用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副 作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。小灶出血，可用 20%的甘露醇 125150ml 较快速静滴，每日 2 次或 q8h。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到 125-250ml q4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎 用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。 一部分动物试验证明 125ml 与 250ml 其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱 水作用有一定程度的增加，有量效关系。最佳能够使病人血浆渗透压 300-320mOsm/L 之间 4：使用多长时间 一般 73 天，个别严重者 143 天 5：甘露醇的反跳机理及防范措施 甘露醇的半衰期为(1.230.22)h,分布容积(Vd)为 426.79ml,药物动力学特性表现在体内 消除快,分布不很广泛。蔡明虹等11研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排 出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露 醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后 1 小时。进 一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药 11.5 小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液 中甘露醇浓度(0.910.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较 低为(0.650.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压 时,剂量以 400mg/kg,输入速率不要超过 50mg/(kgmin)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又 可防止脑压反跳 首先，让我们来明确一下什么是“活动性脑出血” ， “活动性脑出血”是否以 6 小时为 界限。我们知道，脑出血的发生有多种原因，在我国，最主要的、也是绝大多数脑出血患 者的病因是高血压。可是还有颅脑外伤、血液系统异常、颅内血管畸形、血管炎等也能引 起脑出血。所谓活动性脑出血是指出血持续不止，这种情况多见于血液系统异常，如白血 病、血小板缺乏、血友病等，或是颅脑外伤，如果原发病控制不满意，或者并不伴有脑水 肿或颅内压增高，一般不需要用甘露醇。高血压性脑出血很少持续出血不止，而且往往与 出血部位、出血量有很大关系，一般认为从几分钟到两三小时为高峰（有合并症者除外） ， 所以几乎没有一本书上记载以 6 小时作为活动性脑出血的界限。 其次，脑出血最致命的病 理生理变化是脑水肿，引起颅内压增高，最终导致脑疝，危及生命，因此，消除脑水肿、 降低颅内压是脑出血急性期治疗的当务之急。从动物实验结果来看，在出血部位的周围， 早在出血后 1020 分钟就可以出现脑水肿，但脑水肿真正达到高峰是 2448 小时左右。 为了预防和控制脑水肿，降低颅内压，临床医师常用 20甘露醇静滴来治疗，而且往往在 患者到了急诊室或病房后就开始用。实际上，患者转送到医院时，一般最少都已经是出血 后 48 小时了，有的甚至超过了 12 小时。临床上，极少看到由于用甘露醇而引起脑出血 加重的。 第三，极小量（少于 5 毫升）脑出血患者，经头颅 CT 检查，出血灶周围只有极 轻度的脑水肿，临床上并没有颅内压增高症状，就不一定要用甘露醇。 最后要指出的是， 目前头颅 CT 检查在我国已经广泛开展，绝大多数县医院、基层医院都有条件做，所以脑血 管病急性期患者一定要做头颅 CT 检查，以便鉴别是脑出血还是脑梗塞。而在治疗过程中， 如果患者症状加重，如意识状态恶化、肢体瘫痪加重等，应该及时复查头颅 CT，观察有无 再出血、再梗塞，或是水肿范围是否扩大，并采取相应的治疗措施。 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，甘露醇是目前治疗急性脑血管 疾病脑水肿、降低颅内压的有效药物之一。合理应用甘露醇，并注意监测有关指标，有助 于提高急性脑血管疾病的救治效果，并能避免其不良反应。 一、急性脑血管疾病时的脑水肿及其产生机制 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧。在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血 缺氧迅速改善，细胞性脑水肿可减轻或消失；若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血 管内皮细胞和血脑屏障损害，又可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局 部脑缺血缺氧进一步恶化。局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，甚至引 起颅内压增高。后者是使临床症状进一步恶化的主要原因。 脑出血时颅内压增高的机制中血肿的占位效应是首要因素。除血肿本身因素外，血肿周 围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用。 临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血 流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于 脑出血后的 12h 内，而细胞性脑水肿在出血后 24h 达高峰，并持续 23d。此外，由于血 肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组 织间隙，而产生高渗性水肿。 急性脑血管疾病时的脑水肿主要与脑能量代谢和微循环障碍有关，近年强调自由基的 毒性作 用和细胞内钙超载是导致脑水肿的分子生物学机制。各种机制之间有密切的内在联 系，它们对脑组织的损害及最终结果产生共同影响。 二、甘露醇脱水作用机制及其在急性脑血管疾病时的临床应用 甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高， 能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血-脑脊液间的渗透压差， 水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻 脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑 脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自 由基连锁反应中，毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年已 将甘露醇作为神经保护剂用于临床。 急性脑血管疾病时应用甘露醇是否合适，争议较大。争论焦点在于甘露醇是否主要脱去 正常脑组织水分，而对脑损伤部位水肿组织无明显作用。在临床实践中缺少确切的因用甘 露醇引起脑部病情恶化的实例。目前国内绝大多数医院仍将甘露醇用作急性脑血管疾病发 病早期的主要脱水药物。急性脑血管疾病发病后不论轻重，都存在不同程度脑水肿，原则 上应使用抗脑水肿药。由于甘露醇疗效发生快，作用持续时间长，每 8g 甘露醇可带出水分 100ml, 脱水降颅压作用可靠确实，这是多数临床医师选用于治疗急性脑血管疾病的主要原 因。尤其是对已有颅内压升高，甚至出现脑疝者，甘露醇应列为首选。 甘露醇使用时间，一般 710d 为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度和颅内压情 况而定。病灶直径在 3cm 以上者，每日应给予一定量甘露醇。病灶大、脑水肿严重或伴高 颅压者，予 12g/(kg.次)，q46h；对出现脑疝者，剂量可更大些。尤其对于脑出血并 发脑疝者，可为后续的手术治疗赢得时间。 三、应用要点： 因为甘露醇应用后先发生短暂性高血容量(吸收组织液进入血管内)，而可能使血压升高， 故对同时伴高血压者，在用甘露醇前，可先用速尿将血容量调整后，再用甘露醇，以避免 不良反应产生。 脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心力 衰竭(心衰)。 脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇。 脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用 25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌 情使用甘露醇。 甘露醇具有降低血粘度，改善微循环，提高红细胞变形性，而促进组织水平的氧转运， 有益于改善脑梗死和脑出血周围的脑水肿。对既往有脑梗死的患者不会引起血液浓缩，加 重脑缺血。 甘露醇不能或很少进入脑细胞内，因此用药后，一般无反跳现象，但对通透性极度增高 者，甘露醇可能会渗入脑组织而发生反跳现象。为防止反跳现象，在 2 次甘露醇用药期间， 静脉注射 1 次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用。 为达到最好疗效，用药速度十分重要，主张 250ml 液量宜在 20min 内滴入。用药后 20min，颅内压开始下降，23h 达高峰，其作用持续 6h 左右。当病人血浆渗透压 330mOsm/L 时，应停止使用，此时无论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用。 四、甘露醇临床应用中的注意事项 预防内环境紊乱 应定期观察有水、电解质并及时调整，切勿将由于严重内环境紊乱导 致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果。 预防肾功能损害 表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等，对 原有肾功能损害者应慎用。非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测 肾功能并及时处理。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复。 警惕过敏反应 甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死。 注意其他不良反应 给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、 视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发 生惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。 急性脑血管疾病 (中风 )是由各种血管性病因引起 ,以急性脑部血液循环障碍为其共 同特点的一组疾病。此病在发达国家是继心脏病和癌症之后的第三大死亡原因。它又分为 脑出血和脑梗死两类。脑出血占全部中风病人的 20% 30%,约 9 0%的脑出血发生在大脑 半球 ,其次为脑干、小脑 ;年龄以 50 79 岁为主 ,男性多于女性 ;15% 40%的脑出血 患者死于急性中风期。因此降低脑出血病人病死率和减少愈后并发症的关键是急性期的治 疗。 某些基层医院医生怀疑病人为中风时 ,无论是脑出血还是脑梗死 ,均立即给予大 剂量 20%甘露醇快速静脉滴注 ,同时测血压、观察呼吸、瞳孔等生命体征 ,并作相应处理 ,如 等辅助检查 ,确诊后再决定进行止血或扩血管治疗。 笔者认为上述处理办法有欠妥之处 ,主要是用药先后问题。若是脑出血病人 ,此 时用 20%甘露醇快速静脉滴注可加重病情。原因如下 :(1)20%甘露醇快速输入能将脑组织 水分迅速脱水 ,回流入血浆致血容量增加、血压上升 ,导致血管再破裂 ,再出血。 (2)大 剂量 (一般为 5 00 毫升以上 )20%甘露醇快速输入将损害肾脏功能 ,严重时可引起肾功能 衰竭。 (3)血容量增加致回心血量增加 ,心脏负荷增加可致心力衰竭 ;同时还可致肺水肿 ,肝 功能损害等。笔者建议可按以下步骤处理。 一、一般处理 :患者一旦初诊为脑出血 ,即刻给予吸氧 ,安静卧床 ,尽量不搬动 ,密 切观察患者体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征。 二、控制高血压 :降血压是治疗的首要措施。将血压降至出血前原有水平或 20/12 千帕(1 50/9 毫米汞柱 )左右 ,可肌肉注射利血平 1 毫克 ,每 12 小时一次 ;若血压 继续增高可给予氯丙嗪 12.