病理生理学综述

高血压的治疗进展状态 综述 马占华马占华 三附院中西医结合临床骨伤三附院中西医结合临床骨伤 20110931296 2011/11/5 高血压病的治疗进展状态综述 马占华 三附院中西医结合临床学号 20110931296 【摘要】高血压是威胁人类健康的主要疾病之一,也是多种心脑血管疾病的高危因素。近年 来由于诸多降压新药相继问世,使高血压及其并发症明显降低。但是,由于高血压的控制率不 高,所以仍是世界倍受关注的热点问题。我国高血压患病人数达 11000 万，日益构成人们生 命和健康的威胁。高血压病的药物治疗发展迅速，特别是 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 、血管紧张素受体（AT1）拮抗剂等新型抗高血压药的 问世，从根本上改变了高血压药物治疗的态势。现对这些抗高血压药及其治疗进行分析和 综述。希望能对临床实践有所指导。 【关键词】高血压；治疗；合理用药；最新进展； 1.高血压病的病理机制：目前关于高血压病的确切病理机制，仍有待进一步研究。大 致来说，有以下一些学说可供参考：精神、神经学说精神源学说（psychogenictheory）认 为在外因刺激下，患者出现较长期或反复较明显的精神紧张、焦虑、烦躁等情绪变化时， 大脑皮层兴奋、抑制平衡失调以至不能正常行使调节和控制皮层下中枢活动的功能，交感 神经活动增强，舒缩血管中枢传出以缩血管的冲动占优势，从而使小动脉收缩，周围血管 阻力上升，血压上升4。遗传学说（genetictheory）认为，高血压病患者有家族史的多，其 直系亲属的血压水平比同龄非直系亲属的高，双亲均有高血压的子女发生高血压的危险性 大。动物实验早已从大鼠中选出 SHR 品系，高度提示遗传的作用。钠摄学说 （excessivedietarysodiumtheory）认为，大量的实验、临床和流行病学资料证实钠的代射和 高血压密切相关。在食盐摄入量高的地区的人群，如在日本本土的日本人中，高血压的患 病率高；而食盐摄量低的地区的人群，如在阿拉斯加的爱斯基摩人中，则几乎不发生高血 压。限制钠的摄入可以改善高血压情况，服用利尿剂增加钠的排泄也可降低增高的血压3。 2.高血压病的治疗 目前抗高血压药物和联合降压治疗方案较多,各有独自的特点和优势 作用,适用于不同的特殊高血压患者。因此,临床医师需根据高血压患者的病情特征、生活习 惯、经济能力选择最佳的降压治疗药物或联合治疗方案,实行个体化的长期降压治疗,并定期 观察患者对降压药物的治疗效果及不良反应,不断调整和完善降压治疗方案,确保患者长期有 效降压达标,有效预防心脑血管事件的发生。 2.1 高血压病的治疗目标 2007 年，欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC）高血压指南指出：高血压 治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。大量研究说明，经降压治疗后， 在患者能耐受的前提下，血压水平降低，危险降低得越多。2005 年中国高血压防治指南建 议对于所有高血压患者，血压至少应低于 140/90mmHg，即血压控制目标值。如能耐受还 可进一步降低。对于糖尿病及高危、极高危患者（如伴卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋 白尿） ，血压控制目标值至少应低于 130/80mmHg。为使血压更易于达标，抗高血压治疗应 在心血管损害发生之前开始5。 2.2 高血压病的选药原则 当前，临床常用的降压药物有许多种类。无论选用何种药物，其治疗目的均是将血压 控制在理想范围，预防或减轻靶器官损害。新指南强调，降压药物的选用应根据治疗对象 的个体状况，药物的作用、代谢、不良反应和药物相互作用，参考以下各点做出决定： 治疗对象是否存在心血管危险因素；治疗对象是否已有靶器官损害和心血管疾病（尤其 冠状动脉粥样硬化性心脏病） 、肾病、糖尿病的表现；治疗对象是否合并有受降压药影响 的其他疾病；与治疗合并疾病所使用的药物之间有无可能发生相互作用；选用的药物 是否已有减少心血管病发病率与病死率的证据及其力度；所在地区降压药物品种供应与 价格状况及治疗对象的支付能力6。 2.3 高血压病的常用药物及最新进展 2.3.1 利尿药 作为主要的抗高血压药物之一,从 1976 年美国 2.3.1 受体阻滞剂发表全美高血压预防、 检测、评估和治疗联合委员会第 1 次报告迄今,利尿药一直被认定为常规的、基本的抗高血 压药物。正在开发的治疗高血压药物中,仅有瑞士诺华制药公司开发的 LCI699 为醛固酮合 成酶抑制剂(aldosteronesynthaseinhibitor,ASI),用于治疗原发性高血压。目前,该公司评价最 大耐受剂量的 LCI699 对高血压患者的 ACTH-刺激考地松的效果,该制剂与安慰剂和依普利酮 (eplerenone)对顽固性高血压患者和原发性高血压患者的降压效果、安全性和耐受性等 3 项 期临床试验已完成7。与此同时,该制剂用于心力衰竭患者的临床试验也正在进行中。 2.3.2 血管紧张素受体拮抗剂 在 2003 年美国公布的高血压预防和治疗指南(JNC-7)中首次把血管紧张素受体拮抗 剂(ARBs)与 受体阻断剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)并列为抗高血压的 推荐常规药物。而世界卫生组织和国际高血压联盟制订的1993 年高血压指南(WHO- ISH1993Guidelines)已将 ARBs 作为五类一线降压药之一。正在开发的降压药物中,日本武田 制药有限公司(TakedaPhar-maceuticalCompanyLimited)研制的阿齐沙坦(azil-sartan,TAK-536)和 阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxom-i,lTAK-491)均为 ARB。阿齐沙坦通过抑制血管紧张素-II 的作 用而降压。目前该公司在美国用阿齐沙坦 2.5,5.0,10,20 和 40mg 对原发性高血压患者进行 的期临床试验已完成,在日本用阿齐沙坦 20mg 和 40mg 与该公司的另一种 ARB 制剂 坎地沙坦酯(candesartancilexeti,lBlopress)对期原发性高血压患者进行的期临床对照 试验目前正在进行之中8。该公司希望 TAK-536 的降压疗效能够比目前日本高血压患者广 泛应用的坎地沙坦酯和市场上的其他 ARB 药更好。 此类药物中，常用的有美托洛尔、比索洛尔等。其降压作用可能通过抑制中枢和周围 的 RAAS，以及血流动力学自动调节机制。降压起效迅速、强力，持续时间各有差异。主要 适用于各种不同程度的高血压，尤其是心率较快（80 次/分）的中、青年患者或合并心 绞痛的患者。对老年人高血压疗效相对较差。该药的不良反应主要是心动过缓、乏力、四 肢发冷，并可导致低血糖。糖尿病患者慎用。禁用于急性心力衰竭、哮喘、心脏传导阻滞、 病态窦房结综合征、周围血管病患者8。 2.3.3 噻嗪类利尿剂 此类药物中，常用的有双氢克尿噻，俗称“双克” 。降压作用主要通过排钠、减少细胞 外容量，降低外周血管阻力。降压起效平稳、缓慢，持续时间较长，服药 23 周后达最大 作用。由于其价格低廉、降压效果稳定，常单独应用于治疗轻、中度高血压或与其他药物 合用 于中、重度高血压，在合并肥胖或糖尿病患者、更年期女性和老年人高血压，有较强的降 压效应。在使用大剂量时，会出现低钾血症和影响血脂、血糖、血尿酸代谢。因此，现在 推荐使用小剂量。例如双氢克尿噻，每天剂量不要超过 25mg。不良反应主要是乏力、尿量 增多。痛风患者禁用。 2.3.4 非噻嗪类利尿剂 此类药物中，常用的有吲达帕胺，其降压作用主要通过抑制血管平滑肌细胞的 Ca2+内 流，于减少细胞内 Ca2+浓度，从而舒张血管，降低外周阻力，血压下降。该药降压安全、 有效，抑制左心肥厚，有助于控制患者的血糖和血脂。适用于各型高血压，对重度高血压 患者疗 效更好。不良反应主要是乏力、头晕头痛、胃肠道反应。长期使用应注意电解质失调，应 定期查血钾、血钠。严重肝、肾功能不全者禁用。需要注意的是，保钾利尿剂可引起高血 钾，不宜与 ACEI 合用。袢利尿剂主要用于肾功能不全者。肾功能不全者禁用9。 2.3.5 钙离子拮抗剂（CCB） 钙离子拮抗剂在国外最常用于老年性高血压，尤其是合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、 心绞痛者，具有扩张周围血管的作用，强大的扩冠作用，耐受性良好，不良反应轻，可有 效地降低各年龄段的血压。此类药物，主要可分为 3 种，其中以血管选择性最强的二氢吡 啶类应用最多，中国收缩期高血压临床试验与欧洲收缩期高血压临床试验，得出相似的结 果，在患者服用了尼群地平 23 年后，对心血管系统具有保护作用，脑卒中的发生率较对 照组降低 40%，同时心血管事件、癌症及出血等不良反应没有明显增加。硝苯地平是我国 长期以来，常用的治疗高血压的药物，多年来未发现有明显的不良反应，但最近研究显示， 不正当使用短效硝苯地平急诊控制严重高血压可能导致严重不良心血管事件，不良反应主 要是心率加快、面部潮红、头痛、下肢水肿等。对于高血压患者提倡使用长效制剂，避免 使用短效制剂。氨氯地平为第 2 代 CCB，对血管平滑肌细胞比对心肌的钙通道具有更大的 选择性，作用时间更长，24h 平稳降压，且对收缩压的作用更大一些，可安全有效地用于 高血压病的治疗，尤其合并冠状动脉粥样硬化性心脏病稳定性心绞痛者10。 2.3.6 血管紧张素受体拮抗剂 此类药物中，常用的有氯沙坦、缬沙坦等。降压作用主要通过阻滞组织的血管紧张素 受体亚型 AT1，更充分有效的阻断血管紧张素的水钠潴留、血管收缩与组织重构作用。 降压起效缓慢，但持久而平稳，一般在 68 周达最大作用。该类药物的适应证和禁忌证方 面与 ACEI 相同。其最大优点在于该药物直接相关的不良反应很少，不引起干咳，是 ACEI 不良反 应的替换药11。 2.3.7 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 此类药物中，常用的有卡托普利、依那普利、福辛普利等。降压作用主要通过抑制周 围和组织的 ACE，使血管紧张素生成减少，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少。降压起 效缓慢，逐渐增强，在 34 周达最大作用。ACEI 具有改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白作用， 在肥胖、糖尿病和心、肾功能受损的高血压患者具有较好疗效，特别适用于伴有心力衰竭、 心肌梗死后、糖耐量减退或糖尿病肾病的患者。不良反应主要是刺激性干咳和血管性水肿。 高钾血症、肾功能衰竭、妊娠妇女和双侧肾动脉狭窄患者禁用12。 3 联合降压治疗的方案选择及高血压病的治疗误区 有荟萃分析结果显示,单用 ACEI、CCB、噻嗪类利尿药或 受体阻滞药 4 类药物,收缩压降 幅分别为 6. 8, 8. 4, 7. 3 和 9. 3 mmHg13。当这 4 类药两两联合使用时,收缩压降幅约增加 2 倍,而单药剂量加倍时,收缩压降幅仅增加约 20%。这充分表明,联合降压治疗的效果具有显 著的累加效应14, 15。降压药物按基本药理作用可分为 2 类:一类是容量依赖性为主的降压药,如 利尿药、CCB;另一类为 RAAS 和交感神经抑制为主的降压药,包括 ACEI、ARB 和 受体阻滞 药。选用机制不同的降压药物联合,不仅可显著增强降压效果,而且可提高抗动脉硬化和靶器 官保护效果,还可相互抵消彼此的不良反应。在临床实践中,通常以 ACEI、ARB、CCB 三类药 物为主角,以利尿药为配角。ACEI 或 ARB +利尿药是目前最常用的较强效降压组合方案,而 ACEI 或 ARB+CCB 则是最强效的降压和抗动脉粥样硬化方案。目前,降压药的联合治疗已经更趋于合 理、个体化,重心放在降低心脑血管病终点事件上。 一些高血压病的常见治疗误区。这些错误不仅仅是患者常犯的，往往也被临床医护人 员所忽视，如：不根据具体情况，一味追求血压达到正常水平。60 岁以上的老年人，均 有不同程度的动脉硬化，为此偏高些的血压（如老年患者将血压控制在 140/90mmHg 左右， 年轻的、轻度的患者可将血压控制在 135/85mmHg 以下） ，有利于心、脑、肾等脏器的血 液供应。如果不顾及年龄及患者的具体情况，而一味要求降压到“正常”水平，势必影响 上述脏器的功能，反而得不偿失。不分病因，盲目用药。在现实生活中不少人常把高血 压和原发性高血压混同起来，认为只要发现血压升高就是原发性高血压，是原发性高血压 都需要用降压药。实际上许多疾病如急慢性肾炎、甲状腺功能亢进、妊娠中毒症、颅脑疾 病等都可能出现血压升高的现象，称为继发性高血压或症状性高血压；而原发性高血压是 一种独立的疾 病，其发病原因比较复杂。由于病因病理不同，两种高血压的治疗原则也不相同：原发性 高血压只有积极治疗高血压，才能有效地防止并发症；而继发性高血压，首先是治疗原发 病，才能有效地控制高血压发展。药物配伍不当。一般来说，同一类或作用类同的两种 降压药 不宜合用，例如硝苯地平（心痛定）和尼群地平同属于钙拮抗剂，联合使用会使患者出现 头痛、眩晕、心慌欲呕的低血压症状。忽视降压药的不良反应。事实上，降压药都或多 或少地存在一些不良反应，如甲基多巴可出现嗜睡、眩晕、腹胀等不良反应；优降宁的不 良反 应更多，可出现恶心、呕吐、失眠、多梦、定向障碍等，恶性高血压及肾衰晚期、甲状腺 功能亢进、精神患者应忌用；卡托普利可出现咳嗽、皮疹等，孕期及哺乳妇女不宜服用。 因此，高血压患者要在医生的指导下服药。 小结 高血压的患病率在我国和全球呈明显的增长趋势,高血压及其并发症已成为影响人类健 康的第一大疾病,有效控制血压可明显降低心脑血管病的发生率。人类的血压变化存在昼夜 节律性,健康成人血压的最高值多分布于 10:00-12:00,而血压最低值则多在 3:00-6:00 或睡醒 前 13h。根据血压波动规律，坚持“个体化”的用药原则。原发性高血压因复杂，临床分 型很多，每个人因年龄不同、自身高危因素不同、合并性疾病不同，对药物的反应性、适 应性和耐受能力也各不相同，再加上临床上常用的各种降压药的药理各有特点，因此，对 于每个患者的治疗要区别对待，即用药的“个体化” 。选用抗高血压药时应根据患者年龄， 高血压程度分级和危险度分层（合并的各种有关危险因素、糖尿病、高血脂、心绞痛、心 肌梗死、心律失常、支气管和肺部病变等）及用药后的反应等全面权衡选择药物11。高血 压阶梯疗法是世界卫生组织提倡的治疗高血压的一种用药方法，即从单一药物的小剂量开 始，逐渐增加用药剂量，足量后仍未能充分控制血压在正常范围，则加用第 2 种药物或更 多的药物联合治疗，最终使血压控制在正常范围。开始治疗时所选择的单一药物，称为第 一阶梯，通常选用利尿剂或 受体阻滞剂、钙拮抗剂和转换酶抑制剂中的任何一种。第二 阶梯疗法通常的组合方式为利尿剂加 受体阻滞剂、利尿剂加钙拮抗剂、钙拮抗剂加 受体阻滞剂、钙拮抗剂加转换酶抑制剂。第三阶梯常用组合方式：利尿剂加钙拮抗剂加 受体阻滞剂、利尿剂加 受体阻滞剂加转换酶抑制剂、利尿剂加钙拮抗剂加转换酶抑制剂。 需要采用第四阶梯治疗的高血压，通常为重型高血压、顽固性高血压。常在第三阶梯的基 础上，再加呱乙啶、长压啶等药物。 高血压的临床治疗并不是一个新课题，但随着治疗高血压新药的不断问世和高血压研 究领域的新进展，高血压的治疗方法不断更新，治疗效果更加完善，这就要求我们在临床 实践中不断探索，使高血压的治疗日臻完美，使患者得到更大的收益。 参考文献 1PhRMA.Recordnumberofinnovativenewmedicinesforheartdis- easeandstrokenowindevelopmentEB/OL.(2009-02-26)2010-05-06. 2PhRMA.NewmedicinesdatabaseEB/OL.(2009-11-05)2010-05-06 3中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2005 年修订版)M.北京:人民卫生 出版社,2006:56-57. 2刘会敏,张海河.高血压病的药物治疗进展J.临床合理用药,2009,2(18):125-126. 3胡春霞.高血压病的药物治疗与非药物治疗J.中国医疗前沿,2009,4(10):17-18. 4张传友.高血压病的治疗进展J.医疗论坛,2009,2(18):83. 5李友梅.高血压患者药物治疗误区及合理用药探讨J.中国现代药物用,2009,3(3):177-178. 6王建华.高血压药物治疗的原则J.中国实用医药,2009,4(4):219-220. 7农小宝.高血压药物治疗研究进展J.内科,2009,4(4):607-609. 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