类风湿性关节炎所致的冠状动脉病问题与对策

类风湿性关节炎所致的冠状动脉病问题与对策-2007 特别关注 重庆医科大学附属第二医院 作者：黄晶 文章号：W020002 2008-2-3 14:24:28 最近的研究：骨保护素 Osteoprotegerin (OPG), 一种核因子 kappaB 的激活剂配 体，被证明与类风关相联系，OPG 增加与类风关和慢性炎症有关；在稳定的类 风关病例，OPG 是冠脉钙化的独立预测因子 关键词：黄晶 心血管网 类风湿性关节炎 心肌梗死 急性冠脉综合征 冠状动脉 病变 猝死 编者按：最近的研究：骨保护素 Osteoprotegerin (OPG), 一种核因子 kappaB 的激活剂配体，被证明与类风关相联系，OPG 增加与类风关和慢性炎症 有关；在稳定的类风关病例，OPG 是冠脉钙化的独立预测因子.请查看重庆医 科大学附属第二医院黄晶教授针对类风湿性关节炎所致的冠状动脉病-问题与 对策的精辟见解！ 类风湿性关节炎(RA)是全球范围的常见疾病，欧美白人的患病率约为 1，我国统计的患病率约为 0.34，是致残的主要原因之一。早在上世纪 60 年代，意大利、法国等地医生已观察到 RA 与冠心病的一些联系。直到近年发 现冠心病与炎症的关联后，RA 作为全身系统性炎症和心血管病的关系受到广 泛关注。近年研究表明，RA 在多个环节有冠心病的发生、发展及恶化具有广 泛的联系。但 RA 如何损害冠脉，以及 RA 导致的急性冠脉综合征该如何进行 治疗等一直是临床所争议和困惑的问题。2007 年的一些研究成果为我们更深入 的认识冠状动脉病变，寻求更好的治疗 RA 合并冠状动脉病变患者提供了新的 途径。 在 1960 年代发表在欧洲的临床观察报告表明，类风关患者似乎更多地罹患 心肌梗死，并且可发生在相当年轻的病例。类风关与冠脉病变、急性心肌梗死 和猝死的关系通过流行病学研究已十分明确。在 2003 年发表的一项历时 40 年 的临床流行病学研究表明，RA 患者生存率显著下降，致死的最主要原因是心 血管病，与没有 RA 的人群比较，患者发生心肌梗死的几率增加一倍。研究者 认为，类风关加速冠状动脉和脑血管的粥样硬化，而这些风险因素更多地影响 较年轻的病人尤其是较年轻的女性病人。在英国进行的类风关心血管病风险因 素分析表明，较年轻的病人组（18-59 岁）具有最高的相对风险，尤其是该年龄 组女性，相对风险达到 3.9（男性为 2.7） 。研究同时也发现，对于这些较年轻的 心血管病患者较少进行类风关的诊断。最近的研究表明，患有类风关者在发生 第一次心血管事件后的 30 天死亡率明显增加；发生急性冠脉综合征后再发生缺 血事件的频度明显增加。在梅奥医疗中心 603 例年龄和性别配对的类风关患者 和一般人群比较，类风关患者有更高的住院率和急性心梗发生率(相对风险 3.17), 并且类风关患者比较少有心绞痛发作，比较多的未被识别的心梗和猝死发生， 其心脏事件发生的增多不能用传统的危险因子来解释。 在美国进行的 236 例类风关与普通人群比较，用泊松回归等方法校正传统 的危险因子的影响，结果表明类风关患者的心血管事件是独立的风险因子，校 正后的 IRR 为 3.17。在美国进行的 114，342 例，多达 240 万人年的随访研究 发现，和 527 例罹患类风关病人比较，校正后发生急性心肌梗死的相对风险是 2.0；如果类风关罹患 10 年以上，则发生 AMI 的相对风险为 3.1 。通过北京协 和医院 568 例住院的中国人类风关患者的分析表明，类风关活动患者罹患心脑 血管病的比率为 16.2，且该组病人具有较高的炎症指数，关节外的病变累及， 以及较差的治疗效果。 类风关合并冠心病的患者治疗上有诸多困难和矛盾。如类风关患者常常使 用的 NSAIDS 类药物的使用导致血压控制困难，一些药物可能导致心血管事件 的大幅度增加。非阿司匹林 NSIAIDS 类药物，尤其是 COX-2 抑制剂被认为显 著增加心血管病风险，赛来昔布剂量依赖地增加心肌梗死、中风及心力衰竭等 心血管全因死亡率。糖皮质激素用于严重的类风关患者看有效减轻全身炎症却 加重动脉粥样硬化病变，故临床上在十分谨慎地使用。富含 omega-3 fats 的鱼 油有利于治疗类风关，用于减轻全身系统性炎症，被认为有利于降低类风关患 者的心血管病风险。最近的一些研究表明，一些 DMARDs 类抗风湿病药物可 降低心血管病风险，如使用氨甲喋呤，虽可增加血同型半胱氨酸浓度损害血管 内皮功能，有较强大的抗类风关炎症作用，其综合效益是降低心血管病死亡率， 尤其是在使用小到中剂量时。在 RA 患者，使用 DMARDs 类药物可较有效地延 缓，甚至阻止 RA 对关节的进行性损害，在 2006 年发表的使用 DMARDs 发生 急性心肌梗死风险的研究表明，氨甲喋呤、来氟米特及一些生物制剂等药物均 不同程度降低了心肌梗死的发生率，其中来氟米特使用组发生心梗的相对风险 为 0.28，从而提示在该类患者在关节疾病治疗的同时所获得的心血管系统收益。 作者认为该效应是由于对系统炎症的控制、类固醇样效应及身体活动能力的改 善所致。 关于类风关及影响冠状动脉的原因也在深入研究中，在英国进行的 （NATURE 2007）用 3000 例欧洲人作正常对照，用基因芯片进行的几种常见 病共 14000 例基因相关检测发现，3 个信号与类风关发生有关，重复完成的研 究表明，几乎所以的病例显示了这些病例的基因易感性。 类风关患者的血脂问题，以及血脂在类风关患者冠脉损害的作用一直是临床 十分疑惑的问题。在早年（1984）64 例意大利人 RA 患者和正常人群多项血脂 检测的结果未发现明显的差异；在另一组 35 例类风关女性患者的研究发现与健 康对照组比较，未使用类固醇治疗组血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇明显降 低，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯无明显异常，而使用类固醇治疗组总胆固 醇正常而甘油三酯增高。在英国进行的历时 21 年共计 52800 人的随访观察发现 共有 522 例发生类风关，其血清胆固醇浓度未发现明显差异。在土耳其进行的 一项类风关患者血脂研究发现，患者具有增高的 Lp(a), 比较低的 HDL-C 和比 较高的甘油三酯，作者认为类风关的血脂变化可能存在种族的差异。有研究发 现与正常妇女比较，类风关妇女血清脂蛋白 A 水平增高而 HDL-C 水平降低， 可能与早期的动脉硬化有关。一些研究发现，类风关患者 HDL 功能出现异常， 不能够保护 LDL 免受氧化修饰。 对类风关合并心血管病的降脂治疗问题，有学者认为治疗的关键是炎症的 控制，不管是传统的危险因子或 RA 相关的心血管风险，均有使用他汀受益的 一些证据。有研究表明，他汀类药物用于类风关患者，具有轻度的抗炎症效益， 其作用有利于进一步降低心血管病风险。有学者认为，如何对类风关患者进行 降脂治疗是一个被忽略的问题。如在 ATPIII guidelines 中，将 LDL-C 作为控制 目标，如 0-1 个风险因子则目标为 160 mg/l, 多个危险因子 130 mg/l, 而冠 心病及其等危症则 100 mg/l ，类风关是作为一个风险因子，还是像糖尿病作 为主要的危险因子，即冠心病的等危症尚不明确，其治疗方案上存在巨大的差 异。 基于现有的研究资料，类风关患者总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇往往正 常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇往往偏低。在该类病人出现的急性冠脉综合征 降脂治疗的获益尚未得到循证医学证据的支持。尤其是那些胆固醇水平较低的 病人，已有研究表明胆固醇过低患者发生冠脉事件有很高的死亡率，故 ATPIII guidelines 对类风关患者，尤其是低胆固醇血患者是否适用是非常值得探讨的问 题。解决问题的出路在于更加深入地掌握 RA 冠脉病变的机制及病理特征。 由于类风关存在全身系统性炎症，血管的损害占有重要地位，有研究发现， 20的类风关病人被发现有冠状动脉炎。在传统的风险因子得到控制后，如果 类风管患者的炎症指标仍然显示活跃，其死亡的风险依然显著增加。同时在类 风关活动患者 soluble VCAM-1, ICAM,和 endothelialleukocyte adhesion molecule 等水平显著增加，提示其内皮功能损害，研究显示其血管损害与传统 的动脉粥样硬化“惊人的相似”！在最近的研究中，发现 CD4+CD28- 的持续 增高，并观察到内皮功能紊乱和颈动脉的损害。研究还表明，在类风关患者循 环血中内皮祖细胞水平降低，表明其血管修复和再血管化能力也有降低。有专 家认为关节炎症，关节面血管增生损耗了大量的的内皮祖细胞，并在炎症关节 发现内皮祖细胞水平增高。 一些研究者认为，类风管患者的缺血性心血管病与普通人群相比大约早发 生 10 年，并有显著的血管硬度增加。免疫失调、炎症和代谢紊乱对类风管患者 的血管损害、动脉粥样硬化和早发心血管病起到了作用。有研究者用用动脉脉 搏波分析血管的硬度，及体循环阻抗，在 15 例类风关患者进行配对检测分析， 发现患者组动脉硬度及阻抗明显增高，提示动脉弹性检测是监测血管病变的有 效方法。 RA 是仅仅导致冠状动脉早发或加重，或是一种不同特征的病变形式， 2007 年发表的研究报告有了更深的认识。梅奥医疗中心发表的了一篇类风关患 者与普通患者冠脉病变特征的文章，该研究对 41 例类风关合并冠心病患者死后 尸检和 1985-2003 年进行的活检的结果，与 82 例具有相似心血管病史和活检资 料的年龄、性别配对的病例，用组织学方法对冠状动脉病变进行评价。结果表 明，类风关合并冠心病病史者与对照组比较，狭窄分级和急性冠脉损害的数量 上没有明显差异；但在类风关组左主干 3-4 级病变仅为 7，而对照组高达 54；在类风关组前降支罪犯血管数量明显高于对照组；在 RA 组观察到更多 的炎症。结果显示 RA 合并冠心病与普通冠心病病例比较，有比较少的动脉粥 样硬化组织学证据，但有比较多的炎症和不稳定的证据。作者认为这些差异提 示类风关患者的冠脉病变在发病和致死的机制上有明显的不同。2007 年在日本 发表的研究发现类风关可能导致非动脉粥样硬化性冠脉病变。最近（2008 年） 发表在法国进行的对类风关患者进行冠状动脉的电子束扫描，并进行年龄、种 族的配对分析表明，RA 患者具有更多的亚临床冠状动脉粥样硬化及冠状动脉 钙化，类风关持续的时间是影响冠脉病变程度的重要决定因素。 晚近的研究进一步说明了风湿性冠脉损害在发病机制和病理变化的特殊性。 我们期盼有更多的基础及临床研究成