第十四章原发性醛固酮增多症

第十四章第十四章 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症 概述 原发性醛固酮增多症（primary aldoste-ronism）是导致顽固性高血压最常见的继发性高 血压病因之一。该疾病是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多醛固酮，导致钠水潴留， 血容量增多，肾素-血管紧张素的活性受抑制，典型临床表现为顽固性高血压、低血钾为主 要特征的综合症。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特发性醛固酮增多症以及 其他原因等。 流行病学 原醛是临床常见的继发性高血压的主要病因之一。早于 20 世纪 40 年代人们已经证明 肾上腺有一种具有潴钠作用的物质，1953 年分离出醛固酮，1955 年合成了这一激素。同年， Conn 对一位 34 岁女性高血压、低血钾患者。否定了“失钾性肾炎”的诊断，而提出是有 肾上腺皮质腺瘤分泌醛固酮增多所致，并得到了手术证实。Conn 首先发现并报道这一种内 分泌高血压类型，并命名为原发性醛固酮增多症，故又称 Conn 综合症。Conn 早年曾推测 约 20%高血压由原发性醛固酮增多症所致，但以后在美国其发病率占同期高血压患者的 0.05%2%，上海瑞金医院于 19571989 年共收治原醛症 314 例，占同期住院患者的 2%。 但随着肾上腺生理、生化及高精检出技术的进步，精确的实验室检查和先进的影像学诊断 以及人们对该病认识的提高，使肾上腺疾病的诊断与治疗，更加容易和有效，偶发瘤患者 检出率明显提高，肾上腺疾病所致的继发性高血压患病率有上升趋势，有外国学者已经提 出，原醛已经成为继发性高血压中除肾脏病以外最常见的原因，其发生率可达 15%20%。 按此比例推算在中国有高血压患者近 1.3 亿，其中应该约有 1%的原醛患者，则应有 130 万， 这部分患者大部分是可以治愈的高血压，因此早期诊断，早期治疗极其重要。该症发病年 龄高峰为 3050 岁，女性较男性多见。 病因及病理 根据病因病理变化和生化特征，原醛可分为以下 5 型： 1、肾上腺醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）发生在肾上腺皮质球状 带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的 Conn 综合征。是原醛的主要病因，临床最多见的 类型，占 65%80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧，双侧或多发性腺瘤仅占 10%；个 别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。肿瘤多为圆形或卵圆形，与周围组织有明显的边界， 腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大 23 倍。光镜下显示肾上腺皮 质球状带细胞、网状带或致密细胞，以及大小不同的杂合细胞。杂合细胞表现了球状带和 束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫增生。电镜下瘤细胞的线粒 体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不同，患者血浆醛固酮水平浓度 与血浆 ACTH 的昼夜节律呈平行关系，而对血浆肾素变化无明显反应。此型患者其生化异 常及临床表现较其他类型典型。 2、特发性醛固酮增多症（idiopathic hyper-aldosteronism，IHA） ，即特发性肾上腺皮质 增生，发病率占成人原醛症的 1030%，占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加的趋势。 其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结 节和大结节。增生的肾上腺体积较大，厚度、重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金 色结节样隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别。光 镜下可见充满脂质的细胞，类似正常的束状带细胞。结节大都呈散在分布，也可呈簇状。 特醛症的病因尚不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成基因并 无突变，但该基因的表达增加且酶活性增加。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如 APA 患者明显，其中血浆醛固酮浓度与 ACTH 的昼夜节律不平行。 3、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）又称为地塞米松可抑制性醛固酮增多症（dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH） 。自 1966 年 Suther-land DjA 报道第一例以来，至 1990 年国外 文献报道了 50 余例，国内也有个别报道和家系报道，是一种特殊类型的原醛症，约占 1%。多于青少年起病，可为家族性或散发性，家族性患者多以常染色体显性遗传方式遗传。 肾上腺呈大、小结节样增生，其血浆醛固酮浓度与 ACTH 的昼夜节律平行。本症的特点是， 外源性 ACTH 可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量的地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并 使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正常。其发病的分子生物学机制研究发现，编码醛固 酮合成的基因编码和编码 11 羟化酶的基因发生非对等交换，并产生了一个新的嵌合基因； 嵌合基因的 5 端为 11 羟化酶受 ACTH 调节的序列，其 3 端为醛固酮合成酶的编码序 列。嵌合基因转录翻译产物具有醛固酮合成酶的活性，但因其 5 端含有受 ACTH 调节的 序列，可导致醛固酮的合成和分泌受 ACTH 的调节并主要在束状带表达。当使用外源性皮 质激素时，因反馈抑制了垂体 ACTH 的分泌，嵌合基因的表达水平下降，醛固酮的分泌也 降低，故给患者外源性的地塞米松，可较满意的控制病情。 4、原发性肾上腺皮质增生（primary adrenal hyperplasia，PAH）约占原醛症的 1%。Kater 在 1982 年发现有 4 例介于 APA 和 IHA 之间的病理，其病理形态上与 IHA 相似， 可为单侧或双侧肾上腺球状带增生，但其生化改变与 APA 相似。本症对螺内酯治疗有良好 的反应，肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。 5、醛固酮生成腺癌（aldosterone-producing carcinoma，APC）它是肾上腺皮质腺癌 （adrenal cortical carcinoma）的一种类型，约占原醛症的 1%2%，可见于任何年龄段，但 以 3050 岁多发。在文献报道中也有将异位醛固酮分泌瘤和癌（ectopic aldosterone producing adenoma）归入原醛症中的一个类型，极为罕见，可发生于肾脏、肾上腺残余组 织或卵巢。 病理生理 不论任何病因或类型所致的原醛，其病理生理变化均由超生理需要量的大量醛固酮所 致，主要表现为高血钠、低血钾、肾素-血管紧张素系统被抑制、以及碱中毒。 临床上醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素，主要生理作用是促进肾脏远曲小管和集 合管对钠离子的重吸收以及对钾离子的排泄。原醛患者可分泌大量醛固酮，发挥上述效应： （1）使钠离子重吸收增加，尿钠排出减少，钠代谢呈现正平衡。体内钠潴留导致细胞外液 增多、血容量增多；（2）细胞外液中钠离子的浓度增高后，钠离子向细胞内转移，血管壁 细胞内的钠离子浓度增高，可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强；（3）动 脉血管壁平滑肌细胞内的钠离子浓度增加，导致细胞内钠水潴留、血管壁肿胀、管腔狭窄、 外周阻力增加。由于上述因素的综合作用，最终导致血压顽固性升高，按原发性高血压治 疗，应用非醛固酮拮抗剂类降压药物不能将患者的血压控制于目标水平。 当血钠浓度增高和细胞外液扩张达到一定程度时，心房内压力感受器受到刺激，心房 肌分泌心钠素（ANP） 。ANP 是一种排钠、利尿、降血压的循环激素，它的分泌受血中钠 浓度和血容量的影响，血钠浓度升高或者血容量增减均能刺激心房内压力感受器，使心房 肌细胞释放 ANP。ANP 分泌增多继而抑制肾近曲小管对钠的重吸收，使达到远曲小管的钠 离子浓度增加，超过醛固酮作用下远曲小管对钠的重吸收能力，尿钠排泄增加，从而代偿 了大量醛固酮的钠潴留作用，使钠的代谢达到近乎平衡的状态，不再继续钠水潴留，因而 避免或减少细胞外液进一步扩张所致的恶性高血压、水肿、心力衰竭等的发生。此种在大 量醛固酮作用下，肾小管摆脱醛固酮的影响，不再继续出现显著钠潴留，成为对盐皮质激 素的“脱逸”现象。ANP 还可以抑制肾小球旁细胞肾素的分泌及肾上腺皮质醛固酮的分泌， 并能对抗血管紧张素的缩血管作用。 醛固酮的排钾作用与其钠重吸收的作用密切相关。醛固酮促进肾远曲小管排钾作用， 受到远曲小管钠离子浓度的影响，远曲小管内钠离子含量越高，尿中钾离子排除越多。反 之肾远曲小管内钠离子的含量减少，钾离子分泌减少，尿中的钾离子排出亦减少。所以当 钠摄入减少或近曲小管钠重吸收增加，达到远曲小管的钠减少时，醛固酮的排钾作用即明 显减弱。尿钾排出是一个被动过程，当远曲小管腔内的钠离子被重吸收后，肾小管腔内液 的电离子呈负性状态，此时，小管细胞内的阳离子钾离子和氢离子即随着电化学梯度被分 泌至小管腔内液中而随尿排出。原醛患者由于大量醛固酮促进远曲小管的钠重吸收增加， 故钾排泄亦增加，尿中大量失钾，导致机体严重缺钾，出现一系列因缺钾而引起的神经、 肌肉、心脏、肾脏及胰腺的功能障碍。而且，钾的排泄不受“脱逸”的影响而减少，这是 由于钠“脱逸”是在 ANP 的作用下，近曲小管的钠重吸收减少，而并非远曲小管中钠重吸 收减少所致，故远曲小管中钠重吸收以及钠-钾交换不变，钾仍然不断丢失。因此原醛患者 高血钠不明显，但低血钾却非常普遍。细胞内大量钾离子丢失后，此时细胞外液的钠离子 和氢离子进入细胞内，钠离子和氢离子由细胞内排除的效能降低，故细胞内钠离子和氢离 子增加，细胞外液氢离子减少，引起细胞内液 pH 下降呈酸性，细胞外液的 pH 上升，呈碱 性。 在临床常见由其他原因（如厌食、呕吐、腹泻）引起体内缺钾时，肾小管上皮细胞的 钾离子含量减少，于是远曲小管内的钠-钾交换减少，钠-氢交换增加，尿呈酸性，而在原 醛患者中，尽管肾小管上皮细胞内缺钾，但由于醛固酮的保钠排钾作用，远曲小管中钠-钾 交换仍被促进，钠-氢交换则被抑制，肾小管细胞分泌氢离子减少，故尿不成酸性，而呈中 性，甚至弱碱性。因此细胞内液酸中毒，细胞外液碱中毒及碱性尿就成为原醛症的特征之 一。碱中毒是细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排除，故血镁降低。同时原醛症 患者高血容量，使入球小动脉的球旁细胞的压力感受器兴奋性增高，抑制肾小球旁器细胞 分泌肾素，从而减少血管紧张素的生成。故呈现典型的低肾素原醛症的临床表现。 临床表现 不论何种原因的原醛症，其临床表现均是由于醛固酮分泌过量所致。原醛症的发展可 分为以下几个阶段：（1）早期，仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾 素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在高血压人群中记性筛查， 可能发现早期原醛症病例；（2）高血压、轻度钾缺乏期，血钾轻度下降或呈间歇性低血钾 或在某种诱因下（如使用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；（3）高血压、严重钾缺乏期。 出现肌麻痹。 1、高血压 是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、 乏力、耳鸣、弱视等，患者多在门诊内科就诊，较易被误诊为原发性高血压。高血压可早 于低血钾症 27 年出现，大多表现为缓慢发展的良性高血压过程，早期呈轻-中度高血压 （150170/90109mmHg） ，随着病程的进展，血压逐渐升高，典型患者的血压呈现顽固性 高血压，有的患者舒张压可高达 120150mmHg。少数表现为恶性进展,使用除安体舒通以 外的常规降压药物通常疗效不明显。眼底病变常与高血压程度不相平行，但同样可引起心、 脑、肾等靶器官的损害。原醛患者虽然因钠水潴留血容量增加引起血压增高，但因“脱逸” 现象的产生，使多数原醛患者的高血压呈良性经过，且不出现水肿。APA 患者夜间血压呈 “杓型”下降，似乎存仍存在昼夜节律，GRA 型患者常有母系高血压病史。 2、低血钾 在顽固性高血压病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者， 应首先考虑原醛的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低血钾症状， 随着病情的进展，病程延长，血钾持续下降，80%90%的患者有自发性低血钾，在 APA 型患者中较为突出，而在 IHA 和地塞米松可抑制型的原醛患者中可不明显或缺如。部分患 者血钾正常，但很少4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，可诱发低血 钾发生。在临床可见到原醛的患者由于服用噻嗪类利尿剂或吲哒帕胺而诱发的严重低血钾。 多数患者由于低血钾缓慢发生，临床无任何低血钾的症状出现，仅少数患者有低血钾临床 症状发生，血钾多低于 3.0mmol/L。 （1）神经肌肉功能障碍：低血钾可使神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力和周期性麻 痹。常突然发生，初发有麻木感、蚁走感，继而多在清晨起床时突然感双下肢不能自主移 动，反射降低或消失，双侧对称，重则可累及双上肢甚至发生呼吸肌麻痹，引起呼吸及吞 咽困难。当胃肠平滑肌也呈迟缓状态，患者有食欲不振、腹胀、嗳气，亦为低血钾的常见 症状。上述症状持续时间不定，短则数小时，长则数日至数周不等，发作较轻者，可自行 缓解，重者必须及时抢救，给予口服或静脉补钾治疗，方可缓解。血钾越低，麻痹发生的 概率越大。当细胞外液低钾明显，细胞内液低钾不明显时，则更容易出现麻痹。部分患者 可以有肢端麻木，手足搐搦及肌肉痉挛，亦可与阵发性麻痹交替出现。在低血钾严重时， 由于神经肌肉应激性降低，上述症状不出现或比较轻微，而经过补钾后，神经肌肉应激功 能恢复，手足搐搦和痉挛变得明显。体检可见 Trousseaus 征及 Chvostek 征阳性。这是由于 低钾引起的代谢性碱中毒。代谢性碱中毒使血中游离钙减少，加之醛固酮有促进钙镁排泄 的作用。 （2）肾脏表现：由于长期大量失钾。细胞内低钾、高钠和酸中毒，使近曲小管细胞空 泡变性，远曲小管和集合管上皮细胞颗粒样变性，形成失钾性肾病。肾小管浓缩功能减退， 引起多尿、夜尿增多。夜尿增多还与原醛患者尿钠排泄的昼夜规律颠倒有关。正常状态下， 因体位关系，大多数钠在白天排泄，而原醛患者多在夜间排泄。醛固酮过多使尿钙及尿酸 排泄增多，易发生肾结石及泌尿系感染。 （3）心血管系统表现 心肌肥厚：原醛患者较原发性高血压患者更容易出现左心室肥厚，而且发生早于其 他靶器官损害。左心室肥厚与患者年龄、平均血压及血浆醛固酮浓度相关。有研究者发现 原醛患者血浆中内源性洋地黄物质(EDLS)升高，而病因去除后，EDLS 恢复正常，心肌肥 厚亦逐渐得到改善，因此认为 EDLS 可能与心肌肥厚有关。 心律失常：低血钾引起心律失常，如室性早搏、阵发性室上性心动过速等，严重者 可发生心室纤颤。心电图主要为低血钾表现，如 Q-T 间期延长、T 波增宽、低平或倒置、 U 波明显、T-U 融合成双峰等。 心肌纤维化与心力衰竭；研究表明，醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起 重要作用，会引起心肌重构、心腔扩大，最终导致心力衰竭。 （4）糖耐量异常：低血钾可抑制胰岛 细胞释放胰岛素，20%50%的患者胰岛素分 泌不足，多数表现为糖耐量降低，少数可出现糖尿病。有研究表明，醛固酮过多可接影响 胰岛素活性，即使血钾正常，增多的醛固酮亦可使胰岛素的敏感性降低。 （5）儿童原醛症：可因长期缺钾而出现生长发育障碍，患儿瘦小、肌力差。一半高血 压较为严重，病情往往呈恶性发展，除视网膜血管病变外，还可以有视神经乳头水肿。 诊断 顽固性高血压患者，尤其是儿童青少年患者，继发性高血压较多见。顽固性高血压患 者如果应用常规降压药物效果不佳；同时伴有多饮，夜尿多；特别是伴有自发性低血钾及 周期性麻痹等临床表现时；高血压患者使用排钾利尿剂易诱发低血钾者；以上几种情况应 高度怀疑原发性醛固酮增多症，做进一步检查予以确诊或排除原醛。 由于许多药物和激素可影响 RAAS 系统的调节，故在检查前须停服所有药物，包括安 体舒通和雌激素 6 周以上，赛庚啶、吲哚美辛、其他利尿剂 2 周以上，血管扩张剂、钙离 子拮抗剂、拟交感神经药、肾上腺素能阻滞剂 1 周以上。个别病人如果血压过高，在检查 期间可选用 受体拮抗剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂等药物控制血压，以确保患者安全。 1、确诊条件 当患者具有高血压（一般血压呈现顽固性升高） 、影象学有或无肾上腺 形态的改变，又同时具备以下三项条件则原醛症可确诊： （1）低血钾及不适当的尿钾排泄增多：实验室检查，大多数患者的血钾在 23mmol/L 或略低于 3.5mmol./L，但病程短且病情较轻者，血钾可在正常范围内。血钠多处于正常范 围或略高于正常。血氯化物正常或偏低，但总钙正常。血镁常轻度下降。 平衡餐试验：由于发病早期或病情较轻及钠盐摄入量的不足，血钾水平可明显波动。 高钠摄入时血钾偏低，严格限制钠时血钾上升。为排除不同饮食习惯的干扰，可采用本试 验。即普通饮食条件下，将每日钠、钾摄入量分别控制在 160mmol 和 60mmol 共 8 天。于 第 5、6、7 日抽血检测，查电解质等，分别留 24h 尿检测尿钾、尿钠、ph 值；第 8 日清晨 抽血测血浆醛固酮浓度及尿醛固酮浓度。原醛患者血钠为正常高水平或略高于正常，尿钠 小于 150mmol/L，也可大于 160mmol/L，表现为脱逸现象。同时血钾代谢呈现负平衡，血 钾小于 3.5mmol/L、尿钾大于 25mmol/24h（或血钾小于 3.0mmol/L、尿钾大于 25mmol/24h）提示患者存在不适当尿钾排泄增多，尿路失钾。此外血中 PH 值可高于正常， 而尿 pH 值呈中性或弱碱性，表现为反常性碱性尿。 高钠试验；有资料报道，在 APA 患者中有 12%和在 IHA 患者中有 50%血钾水平可 高于 3.5mmol/L，故平衡餐试验如无明显低血钾，但又高度怀疑原醛时，应采取高钠试验 激发低钾发生。将每日钠摄入量增加至 240mmol，血钾仍为 60mmol，连续 7 天，每日监 测血压，第 5、6、7 天抽血，测血中电解质，并留 24h 尿检测尿中的钠、钾、pH 值，第七 天同时测血及 24h 尿中的醛固酮含量。原醛患者醛固酮的分泌呈高度自主性，不受钠摄入 的抑制，当钠摄入量增加时，到达肾远曲小管的钠离子量增加，在醛固酮作用下钠重吸收 增加，钠-钾交换促进尿钾排泌增加，血钾下降，血压增高，原醛的症状及生化变化变得显 著，血及 24h 尿醛固酮不受抑制。严重高血压患者给予高钠试验时应注意监测血压及心功 能，避免发生危险。 低钠试验；低尿钾或平衡餐试验有明显低血钾，则应进行低钠试验。将患者每日的 钠摄入量限制在 1020mmol，钾为正常摄入量 60mmol，连续 7 天，每日监测血压，第 5、6、7 天抽血，测血中电解质，并留 24h 尿检测尿中的钠、钾、pH 值，第七天同时测血 及 24h 尿中的醛固酮含量。原醛患者在低钠条件下到达肾远曲小管的钠量很少，钠-钾交换 减少，尿钾排出减少，血钾有所上升。单纯肾脏疾病而伴有失钠失钾症状的患者，因肾小 管功能已经破坏，无能力潴钠，故即使限制钠的摄入量，尿钠排泄仍不减少，尿钾排泄的 较少也不显著。 安体舒通试验；在平衡餐试验后，如患者低钾，则应进行此试验。口服安体舒通 2575mg，4 次/日，连续 7 日，每日监测血压，第 5、6、7 天抽血，测血中电解质，并留 24h 尿检测尿中的钠、钾、pH 值，第七天同时测血及 24h 尿中的醛固酮含量。安体舒通可 拮抗醛固酮对远曲小管的作用，醛固酮增多的患者通常在服药近 1 周时就有尿钾明显减少， 血钾上升，血钠下降，同时肌无力症状缓解。在服药 35 周后，原醛患者血压多可下降。 （2）醛固酮分泌增多且不受抑制：由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响， 单独测定基础醛固酮水平由于假阳性的结果，对原醛的诊断价值有限，需要采取抑制试验， 以证实醛固酮分泌增多且不受抑制。通常采用的方法有 高钠抑制试验：正常人尿醛固酮小于 28nmol/（L 24h）,血醛固酮小于 276.7pmol/L（10ng/dl）原醛患者高于此值。比较平衡餐及高钠试验期间患者血及尿醛固酮 的测定值，如两者之间无明显变化，则提示该患者醛固酮分泌不受高钠抑制。 盐水抑制试验：在平衡餐基础上，清晨患者于平卧位抽血测醛固酮、血浆肾素活性、 AT及血钾，然后给予 0.9%氯化钠注射液 2000ml 静脉滴注，在 4 小时内滴注完毕，患者 保持平卧位抽血复查上述项目。正常人静脉滴注生理盐水注射液后，血浆醛固酮水平下降 50%以上，血浆肾素活性也被抑制，但原醛患者，特别是 APA 患者，血浆醛固酮水平仍大 于 276.7pmol/L（10ng/dl） ，不被抑制；而 IHA 患者，可出现假阴性反应，即醛固酮的分泌 受到抑制。在进行此试验时，必须先将血钾补充至 3.5mmol/L 以上才能进行，因为严重低 钾可抑制醛固酮分泌，使醛固酮测定值处于临界水平，甚至正常范围。对恶性高血压、充 血性心力衰竭患者不宜进行此试验。 氟氢可的松试验：测血中基础醛固酮水平及 24h 尿中的醛固酮排泄量，口服氟氢可 的松 1mg/24h，共 3d，复查血及尿中的醛固酮水平，与服药前对照。正常人服药后血、尿 醛固酮水平显著降低，而原醛患者则无明显变化。 卡托普利抑制试验：清晨卧位抽血测血中醛固酮及血浆中肾素活性，给予卡托普利 25mg 口服，2h 后于坐位抽血复查血中醛固酮及肾素活性。由于卡托普利抑制了 AT的生 成，正常人或原发性高血压患者血浆醛固酮水平被抑制到 416pmol/L（15ng/dl）以下，而 原醛患者则不被抑制。 （3）血浆肾素活性降低及对刺激试验无反应：血、尿醛固酮水平增加和肾素活性降低 是原醛的特征性改变。但正常情况下肾素活性易受多种因素的影响，立位、血容量减少及 低钠等均能刺激其增高，所以必须动态观察血浆肾素活性的变化，体位及速尿激发试验以 及低钠试验是较为常用的的激发试验方法。 体位及速尿激发试验：普食卧位过夜，次日 8：00 空腹卧位采血后，立即静脉推注 速尿 40mg（正常体重者，体重较轻者或儿童严格按 0.7mg/kg 计算，超重者亦不超过 40mg） ，然后嘱患者站立位活动 2h 后再次采血，分别测定两次样本中肾素活性。 低钠试验：清晨平卧位采血测定血浆肾素活性作为对照，给患者低钠饮食（钠摄入 量 20mmol/d）共 5d，并于第五天让患者站立 4h 后再次采血。原醛患者血浆肾素活性不受 体位、利尿剂及低钠饮食影响，于激发试验后肾素活性无明显变化。 但仅依靠 PRA 或血、尿醛固酮水平还不足以明确诊断原发性醛固酮增多症，故 1981 年日本学者就提出利用血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)来诊断原发性醛固酮增多症。 临床观察资料显示 ARR 比值（血浆肾素活性/血浆醛固酮）比单独肾素活性和血浆醛固酮 更有诊断原醛的参考价值，2003 和 2007 年欧洲高血压指南推荐 ARR 比值大于 50 应做为 筛查原醛的条件。2005 年中国高血压防治指南- 2、病因诊断 因大多数原醛患者不需要手术治疗，而肾上腺醛固酮腺瘤患者手术治疗 效果较好，故病因类型诊断十分重要。目前尚无统一的诊断程序，须综合分析多种检查结 果以提高诊断的正确率。 （1）整体病情：通常 APA、APC 患者临床症状、体征、生化变化较 IHA 患者明显， 而 PAH 患者则介于两型之间。GRA 患者有家族病史，临床表现较轻，较少出现自发性低 血钾。 （2）体位试验：平衡饮食 1 周后，与上午 8：00 卧位取血，然后站立 4h，再取血测 醛固酮浓度。APA 患者基础血浆醛固酮明显升高，多超过 554pml/L（20ng/dl） ，取立位后 无明显上升或反而下降。这是由于 APA 患者醛固酮大量分泌，血容量明显扩张，强烈抑制 RAAS 系统的活性，即使站立 4h 也不足以激发肾素活性的增加。IHA 患者基础血浆醛固酮 仅轻度升高，立位后明显升高，至少超过基础值的 33.3%。PAH 和 GRA 患者的体位表现 与 APA 患者相似，少数对肾素有反应的 APA 也可能与 IHA 相同。 （3）血浆中 18-羟皮质酮测定：APA 患者于上午 8：00 抽血查血浆中 18-羟皮质酮基 础水平大于 28.86nmol/L（100ng/dl） （正常人为 10.16.5ng/dl） ，IHA 患者低于此值。这是 因为 APA 患者钾严重缺乏，使得醛固酮合成的最后步骤 18-羟皮质酮脱氢变为醛固酮的速 度减慢，使 18-羟皮质酮增高，而 IHA 患者缺钾相对较轻，受此影响较小。 （4）赛庚啶试验：患者清晨卧位顿服赛庚啶 8mg，于服药前 30min 及服药后 30、60、90、120min 抽血检测血浆醛固酮浓度。如服药后，血浆醛固酮浓度下降 0.11nmol/L（4ng/dl）或较基础值下降 30%以上者为阳性，多数 IHA 患者在服药后 90min 下降更为明显。这是因为赛庚啶为血清素拮抗剂，而血清素可兴奋醛固酮分泌。原醛患者， 血清素能使神经元的活性增高，导致肾上腺皮质球状带的醛固酮分泌增加，当口服赛庚啶 后血清素受到抑制，故血浆醛固酮浓度下降。而 APA 患者的醛固酮分泌有自主性，不受血 清素调节，服药后血浆醛固酮浓度无明显变化。 （5）地塞米松抑制试验：当已明确诊断为原醛患者又考虑为 GRA 型患者，进行此项 试验。每日给患者口服地塞米松 2mg，数日后血中醛固酮浓度就可下降至正常水平，高血 压和低血钾的表现可在服药 10d 内达到改善甚至恢复正常。以后给患者小剂量的地塞米松 （0.5mg/d）治疗，可使患者维持正常状态。有的学者认为以服药后血浆醛固酮水平低于 4ng/dl 为临界点，诊断 GRA 的敏感性和特异性分别为 92%和 100%。APA 及 IHA 患者血 浆醛固酮水平也可一过性被抑制，但一般不能降至正常水平，而且被抑制的时间较短，服 药 2 周后，醛固酮的分泌即不能再被地塞米松抑制，血中醛固酮浓度又恢复正常。 此外原醛患者如 CT 检查正常，体位试验时血浆中醛固酮的水平与 APA 相仿，呈下降 趋势，且地塞米松不能抑制时则应考虑 PAH。 辅助检查 1、肾上腺薄层 CT 扫描：诊断肾上腺形态学改变特异性较高，尤其薄层增强螺旋 CT 扫描更增加了诊断的特异性。并被推荐用于鉴别原醛的类型。可观察肾上腺形态，并能检 测出直径为 10mm 左右的 APA。APA 为圆形或卵圆形，边缘完整，由于腺瘤细胞内含有 丰富的脂质，所以表现为低密度（-3328Hu） 。当发现单侧肾上腺直径大于 1cm 的等密度 或低密度占位影时，提示 APA,但应注意鉴别突出于肾上极的小囊肿。扭曲的脾脏血管、由 于部分容积效应产生的结节影等。肾上腺增强 CT 扫描其诊断准确率在 70%90%。如果占 位直径大于 3cm（尤其大于 6cm） ，外形不规则，流体内部不均质，则 APC 可能极大。分 泌醛固酮的腺瘤的 CT 值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。多数 IHA 患者可显示肾上 腺正常或一侧、双侧肾上腺弥漫性增大，边缘平直或饱满，其密度较致密。如为结节样增 生则与腺瘤难以鉴别。 2、双侧肾上腺静脉插管分别采血测定醛固酮：此项检查已成为原醛分型定侧的金标准。 对于激发试验阴性的原醛症，包括 AT反应型 APA，或 CT 扫描为直径小于 5mm 的微小 APA，需进行此项检查。若一侧肾上腺静脉血中的醛固酮是对侧的 2 倍以上，或两侧浓度 相差 554pmol/L（20ng/dl） ，则高的一侧为 APA。若双侧肾上腺静脉中的醛固酮均增高，但 浓度仅仅相差 20%50%，可诊断为 IHA。但因该项检查属有创检查，操作难度较大，会有 血栓形成、出血等并发症出现的可能性，目前我国大多数医院尤其基层医院尚无法开展此 项检查，故对于有典型临床表现及 CT 等影像学检查能够明确定位诊断的病例，则无需做 此项检查。 3、肾上腺彩超：据我科临床经验，B 超对于较小的肾上腺占位（直径小于 1-1.5cm） 检测率较低，对于较大直径的占位诊断阳性率较高。B 超若做为体检项目筛查肾上腺有无 病变时即使已生长有直径小于 1-1.5cm 的病变，通常阳性率也较低。所以 B 超检查不能做 为排除或确定肾上腺病变的唯一检测手段。 4、MRI：对 APA 的诊断特异性高，准确性为 85%。但 MRI 检查并不优于薄层增强 CT 扫描。 5、131I 化胆固醇肾上腺扫描：此项检查适用于对生化检查提示原醛，而 CT 检查不能 确诊的患者，并对 APA 与 IHA 的鉴别诊断有一定价值。根据 131I 标记的胆固醇在肾上腺 内转化为皮质激素的原理，用核素扫描法可显示腺瘤及增生组织中 131I 浓集的部位。如一 侧肾上腺有放射性浓集，提示该侧有腺瘤。一般腺瘤在 1cm 以上者，90%能做出正确定位。 如两侧均有放射性浓集，提示为双侧增生，符合率 70%。有时两侧肾上腺的放射性浓集不 对称，一浓一淡，可给予地塞米松 1mg qid po，3d 后再给予核素示踪剂，检查期间继续口 服地塞米松。APA 患者于 4872h，患侧肾上腺有放射性浓集而对侧没有。原醛患者 72120h 后多表现为双侧肾上腺均有轻度的放射性浓集。本项检查对直径小于 11.5cm 的 肾上腺结节缺乏敏感性。而 APC 患者因瘤体中无核素浓集，故不能诊断。 鉴别诊断 1、原发性高血压：在使用排钾利尿剂，又未及时补钾，或因腹泻。呕吐等病因出现低 血钾，尤其是低肾素型患者，需与原醛进行鉴别诊断。但原发性高血压患者，血尿醛固酮 不高，普通降压药物治疗有效，由利尿剂引起的低血钾，停药后血钾可恢复正常。 2、继发性醛固酮增多症 （1）肾动脉狭窄及恶性高血压：此类患者一般血压比原醛患者更高，病情进展快，常 伴有明显的视网膜损害。恶性高血压患者往往于短期内发展为肾功能不全。肾动脉狭窄的 患者约 1/3 在脐上 2cm7cm 及脐两侧各 2.5cm 范围内可听到血管杂音，怀疑肾动脉狭窄时 可选用肾动脉增强 CT 扫描，该项检查诊断肾动脉狭窄阳性率较高，属无创检查，与 DSA 阳性符合率达 95%双肾 ECT、彩色 B 超均可协助诊断。肾动脉 DSA 是诊断肾动脉狭窄的 金标准。另外，此类患者的肾素活性一般是高于正常的，可与原醛相鉴别。 （2）失盐性肾炎或肾盂肾炎晚期：常有高血压伴低血钾，故有时与原醛不易区别，尤 其是原醛后期有上述并发症者。但肾炎或肾盂肾炎晚期往往肾功能损害严重，伴有酸中毒 和低钠血症。低钠试验不能减少尿钾，不能引起血钾上升，血压也不会下降。安体舒通试 验不能纠正低钾与高血压。血浆肾素活性增高可证实诊断为继发性醛固酮增高。 3、其他肾上腺疾病 （1）皮质醇增多症：尤其是腺癌或异位 ACTH 综合征所致者，但有其原发病的各种 症状、体征及恶病质可以鉴别。 （2）先天性肾上腺皮质增生症：如 11-羟化酶和 17-羟化酶缺陷者都有高血压和 低血钾。前者高血压、低血钾系大量脱氧皮质酮引起，于女性引起男性化，于男性引起性 早熟。后者雌雄激素、皮质醇均降低。女性性发育不全，男性呈假两性畸形。 4、其他：假性醛固酮增多症（Liddle 综合征） 、肾素分泌瘤、Battery 综合征、服甘草 制剂及避孕药等均可引起高血压和低血钾。RAAS 系统检查，现病史和家族史有助于鉴别 诊断。 治疗 原醛的治疗取决于病因。APA 应及早手术治疗，术后大部分患者可治愈。PAH 单侧或 次全切除术亦有效，但术后部分患者症状复发，所以近年来多采用药物治疗。APC 早期发 现、病变局限、无转移者，手术可有望提高生存率。IHA 及 GRA 宜采用药物治疗。如临 床难以确定是腺瘤还是增生，可行手术探查，亦可药物治疗，并随访病情发展、演变，根 据最后的确诊诊断决定最终治疗方案。 1、手术治疗。APA 首选手术治疗，患者年龄越小。PRA 越低、术前血压对安体舒通 反应越敏感，手术治疗效果越好。术后血钾可在数日内恢复正常，临床症状改善，术后有 部分患者的血压仍需要降压药物控制，原因可能系病程较久，心脏肥厚，血管硬化较重等 造成血压升高。有报道称治愈率达 90%，但远期治愈率仅为 69%。对 PAH 患者做肾上腺 次全切除术的效果不如腺瘤效果好，只有一部分患者病情得到缓解，对病情不能缓解或一 度好转后又复发者，宜采用药物治疗。APC 首选手术治疗，术后 5 年生存率 15%47%， 术后可用顺铂进行化疗。 2、药物治疗。凡确诊 IHA、GRA 及手术治疗效果欠佳的患者，或不愿手术、不能耐 受手术的 APA 患者均可用药物治疗。 （1）醛固酮拮抗剂：安体舒通是治疗原醛的首选药物，它在远曲小管远端和皮质集合 管与肾小管细胞胞浆及核内的受体结合，与醛固酮竞争抑制，干扰醛固酮的作用，抑制钠 的重吸收并减少钾的分泌，拮抗醛固酮保钠排钾的作用，最终缓解由醛固酮增多所致体内 钠水潴留进而有效循环血量增加而引发的血压升高。但安体舒通并不影响醛固酮的分泌， 当体内醛固酮过多时，安体舒通作用特别明显，但血浆中的醛固酮浓度基本没有变化。 （2）钙离子通道拮抗剂：可抑制醛固酮的分泌，并能抑制血管平滑肌的收缩，减少血 管阻力，降低血压。 （3）ACEI：可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压下降。与安体舒通联合应 用时，可能会引起高钾血症。我们在临床上治疗原发性醛固酮增多症时，联合应用安体舒 通与 ACEI 或 ARB 类降压药控制患者的血压，最初严密观察患者的血钾、血尿素氮和肌酐， 前 2 周每 3 天检查 1 次，之后可每 2 周检查 1 次，若正常可每 1-2 月检查 1 次。对于未手 术治疗的 APA, 我们应用维持剂量的安体舒通如每天 20-40mg,与常规剂量的 ACEI 或 ARB 类合用 3-4 年，随访中并未发现有高血钾情况的发生，也未见血肌酐和尿素氮升高的情况。 可能与患者体内长期缺钾或排泄钾过多有关。 （4）抑制醛固酮合成的药物：氨基导眠能，能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺 皮质激素的合成受抑制。酮康唑，为咪唑衍生物，大剂量时可阻断细胞色素 P450 酶，干 扰肾上腺皮质的 11-羟化酶和胆固醇酶链裂酶的活性，可减少醛固酮的生成