细胞生物学第十一章细胞外基质及其细胞的相互作用 提纲

第十一章 细胞外基质及其与细胞的相互作用 细胞外基质 extracellular matrix, ECM：是细胞分泌到细胞外空间的 分泌蛋白和多糖 构成的 精密有序的 网状结构 第一节 细胞外基质的主要组成成分 糖胺聚糖与蛋白聚糖； 胶原和弹性蛋白 非胶原性黏合蛋白：纤连蛋白 和 层粘连蛋白 从结构表现形式上，细胞外基质 凝胶样基质 糖胺聚糖、蛋白聚糖构成 纤维网架 胶原、弹性蛋白 （结构作用） 纤连蛋白、层粘连蛋白 （黏着作用） 细胞外基质含量 因组织种类而不同 细胞外基质的 组分、组装形式 由产生的细胞决定，并与组织细胞的 特殊功能需要 相适 应；细胞外基质 不仅支持、连接、保水、保护，对细胞行为产生全方位的影响 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 高分子量的 含糖化合物，构成细胞外高度亲水的凝胶，赋予组织良好的弹性和抗压性 （一） 糖胺聚糖是由重复的二糖单位构成的直链多糖 过去称“黏多糖” mucopolysaccharide 二糖单位之一：氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖 / N-乙酰氨基半乳糖） 另一个 二糖单位：糖醛酸（葡萄糖醛酸 / 艾杜糖醛酸） 因糖残基 上有 羧基，故氨基聚糖 呈强负电性 据糖残基的性质、连接方式、硫酸化数量和存在的部位，可分为六种： 透明质酸 hyaluronic acid, HA 硫酸软骨素 chondroitin sulfate, CS 硫酸皮肤素 dermatan sulfate, DS 硫酸乙酰肝素 heparan sulfate, HS 肝素 heparin 硫酸角质素 keratan sulfate, KS 透明质酸 是糖胺聚糖中 结构最简单的一种，其二糖单位是 N-乙酰氨基葡萄糖 和 葡萄 糖醛酸，不发生硫酸化 其表面有大量亲水基团，可结合大量水分子，形成凝胶，赋予组织良好的 弹性和抗压性 可被透明质酸酶 降解 （二）蛋白聚糖是由糖胺聚糖和核心蛋白共价结合形成的高分子量复合物 1 蛋白聚糖的分子结构蛋白聚糖的分子结构 蛋白聚糖 proteoglycan, PG 是由 氨基聚糖（透明质酸 除外）与 核心蛋白 共价形成的 高分子复合物 若干个 蛋白聚糖单体 通过 连接蛋白 linker protein，以 非共价键 与透明质酸 结合，形 成 蛋白聚糖多聚体 2 蛋白聚糖合成与装配 核心蛋白肽链 在粗面内质网 核糖体上合成，在高尔基复合体中 装配 多糖侧链 糖基转移酶 作用下，一个个糖基依次 加上，形成 糖胺聚糖 糖链 蛋白聚糖的显著特点多态性：每种蛋白聚糖都有特有的结构，功能由各自核心蛋白和 糖胺聚糖所决定。 （三）糖胺聚糖与蛋白聚糖的功能 糖胺聚糖与蛋白聚糖 普遍存在于动物各种组织中，结缔组织含量最高 2 1.使组织具有弹性和抗压性 2.对物质转运有选择渗透性 3.角膜中蛋白聚糖具有透光性 4.糖胺聚糖有抗凝血作用 5.细胞表面的蛋白聚糖有传递信息作用 6.糖胺聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关 （四）糖胺聚糖和蛋白聚糖与疾病 基因突变 引起的缺乏 降解 糖胺聚糖的酶(如 糖苷酶、硫酸酯酶)，将导致 糖胺聚糖、蛋 白聚糖、或降解中间产物的 体内堆积，形成 黏多糖累积病如 Hunter 综合症 动脉粥样硬化 患者的 血管内皮细胞 表面 硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素 含量下降，硫酸皮 肤素 蛋白聚糖 含量升高，容易与 低密度脂蛋白 结合，导致 脂类的血管壁沉积 糖胺聚糖变化、蛋白聚糖 异常表达，对肿瘤的发生、发展、转移 有重要意义； 一些肿瘤 的透明质酸、硫酸软骨素 增多，抑制细胞分化，有利于 细胞迁移、增殖。 二 胶原与弹性蛋白 （一） 胶原是细胞外基质中的骨架结构 胶原 collagen 是动物体内 高度特化的 纤维蛋白家族，是人体内 含量最丰富的 蛋白质， 占蛋白总量的 25%30% 胶原遍布于 各种器官和组织，在结缔组织中 含量最丰富，是细胞外基质的框架结构 胶原 由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、某些上皮细胞 合成并分泌到 细胞外 1 胶原的分子结构胶原的分子结构 三股螺旋(triple helix)结构，3 条 多肽链 盘绕而成，称为原胶原 肽链中的氨基酸 组成规律的三肽重复序列 Gly-X-Y（Gly 甘氨酸） ，X 多为 Pro(脯氨酸) 2 胶原的类型胶原的类型 链是原胶原的基本亚单位 不同的 链以不同方式 组合成不同类型的胶原 每型胶原由 3 条相同或不同的 链构成，如 I 型胶原 是异源三聚体 ，II 型胶原 是同源 三聚体，III 型胶原 是同源三聚体，常与 I 型共分布 IV 型胶原 异源三聚体 3 胶原的合成装配与降解（下有合成胶原的合成装配与降解（下有合成概念简图概念简图） 胶原的合成与组装始于内质网，在高尔基体中进行修饰，最后在细胞外组装成胶原纤维 （1）胶原在细胞内的合成 核糖体上合成前 链，不仅含有内质网信号肽，在 N 端和 C 端含有一段不含 Gly-X-Y 序 列的前肽，从 C 端向 N 端聚合成三股螺旋结构（前胶原） 。前胶原进入高尔基复合体，经 过进一步糖基化修饰，分泌到细胞外。 （2）胶原在细胞外的装配 前胶原分子 一旦暴露于细胞外，就被 前肽酶 切去 N 端、C 端 的前肽序列，形成原胶原 分子。原胶原分子在细胞外基质中相互呈阶梯式有序排列并发生侧向交联，相邻分子相错 1/4 长度，聚合形成 明暗相间的 胶原原纤维。然后聚合成胶原纤维。 （3）胶原的降解 选择 3 胶原分子可被胶原酶（collagenase）降解 4 胶原的功能胶原的功能 （1）胶原在不同组织中行使不同功能 （2）胶原与细胞的增殖和分化有关：刺激上皮细胞增殖、诱导细胞分化 （3）哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原 胎儿皮肤表达 大量型胶原，渐 被 I 型胶原 取代；皮肤损伤， 型胶原 含量上升 5 胶原与疾病胶原与疾病 胶原病 collagen disease （1）维生素 C 缺乏 导致坏血病 链的 羟基化和糖基化，此过程需要辅助因子 Vc （2）遗传性胶原病 成骨发育不全综合症，是 I 型胶原 合成障碍 爱唐综合征 （3）免疫性胶原病 类风湿性关节炎、慢性肾炎 （二）弹性蛋白是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分 弹性蛋白是弹性纤维的主要成分，是高度疏水的非糖基化纤维蛋白。 肽链不含 Gly-x-y 三肽重复序列，不形成三股螺旋，而呈无规则的卷曲 肽链主要由 两类短肽 交替排列：疏水性短肽，赋与分子弹性；螺旋短肽，富含丙 氨酸、赖氨酸，在相邻分子间形成交联 弹性蛋白 以可溶性 弹性蛋白原 tropoelastin 的形式，分泌到细胞外，并通过赖氨酸残基之 间 相互交联 装配形成 弹性纤维网 弹性蛋白的降解 主要由 弹性蛋白酶 elastase 催化 弹性纤维 elastic fiber 并非单纯由弹性蛋白构成，弹性蛋白表面 包饶 一层糖蛋白组成的 弹性蛋白 是动脉中含量最高的细胞外基质蛋白 三 细胞外基质中的非胶原糖蛋白 4 纤连蛋白 层粘连蛋白 （一）纤连蛋白广泛存在于动物组织中 纤连蛋白 fibronectin, FN 最早发现的非胶原糖蛋白，广泛存在于人和动物组织中，是一类 含糖的高分子量非胶原糖蛋白。 血浆纤连蛋白 可溶性 纤连蛋白，存在于 血浆、各种体液，由肝实质细胞 分泌产生 细胞纤连蛋白 不溶性 纤连蛋白，存在于细胞外基质(包括 基底膜)、细胞表面，由 间 质细胞 分泌产生 1.纤连蛋白的分子结构纤连蛋白的分子结构 血浆纤连蛋白 由两条相似的 肽链形成 二聚体， 细胞纤连蛋白 为二聚体 交联形成的 多聚体 不同结构域 含不同大分子结合位点，与不同大分子或细胞表面受体结合，是多功能分子： 胶原、肝素、纤维蛋白、血小板反应蛋白、凝血因子、多胺、DNA 等 三肽序列 Arg-Gly-Asp (RGD)，是细胞表面各种 FN 受体 识别并结合 最小单位（RGD精 氨酸 甘氨酸 天冬氨酸 序列不是独有） 纤连蛋白的细胞表面受体是整联蛋白家族成员 2 纤连蛋白的功能纤连蛋白的功能 （一）介导细胞与细胞外基质 间的黏着 （1）导细胞与细胞外基质 间的黏着 通过黏着斑 （2）纤连蛋白与细胞的迁移 细胞的迁移 依赖于细胞的黏附、去黏附，细胞骨架的组装、去组装 （3）纤连蛋白在组织创伤修复中的作用 3 纤连蛋白与疾病纤连蛋白与疾病 肝坏死、重度肝炎、肝硬化、肝癌 肾小球肾炎 （二）层粘连蛋白是基膜的主要成分 层粘连蛋白 laminin, LN 是胚胎发育过程中 出现最早的 细胞外基质成分，也是 基底膜 主要结构组分之一 1 层粘连细胞分子结构层粘连细胞分子结构 一种 高分子量 糖蛋白 由 、 三条不同肽链 组成的异三聚体 层粘连蛋白 至少有 8 个 与细胞结合的位点，可与 上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、 神经元、神经鞘细胞、肿瘤细胞等 结合 层粘连蛋白 由附着在 基底膜上的 上皮细胞、内皮细胞，基底膜包绕的肌细胞 分泌产生 目前发现十五种 2 层粘连蛋白的功能层粘连蛋白的功能 层粘连蛋白是 基底膜的 主要成分，构建组装 基底膜的 基本框架 在早期胚胎发育中有重要意义：保持细胞间黏附、细胞极性、细胞分化 层粘连蛋白 有助于神经元 体外存活，在缺乏神经生长因子时，促进中枢、外周 神经元 轴突 生长 3 层粘连蛋白与疾病层粘连蛋白与疾病 糖尿病 有广泛的 基底膜 改变 一些疾病 与层粘连蛋白 自身免疫反应 有关 5 第二节 细胞外基质的特化结构-基膜 基膜 basal lamina / 基底膜 basement membrane 是细胞外基质的特化结构形式，是一种 柔软、坚韧的网膜结构 在各种上皮及内皮组织，基膜位于细胞基底部，是细胞基部的支撑垫 一 基膜的组成成分 绝大多数细胞外基质组分是由坐落在基膜上的上皮细胞和下方的结缔组织细胞合成并分泌 IV 型胶原、 层粘连蛋白 内联蛋白 渗滤素 1. IV 型胶原型胶原 IV 型胶原 分子通过 C 端 球状头部 之间的 非共价键，以及 N 端尾部的共价交联，形成 基底膜 基本框架的 二维网络结构 2.层粘连蛋白层粘连蛋白 是基膜的主要蛋白质成分，通过 巢蛋白，与 IV 型胶原 网络相接连 3.巢蛋白巢蛋白 entactin/ nidogen 哑铃形蛋白，是连接 层粘连蛋白 与 IV 型胶原网络 的桥梁，也协助其他细胞外基质成分 结合基底膜，促进基底膜组装 4.渗滤素渗滤素 渗滤素 perlecan 是基底膜中 最丰富的 蛋白聚糖，包含一个巨大的 多结构域的 核心蛋 白(400kD)，可结合 胶原、